• -Hilfsstoffe
• -Filmtablette:
• +Hilfsstoffe:
• +600 mg Filmtablette:
• +Kern: mikrokristalline Cellulose, Hypromellose 2910, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.
• +Filmüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose 2910, Titandioxid, Triacetin, gelbes Eisenoxid, schwarzes Eisenoxid.
• +Die Tablette kann auch Spuren von Carnaubawachs enthalten.
• +400 mg Filmtablette:
• -Kautablette: Hydroxypropylcellulose, Sucralose, Saccharin-Natrium, Natriumzitratdihydrat, Mannitol, rotes Eisenoxid (nur bei 100 mg Dosierung), gelbes Eisenoxid, Monoammoniumglycyrrhizinat, Sorbitol, Fructose, natürliche und künstliche Aromen (Orange, Banane, und Maskierung, die Aspartam enthält), Crospovidon, Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Ethylcellulose 20 cP, Ammoniumhydroxid, mittelkettige Triglyceride, Ölsäure, Hypromellose 2910/6 cP, Macrogol/PEG 400.
• +Kautablette:
• +Hydroxypropylcellulose, Sucralose, Saccharin-Natrium, Natriumzitratdihydrat, Mannitol, rotes Eisenoxid (nur bei 100 mg Dosierung), gelbes Eisenoxid, Monoammoniumglycyrrhizinat, Sorbitol, Fructose, natürliche und künstliche Aromen (Orange, Banane, und Maskierung, die Aspartam enthält), Crospovidon, Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Ethylcellulose 20 cP, Ammoniumhydroxid, mittelkettige Triglyceride, Ölsäure, Hypromellose 2910/6 cP, Macrogol/PEG 400.
• -Eine Filmtablette enthält 400 mg Raltegravir als Raltegravir-Kalium.
• +Filmtabletten enthalten 600 mg oder 400 mg Raltegravir als Raltegravir-Kalium.
• -Diese Indikation beruht auf Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien nach einer Behandlungsdauer von 96 Wochen, durchgeführt bei vorbehandelten Patienten und einer placebokontrollierten Doppelblindstudie nach einer Behandlungsdauer von 240 Wochen, durchgeführt bei behandlungsnaiven Patienten. Zudem beruht diese Indikation auf der Untersuchung der Sicherheit, der Verträglichkeit, der pharmakokinetischen Parameter und der Wirksamkeit von Isentress über mindestens 24 Wochen in einer multizentrischen, unverblindeten, nonkomparativen Studie mit HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Es sind bisher keine ausreichenden Erfahrungen bei der Kombination von Isentress mit nur zwei oder weniger anderen Anti-HIV-Präparaten bei vorbehandelten Patienten vorhanden. Patienten in diesen Studien erhielten im Median 4 antiretrovirale Therapien in ihrer optimierten Basistherapie (Minimum 1, Maximum 7) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Isentress ist erhältlich als 400 mg Tabletten-Formulierung, als Kautablette zu 100 mg (mit Bruchrille) und zu 25 mg. Die Maximaldosis der Kautablette beträgt 300 mg zweimal pro Tag. Da die Formulierungen nicht bioäquivalent sind, dürfen die 400 mg Tabletten nicht durch Kautabletten ersetzt werden. Die Einnahme von Isentress kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Isentress muss im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden.
• +Isentress muss im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden.
• +Die Einnahme von Isentress kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
• +Isentress ist in den folgenden Dosisstärken erhältlich:
• +·600 mg Filmtablette für den einmal täglichen Gebrauch
• +·400 mg Filmtablette für den zweimal täglichen Gebrauch
• +·Kautablette zu 100 mg (mit Bruchrille) und zu 25 mg für den zweimal täglichen Gebrauch
• +Da die Formulierungen nicht bioäquivalent sind, darf die 600 mg Tablette nicht durch die 400 mg Tablette ersetzt werden um eine Dosis von 1200 mg einmal täglich zu erzielen, und die 400 mg oder 600 mg Tabletten dürfen nicht durch Kautabletten ersetzt werden.
• +Die Maximaldosis der Kautablette beträgt 300 mg zweimal pro Tag.
• -Die empfohlene Dosierung von Isentress beträgt zweimal täglich eine 400 mg Tablette in oraler Verabreichung.
• +Dosierungsempfehlung für Isentress bei Erwachsenen mit HIV-1-Infektion
• +Population Empfohlene Dosis
• +Behandlungsnaive Patienten oder behandlungserfahrene Patienten, die unter Isentress 400 mg zweimal täglich stabilisiert sind. Konkret sollten diese Patienten folgende Kriterien erfüllen: ·Die Patienten hatten kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit. ·Die Patienten sollten während mindestens 6 Monate unter Isentress 400 mg zweimal täglich als Teil ihrer ersten HIV-Behandlung virologisch supprimiert sein. *1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich oder 400 mg zweimal täglich
• +Vorbehandelte Patienten 400 mg zweimal täglich
• +
• +* Die 600 mg Tablette darf nicht durch die 400 mg Tablette ersetzt werden um eine Dosis von 1200 mg einmal täglich zu erzielen.
• -Filmtabletten:
• -Nur bei Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg: Zweimal täglich eine 400 mg Filmtablette in oraler Verabreichung.
• -Kautabletten:
• -Bei einem Alter von mindestens 2 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg: Gewichtsabhängige Dosierung, zweimal täglich, wie in Tabelle 1 angegeben.
• -Sollte das Schlucken einer Filmtablette nicht möglich sein, ist die Kautablette in Betracht zu ziehen, wie in Tabelle 1 angegeben.
• +Dosierungsempfehlung für Isentress bei pädiatrischen Patienten
• +Population Empfohlene Dosis
• +Patienten, die mindestens 25 kg wiegen und imstande sind eine Tablette zu schlucken. 400 mg zweimal täglich oder gewichtsabhängige Dosierung der Kautablette zweimal täglich, wie in Tabelle 1 angegeben
• +Patienten, die mindestens 2 Jahre alt sind und zwischen 10 kg und 25 kg wiegen. Gewichtsabhängige Dosierung der Kautabletten zweimal täglich, wie in Tabelle 1 angegeben
• +
• -Die Sicherheit, Verträglichkeit, das pharmakokinetische Profil und die Wirksamkeit von Isentress wurden im Rahmen einer unverblindeten klinischen Multizenter-Studie, IMPAACT P1066 bei HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pädiatrische Patienten»). Das Sicherheitsprofil war vergleichbar zu jenem bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosisempfehlungen für Kinder im Alter von 2 Jahren und älter. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isentress bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
• +Die Sicherheit, Verträglichkeit, das pharmakokinetische Profil und die Wirksamkeit von Isentress zweimal täglich wurden im Rahmen einer unverblindeten klinischen Multizenter-Studie, IMPAACT P1066 bei HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pädiatrische Patienten»). Das Sicherheitsprofil war vergleichbar zu jenem bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosisempfehlungen für Kinder im Alter von 2 Jahren und älter. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isentress bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
• +Die Isentress 600 mg Tablettenformulierung wurde nicht bei pädiatrischen Patienten untersucht.
• +
• -Es liegen eingeschränkte Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Es liegen eingeschränkte Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit leichter bis moderater Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Zur Anwendung bei Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz liegen derzeit keine Daten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter bis moderater Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Zur Anwendung bei Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz liegen derzeit keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eine Koadministration von Isentress mit Aluminium- und Magnesium-Antazida hatte reduzierte Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge. Die Koadministration von Isentress mit Aluminium- und/oder Magnesium-Antazida ist nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Isentress mit starken Induktoren der Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (z.B. Rifampicin) aufgrund von reduzierten Plasma-Konzentrationen von Raltegravir (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Antazida
• +Eine Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Aluminium- und Magnesium-Antazida hatte reduzierte Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge. Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Aluminium- und/oder Magnesium-Antazida ist nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit Kalziumkarbonat und Aluminium/Magnesium enthaltenden Antazida hatte reduzierte Plasmaspiegel von Raltegravir zu Folge, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen.
• +Atazanavir
• +Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit Atazanavir hatte erhöhte Plasmaspiegel von Raltegravir zu Folge, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Tipranavir/Ritonavir
• +Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit Tipranavir/Ritonavir könnte im Vergleich zu Isentress 400 mg zweimal täglich stärker reduzierte Plasma-Talspiegel von Raltegravir zur Folge haben, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Starke Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme
• +Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Isentress 400 mg zweimal täglich mit starken Induktoren der Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (z.B. Rifampicin) aufgrund von reduzierten Plasma-Konzentrationen von Raltegravir (siehe «Interaktionen»).
• +Starke Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme (z.B. Rifampicin) wurden nicht mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich untersucht, könnten aber im Vergleich zu Isentress 400 mg zweimal täglich stärker reduzierte Plasma-Talspiegel von Raltegravir zur Folge haben. Deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
• -Auf der Grundlage von In-vivo- und In-vitro-Studien erfolgt die Elimination von Raltegravir in erster Linie durch Metabolisierung auf einem UGT1A1-vermittelten Glucuronidierungsweg.
• -Eine Koadministration von Isentress mit Arzneimitteln, die starke UGT1A1-Induktoren sind, beispielsweise Rifampicin (ein Induktor von vielen Arzneimittel metabolisierenden Enzymen), reduziert die Plasmakonzentrationen von Isentress. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Koadministration von Isentress mit Rifampicin oder anderen starken UGT1A1-Induktoren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Einfluss von anderen starken Induktoren von Arzneimittel metabolisiernden Enzymen, wie z.Bsp. Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt. Andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) können mit der empfohlenen Dosierung von Isentress verwendet werden.
• -Die Koadministration von Isentress mit Arzneimitteln, deren starke Hemmwirkung auf UGT1A1 bekannt ist (z.B. Atazanavir), erhöht die Plasmaspiegel von Isentress. Es handelt sich dabei allerdings um einen relativ geringfügigen Anstieg; in den klinischen Studien wurde die Kombinationstherapie mit diesen Inhibitoren gut vertragen, so dass keine Dosisanpassung erforderlich war.
• -Raltegravir dient nicht als Substrat für das Cytochrom-P450-(CYP-) Enzymsystem und bewirkt in vitro keine Hemmung (IC50 >100 µM) von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A. Darüber hinaus bewirkt Raltegravir in vitro keine CYP3A4-Induktion. Der geringe Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die in vivo dem Abbau durch CYP3A4 unterliegen, wurde im Rahmen einer Midazolam-Interaktionsstudie bestätigt, in der kein bedeutender Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Midazolam als empfindlichem CYP3A4-Substrat nachgewiesen werden konnte.
• -Raltegravir ist kein Inhibitor (IC50 >50 µM) der untersuchten UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) UGT1A1 und UGT2B7 und bewirkt keine Hemmung der P-Glykoprotein-vermittelten Transportvorgänge. Auf der Grundlage dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Isentress einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder des P-Glykoproteins darstellen (z.B. Proteasehemmer, NNRTIs, Methadon, Opiatanalgetika, Statine, Antimykotika vom Azol-Typ, Protonenpumpenhemmer und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion).
• -Die Koadministration von Isentress mit Antazida, die divalente Metallkationen enthalten, könnte die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern, was tiefere Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge hat. Die Einnahme eines Aluminium- und Magnesium-Antazidums innerhalb von 6 Stunden zur Einnahme von Isentress verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die Koadministration von Isentress mit Antazida, die Aluminium und/oder Magnesium enthalten, ist daher nicht empfohlen. Koadministration von Isentress mit einem Kalziumkarbonat-Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet. Daher muss die Dosierung bei einer Koadministration von Isentress mit Antazida, die Kalziumkarbonat enthalten, nicht angepasst werden.
• -Bei Koadministration von Isentress mit Arzneimitteln, die bekanntermassen den gastrischen pH-Wert steigern (z.B. Omeprazol) kann es zur Erhöhung der Isentress-Plasmakonzentrationen kommen, da Isentress bei höheren pH-Werten eine bessere Löslichkeit aufweist. Bei Studienteilnehmern, die Isentress im Rahmen von Protokoll 018 und Protokoll 019 in Kombination mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten erhielten, wurden in dieser Subgruppe gegenüber Studienteilnehmern, die nicht mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten behandelt wurden, vergleichbare Sicherheitsprofile beobachtet. Angesichts dieser Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten ohne erforderliche Dosisanpassung gleichzeitig mit Isentress verabreicht werden.
• +Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Raltegravir bewirkt in vitro keine Hemmung (IC50 >100 µM) von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A. Darüber hinaus bewirkt Raltegravir in vitro keine CYP3A4-Induktion. Der geringe Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die in vivo dem Abbau durch CYP3A4 unterliegen, wurde im Rahmen einer Midazolam-Interaktionsstudie bestätigt, in der kein bedeutender Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Midazolam als empfindlichem CYP3A4-Substrat nachgewiesen werden konnte.
• +Raltegravir ist kein Inhibitor (IC50 >50 µM) der untersuchten UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) UGT1A1 und UGT2B7 und kein Inhibitor (IC50 >100 µM) von P-Glykoprotein (P-Gp), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), der Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP)1B1 und OATP1B3, Organic Anion Transporter (OAT)1, Organic Cation Transporter (OCT)1 und OCT2, oder der Multidrug And Toxin Extrusion Proteine (MATE)1 und MATE2-K. Auf der Grundlage dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Isentress einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen (z.B. Proteasehemmer, NNRTIs, Methadon, Opiatanalgetika, Statine, Antimykotika vom Azol-Typ, Protonenpumpenhemmer und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion). In vitro hat Raltegravir OAT3 mit einer IC50 von 18.8 µM inhibiert. Die klinische Relevanz dieser Inhibition ist unbekannt.
• +In Arzneimittelinteraktionsstudien mit der 400 mg zweimal täglichen Dosis hatte Raltegravir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: hormonale Kontrazeptiva, Methadon, Maraviroc, Tenofovir, Midazolam, Lamivudin, Etravirin, Darunavir/Ritonavir und Boceprevir. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen lagen bei Koadministration mit Raltegravir die AUC-Werte von Ethinylestradiol und Norelgestromin bei 98% bzw. 114% der entsprechenden Werte ohne Raltegravir Verabreichung. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen erreichten AUC und Talspiegel von Tenofovir bei Koadministration mit Raltegravir 90% bzw. 87% der entsprechenden Werte bei Tenofovir-Monotherapie. In einer weiteren Interaktionsstudie belief sich die AUC von Midazolam bei Koadministration auf 92% des entsprechenden Wertes mit Midazolam alleine. Im Rahmen einer Phase-II-Studie war die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Patienten, die Lamivudin in Kombination mit Raltegravir oder mit Efavirenz erhielten, vergleichbar. Die Ergebnisse der klinischen Studien, welche für Isentress 400 mg zweimal täglich durchgeführt wurden um den Einfluss von Raltegravir auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel zu ermitteln, sind in Tabelle 2 dargestellt und können auf Raltegravir 1200 mg einmal täglich ausgedehnt werden, sofern nicht anders vermerkt.
• -In Interaktionsstudien hatten Atazanavir, Efavirenz, Ritonavir, Tenofovir und Tipranavir/Ritonavir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Raltegravir. Rifampicin als starker Induktor von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen verursachte einen Rückgang der Trough-Konzentrationen von Raltegravir.
• -Ein Aluminium- und Magnesium-Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die Koadministration von Isentress mit Antazida, die Aluminium und/oder Magnesium enthalten, ist nicht empfohlen.
• +Raltegravir ist kein Substrat des Cytochrom P450 (CYP) Enzymsystems. Raltegravir ist ein Substrat von P-Gp.
• +Auf der Grundlage von In-vivo- und In-vitro-Studien erfolgt die Elimination von Raltegravir in erster Linie durch Metabolisierung auf einem UGT1A1-vermittelten Glucuronidierungsweg.
• +Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme
• +Eine Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die starke UGT1A1-Induktoren sind, beispielsweise Rifampicin (ein Induktor von vielen Arzneimittel metabolisierenden Enzymen), reduziert die Plasmakonzentrationen von Raltegravir. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Rifampicin oder anderen starken UGT1A1-Induktoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Einfluss von anderen starken Induktoren von Arzneimittel metabolisiernden Enzymen, wie z.Bsp. Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt. Andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) können mit der empfohlenen Dosierung von Isentress 400 mg zweimal täglich verwendet werden.
• +Die Auswirkung von Arzneimitteln, welche starke Induktoren von UGT1A1 wie z.B. Rifampicin sind, auf Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich ist unbekannt. Wie nach Gabe von Isentress 400 mg zweimal täglich, ist auch nach Gabe von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich eine Verminderung der Plasma-Talspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken Induktoren von UGT1A1 zu erwarten. Da die Talspiegel nach einmal täglicher Dosierung niedriger als nach zweimal täglicher Dosierung sind, wird die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
• +Die Auswirkung von anderen starken Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme, wie z.B. Phenytoin oder Phenobarbital, auf UGT1A1 ist unbekannt, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen. In Arzneimittelinteraktionsstudien hatte Efavirenz keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich, deshalb können andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich verwendet werden.
• +Inhibitoren von UGT1A1
• +Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, deren starke Hemmwirkung auf UGT1A1 bekannt ist (z.B. Atazanavir), erhöht die Plasmaspiegel von Raltegravir. Es handelt sich dabei allerdings um einen relativ geringfügigen Anstieg; in den klinischen Studien wurde die Kombinationstherapie mit diesen Inhibitoren gut vertragen, so dass keine Dosisanpassung von Isentress 400 mg zweimal täglich erforderlich ist.
• +Die Koadministration von Atazanavir mit Isentress 1200 mg einmal täglich erhöhte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg einmal täglich und Atazanavir ist deshalb nicht empfohlen.
• +Antazida
• +Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die divalente Metallkationen enthalten, könnte die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern, was tiefere Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge hat. Die Einnahme eines Aluminium- und Magnesium-Antazidums innerhalb von 6 Stunden zur Einnahme von Isentress verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die Aluminium und/oder Magnesium enthalten, ist daher nicht empfohlen. Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit einem Kalziumkarbonat-Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet. Daher muss die Dosierung bei einer Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die Kalziumkarbonat enthalten, nicht angepasst werden.
• +Die Koadministration von Isentress 1200 mg einmal täglich mit Aluminium/Magnesium- und Kalziumkarbonat-haltigen Antazida führt zu einer Verringerung der Plasma-Talspiegel von Raltegravir. Beruhend auf diesen Ergebnissen, ist die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium- und Kalziumkarbonat-haltigen Antazida mit Raltegravir 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
• +Substanzen, die den gastrischen pH erhöhen
• +Bei Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die bekanntermassen den gastrischen pH-Wert steigern (z.B. Omeprazol) kann es zur Erhöhung der Raltegravir-Plasmakonzentrationen kommen, da Isentress bei höheren pH-Werten eine bessere Löslichkeit aufweist. Bei Studienteilnehmern, die Isentress 400 mg zweimal täglich im Rahmen von Protokoll 018 und Protokoll 019 in Kombination mit Protonenpumpenhemmern (PPIs) oder H2-Antagonisten erhielten, wurden in dieser Subgruppe gegenüber Studienteilnehmern, die nicht mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten behandelt wurden, vergleichbare Sicherheitsprofile beobachtet. Angesichts dieser Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten ohne erforderliche Dosisanpassung gleichzeitig mit Isentress 400 mg zweimal täglich verabreicht werden.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse von ONCEMRK (Protokoll 292) zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit PPIs oder H2-Antagonisten nicht zu statistisch signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Raltegravir führte. Vergleichbare Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit wurden in Ab- oder Anwesenheit dieser Substanzen, welche den gastrischen pH ändern, erhalten. Beruhend auf diesen Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten gleichzeitig mit Isentress 1200 mg einmal täglich verwendet werden.
• +Zusätzliche Hinweise
• +In Arzneimittelinteraktionsstudien von Isentress 400 mg zweimal täglich hatten Atazanavir, Efavirenz, Ritonavir, Tenofovir und Tipranavir/Ritonavir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Raltegravir. Rifampicin als starker Induktor von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen verursachte einen Rückgang der Trough-Konzentrationen von Raltegravir.
• +Es wurden keine Studien durchgeführt um die Arzneimittelinteraktionen von Ritonavir, Tipranavir/Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich zu beurteilen. Während das Ausmass der Änderung auf die Raltegravirexposition mit Isentress 400 mg zweimal täglich verursacht durch Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin klein war, war die Auswirkung durch Tipranavir/Ritonavir grösser (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für die Cmin = 0,45, Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für die AUC = 0,76). Die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich und Tipranavir/Ritonavir ist nicht empfohlen.
• +Frühere Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich zeigten, dass die Koadministration von Tenofovir (ein Bestandteil von Truvada) die Raltegravirexposition erhöhte. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde aufgezeigt, dass Truvada die Bioverfügbarkeit von Raltegravir 1200 einmal täglich um 12% erhöhte, jedoch war die Auswirkung klinisch nicht bedeutend. Deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung von Truvada und Isentress 1200 mg einmal täglich erlaubt.
• +
• -Arzneimittel in Koadministration Dosis/Verabreichungsschema des koadministrierten Arzneimittels Dosis/Verabreichungsschema von Raltegravir Verhältnis (90%-Konfidenzintervall) der pharmakokinetischen Parameter von Raltegravir mit/ohne Koadministration eines anderen Arzneimittels; kein Einfluss = 1,00
• +Arzneimittel in Koadministration Dosis/Verabreichungsschema des koadministrierten Arzneimittels Dosis/Verabreichungs-schema von Raltegravir Verhältnis (90%-Konfidenzintervall) der pharmakokinetischen Parameter von Raltegravir mit/ohne Koadministration eines anderen Arzneimittels; kein Einfluss = 1,00
• -Aluminum- und Magnesium- Hydroxid-Antazidum 20 ml Einzeldosis zusammen mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich 25 0,56 (0,42, 0,73) 0,51 (0,40, 0,65) 0,37 (0,29, 0,48)
• +Aluminum- und Magnesium-Hydroxid- Antazidum 20 ml Einzeldosis zusammen mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich 25 0,56 (0,42, 0,73) 0,51 (0,40, 0,65) 0,37 (0,29, 0,48)
• -20 ml Einzeldosis 6 Stunden nach Raltegravir 16 0,90 (0,58, 1,41) 0,89 (0,64, 1,22) 0,51 (0,40, 0,64)
• +20 ml Einzeldosis 6 Stunden nach Raltegravir 16 0,90 (0,58, 1,41) 0,89 (0,64, 1,22) 0,51(0,40, 0,64)
• +20 ml Einzeldosis 12 Stunden nach Raltegravir 1200 mg Einzeldosis 19 0,86 (0,65, 1,15) 0,86 (0,73, 1,03) 0,42 (0,34, 0,52)
• +Kalziumkarbonat Antazidum 3000 mg Einzeldosis zusammen mit Raltegravir 1200 mg Einzeldosis 19 0,26 (0,21, 0,32) 0,28 (0,24, 0,32) 0,52 (0,45, 0,61)
• +3000 mg Einzeldosis 12 Stunden nach Raltegravir 0,98 (0,81, 1,17) 0,90 (0,80, 1,03) 0,43 (0,36, 0,51)
• +1200 mg Einzeldosis 14 1,16 (1,01, 1,33) 1,67 (1,34, 2,10) 1,26 (1,08, 1,46)
• -Kalziumkarbonat-Antazidum 3× 1000 mg als Einmaldosis 400 mg zweimal täglich 24 0,48 (0,36, 0,63) 0,45 (0,35, 0,57) 0,68 (0,53, 0,87)
• +Kalziumkarbonat- Antazidum 3× 1000 mg als Einmaldosis 400 mg zweimal täglich 24 0,48 (0,36, 0,63) 0,45 (0,35, 0,57) 0,68 (0,53, 0,87)
• + 1200 mg Einzeldosis 21 0,91 (0,70, 1,17) 0,86 (0,73, 1,01) 0,94 (0,76, 1,17)
• +
• -Rifampicin 600 mg täglich 800 mg zweimal täglich 14 1,62* (1,12, 2,33) 1,27* (0,94, 1,71) 0,47* (0,36, 0,61)
• + 800 mg zweimal täglich 14 1,62* (1,12, 2,33) 1,27* (0,94, 1,71) 0,47* (0,36, 0,61)
• -Tipranavir/Ritonavir 500 mg/200 mg zweimal täglich 400 mg zweimal täglich 15 (14 für Cmin) 0,82 (0,46; 1,46) 0,76 (0,49; 1,19) 0,45 (0,31; 0,66)
• +Tipranavir/Ritonavir 500 mg/200 mg zweimal täglich 400 mg zweimal täglich 15 (14 für Cmin) 0,82 (0,46; 1,46) 0,76 (0,49; 1,19) 0,45 (0,31; 0,66)
• -* Verglichen mit 400 mg zweimal täglich.
• -Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -In Interaktionsstudien hatte Raltegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von hormonalen Kontrazeptiva, Methadon, Tenofovir, Midazolam, Lamivudin, Etravirin, Darunavir/Ritonavir und Boceprevir. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen lagen bei Koadministration mit Raltegravir die AUC-Werte von Ethinylestradiol und Norelgestromin bei 98% bzw. 114% der entsprechenden Werte ohne Raltegravir-Koadministration. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen erreichten AUC und Trough-Konzentrationen von Tenofovir bei Koadministration mit Raltegravir 90% bzw. 87% der entsprechenden Werte bei Tenofovir-Monotherapie. In einer weiteren Interaktionsstudie belief sich die AUC von Midazolam bei Koadministration auf 92% des entsprechenden Wertes bei einer Midazolam-Monotherapie. Im Rahmen einer Phase-II-Studie war die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Patienten, die Lamivudin in Kombination mit Raltegravir oder mit Efavirenz erhielten, vergleichbar.
• +* Verglichen mit 400 mg zweimal täglich
• -Über die Ausscheidung von Raltegravir in der Muttermilch ist nichts bekannt; bei laktierenden Ratten geht Raltegravir jedoch in die Milch über. Bei Tagesdosen von 600 mg/kg betrugen die mittleren Wirkstoffkonzentrationen in der Milch das Dreifache der Konzentration im mütterlichen Plasma. Unter der Behandlung mit Isentress wird daher vom Stillen abgeraten. Darüber hinaus sollten HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Raltegravir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Raltegravir in die Milch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»). Unter der Behandlung mit Isentress wird daher vom Stillen abgeraten. Darüber hinaus sollten HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden.
• -Isentress kann bei manchen Patienten die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen beeinflussen. Die Patienten müssen darüber informiert sein, dass unter Isentress über Schwindelgefühl berichtet wurde (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Isentress kann bei manchen Patienten die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen beeinflussen. Die Patienten müssen darüber informiert sein, dass unter Isentress über Schwindelgefühl berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augenleiden
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Obstipation, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Flatulenz, Gastritis, gastro-ösophagale Refluxerkrankung, Mundtrockenheit, Aufstossen.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Gelegentlich: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Obstipation, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Flatulenz, Gastritis, gastro-ösophagale Reflux-erkrankung, Mundtrockenheit, Aufstossen.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Die Sicherheit von Isentress wurde in zwei Phase-III-Studien mit HIV-infizierten, behandlungsnaiven Patienten beurteilt: STARTMRK (Protokoll 021) beurteilte Isentress 400 mg zweimal täglich gegenüber Efavirenz, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir, und ONCEMRK (Protokoll 292) beurteilte Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir.
• +STARTMRK (Protokoll 021; Isentress 400 mg zweimal täglich)
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• +Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen
• +ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] einmal täglich)
• +Die Sicherheit von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich wurde in einer randomisierten doppelblinden aktivkontrollierten Studie mit 797 behandlungsnaiven HIV-1 infizierten Patienten beurteilt. 531 Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, wurden mit 266 Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir, verglichen. Die gesamte Beobachtungszeit für Patienten mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich belief sich auf 515,6 Patientenjahre und für Isentress 400 mg zweimal täglich auf 257,7 Patientenjahre.
• +Das Verhältnis der Patienten mit arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen und Laborauffälligkeiten in der Behandlungsgruppe mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich, und in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich war im Allgemeinen vergleichbar (24,5%, 1,5% gegenüber 25,6%, 1,5%).
• +Die Therapieabbruchraten aufgrund unerwünschter klinischer und laborbezogener Ereignisse waren 0,8% bzw. 0,4% bei Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, und 2,3% bzw. 0% bei Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten.
• +Die am häufigsten gemeldeten klinischen unerwünschten Ereignisse (>10% in einer der beiden Behandlungsarme) jeglicher Stärke und unabhängig der Kausalität waren Kopfschmerzen (13,4% gegenüber 10,9%), Nausea (11,3% gegenüber 9,8%) und Diarrhoe (10,9% gegenüber 11,3%).
• +In beiden Behandlungsgruppen wurden keine arzneimittelbedingte klinischen unerwünschte Ereignisse von mässiger bis schwerer Intensität, welche in ≥2% der Patienten auftraten, gemeldet.
• +Die Häufigkeit von schwerwiegenden klinischen unerwünschten Ereignissen war vergleichbar zwischen Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, und Patienten, welche Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten (5,8% bzw. 9,4%). Die Häufigkeit von schwerwiegenden arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen war auch vergleichbar in den beiden Behandlungsgruppen (0,2% bzw. 0,8%).
• -Bei vorbehandelten Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Placebo, jeweils mit OBT, begannen, sowie bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Efavirenz, jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir begannen, traten Krebserkrankungen auf, die mitunter auch rezidivierend waren. In Art und Inzidenz entsprachen die einzelnen Krebserkrankungen den Erwartungen für eine stark immundefiziente Population (viele Patienten hatten CD4-Konzentrationen unter 50 Zellen/mm3; bei den meisten war bereits zuvor eine AIDS-Erkrankung diagnostiziert worden). Das Risiko für eine Krebserkrankung war in diesen Studien vergleichbar zwischen den Gruppen mit Isentress und der Gruppe mit der Vergleichssubstanz.Gesamthaft gesehen ist gegenwärtig die Datenlage jedoch nicht ausreichend, um die Möglichkeit, dass die Anwendung von Raltegravir mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergeht, vollständig auszuschliessen.
• +In Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich traten Krebserkrankungen bei vorbehandelten Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Placebo, jeweils mit OBT, begannen, sowie bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Efavirenz, jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir begannen, auf, die mitunter auch rezidivierend waren. In Art und Inzidenz entsprachen die einzelnen Krebserkrankungen den Erwartungen für eine stark immundefiziente Population (viele Patienten hatten CD4-Konzentrationen unter 50 Zellen/mm3; bei den meisten war bereits zuvor eine AIDS-Erkrankung diagnostiziert worden). Das Risiko für eine Krebserkrankung war in diesen Studien vergleichbar zwischen den Gruppen mit Isentress und der Gruppe mit der Vergleichssubstanz. Gesamthaft gesehen ist gegenwärtig die Datenlage jedoch nicht ausreichend, um die Möglichkeit, dass die Anwendung von Raltegravir mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergeht, vollständig auszuschliessen.
• -In Phase-III-Studien waren auch vorbehandelte Patienten (N = 114/699 bzw. 16%) sowie behandlungsnaive Patienten (N = 34/563 bzw. 6%) mit chronischer (aber nicht akuter) aktiver Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion für die Teilnahme geeignet, sofern die Leberfunktionstests bei Baseline das Fünffache der oberen Normbereichsgrenze nicht überschritten. Im Allgemeinen ergab sich für Isentress bei Patienten mit oder ohne Hepatitis-B- bzw. Hepatitis-C-Koinfektion ein vergleichbares Sicherheitsprofil, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in beiden Behandlungsarmen häufiger auffällige AST- und ALT-Werte beobachtet wurden.
• +In Phase-III-Studien mit Isentress, waren Patienten mit chronischer (aber nicht akuter) aktiver Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion für die Teilnahme geeignet, sofern die Leberfunktionstests bei Baseline das Fünffache der oberen Normbereichsgrenze nicht überschritten. In den Studien mit vorbehandelten Patienten, BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 (Protokoll 018 und Protokoll 019), waren 16% aller Patienten (114/699) koinfiziert und in den Studien mit behandlungsnaiven Patienten, STARTMRK (Protokoll 021) und ONCEMRK (Protokoll 292), waren 6% (34/563) bzw. 2,9% (23/797) koinfiziert. Im Allgemeinen ergab sich für Isentress bei Patienten mit oder ohne Hepatitis-B- bzw. Hepatitis-C-Koinfektion ein vergleichbares Sicherheitsprofil, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in beiden Behandlungsarmen häufiger auffällige AST- und ALT-Werte beobachtet wurden.
• -Ausgewählte Laborauffälligkeiten† vom Grad 3–4 bei ≥2% der vorbehandelten Patienten
• +Ausgewählte Laborauffälligkeiten† vom Grad 3-4 bei ≥2% der vorbehandelten Patienten
• -In Tabelle 4 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten vom Grad 3 bis 4 dargestellt, die bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten jeder Behandlungsgruppe in der klinischen Studie P021 eine Verschlechterung des Grades gegenüber den Ausgangswerten darstellten.
• +STARTMRK (Protokoll 021; Isentress 400 mg zweimal täglich)
• +In Tabelle 4 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 dargestellt, die bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten jeder Behandlungsgruppe in der klinischen Studie P021 eine Verschlechterung des Grades gegenüber den Ausgangswerten darstellten.
• -Ausgewählte Laborauffälligkeiten† vom Grad 3 bis 4 bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten
• +Ausgewählte Laborauffälligkeiten† von Grad 3 bis 4 bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten
• +ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] einmal täglich)
• +In Tabelle 5 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 dargestellt, die bei Patienten jeder Behandlungsgruppe in der klinischen Studie P292 eine Verschlechterung des Grades gegenüber den Ausgangswerten darstellten.
• +Tabelle 5:
• +Ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 bei behandlungsnaiven Patienten, Wochen 0-48
• + Randomisierte Studie P292
• +Laborparameter Bevorzugter Begriff (Einheit) Grenzwert Raltegravir 1200 mg einmal täglich (N= 531) Raltegravir 400 mg zweimal täglich (N = 266)
• +Biochemische Blutparameter
• +Gesamtbilirubin
• +Grad 3 2,6-5,0 × ULN 0,6% 0,0%
• +Grad 4 >5,0 × ULN 0,2% 0,0%
• +Serum-Aspartataminotransferase
• +Grad 3 5,1-10,0 × ULN 1,1% 0,4%
• +Grad 4 >10,0 × ULN 0,4% 0,0%
• +Serum-Alaninaminotransferase
• +Grad 3 5,1-10,0 × ULN 0,9% 0,4%
• +Grad 4 >10,0 × ULN 0,4% 0,0%
• +Kreatinkinase
• +Grad 3 10,0–19,9 × ULN 1,1% 2,6%
• +Grad 4 ≥20,0 × ULN 1,9% 1,5%
• +
• +ULN = obere Normbereichsgrenze.
• +Beachte: Raltegravir 1200 mg einmal täglich und Raltegravir 400 mg zweimal täglich wurden zusammen mit Truvada® verabreicht.
• +
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie.
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen): Rhabdomyolyse.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Leberversagen (mit oder ohne assoziierter Überempfindlichkeit) bei Patienten mit einer bestehenden Lebererkrankung und/oder gleichzeitiger Einnahme weiterer Arzneimittel.
• -Störungen des Nervensystems: zerebelläre Ataxie.
• -Psychiatrische Störungen: Depression (im Speziellen bei Patienten mit einer psychischen Erkrankung in der Vorgeschichte), einschliesslich Suizidgedanken und suizidales Verhalten.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Stevens-Johnson Syndrom, arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Thrombozytopenie.
• +Psychiatrische Erkrankungen: Depression (im Speziellen bei Patienten mit einer psychischen Erkrankung in der Vorgeschichte), einschliesslich Suizidgedanken und suizidales Verhalten.
• +Erkrankungen des Nervensystems: zerebelläre Ataxie.
• +Leber- und Gallenerkrankungen: Leberversagen (mit oder ohne assoziierter Überempfindlichkeit) bei Patienten mit einer bestehenden Lebererkrankung und/oder gleichzeitiger Einnahme weiterer Arzneimittel.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Stevens-Johnson Syndrom, arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Rhabdomyolyse.
• +
• -Zur Behandlung einer Überdosierung mit Isentress liegen keine spezifischen Angaben vor. Aus Phase-I-Studien gingen bei Einzeldosen von 1600 mg und Mehrfachdosen von 800 mg b.i.d. keine Hinweise auf Toxizität hervor. In Phase-II/III-Studien wurden gelegentliche Dosen von 1800 mg täglich ohne Anzeichen von Toxizität verabreicht. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten wird Raltegravir in Dosen bis 800 mg b.i.d. und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die eine 50 - 70%ige Steigerung der Exposition bewirken (z.B. Tenofovir und Atazanavir) offensichtlich gut vertragen. Raltegravir wies eine grosse therapeutische Breite auf, daher besteht nur ein eingeschränktes Potenzial für Toxizität durch Überdosierung.
• +Zur Behandlung einer Überdosierung mit Isentress liegen keine spezifischen Angaben vor. Aus Phase-I-Studien gingen bei Mehrfachdosen von 1800 mg (3× 600 mg) q.d. während 28 Tagen und 800 mg b.i.d. keine Hinweise auf Toxizität hervor. In Phase-III-Studien wurden gelegentliche Dosen von 2400 mg täglich ohne Anzeichen von Toxizität verabreicht. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten wird Raltegravir in Dosen bis 800 mg b.i.d. und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die eine 50-70%ige Steigerung der Exposition bewirken (z.B. Tenofovir und Atazanavir) offensichtlich gut vertragen. Raltegravir wies eine grosse therapeutische Breite auf, daher besteht nur ein eingeschränktes Potenzial für Toxizität durch Überdosierung.
• -Die Evidenz für die dauerhafte Wirksamkeit von Isentress stützt sich auf die Analysen der 96-Wochen-Daten aus den beiden laufenden randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien BENCHMRK 1 (Protokoll 018) und BENCHMRK 2 (Protokoll 019) an erwachsenen, antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion, sowie auf der Analyse der 240-Wochen-Daten der laufenden randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie STARTMRK (P021).
• +Die Evidenz für die dauerhafte Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal täglich stützt sich auf die Analysen der 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien BENCHMRK 1 (Protokoll 018) und BENCHMRK 2 (Protokoll 019) an erwachsenen, antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion, der Analyse der 240-Wochen-Daten der randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie STARTMRK (P021), die Isentress 400 mg zweimal täglich in behandlungsnaiven erwachsenen Patienten beurteilt, sowie auf der Analyse der 48-Wochen Daten der randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie ONCEMRK (P292), die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich in behandlungsnaiven erwachsenen Patienten beurteilt.
• -Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und Rasse) sowie Baseline-Werte waren bei den Patienten unter Isentress 400 mg b.i.d. und bei den Patienten der Placebogruppen vergleichbar. Die Patienten in den Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 waren zuvor über einen Median von 10 Jahren mit einem Median von 12 antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden; ca. 17% der Patienten wiesen eine Koinfektion mit Hepatitis B (8%), Hepatitis C (8%) oder beiden (1%) auf. Tabelle 5 fasst die prognostisch relevanten Faktoren bei Baseline für die Behandlungsgruppe mit Isentress 400 mg b.i.d. und die Kontrollgruppe zusammen.
• -Tabelle 5:
• +Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und Rasse) sowie Baseline-Werte waren bei den Patienten unter Isentress 400 mg b.i.d. und bei den Patienten der Placebogruppen vergleichbar. Die Patienten in den Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 waren zuvor über einen Median von 10 Jahren mit einem Median von 12 antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden; ca. 17% der Patienten wiesen eine Koinfektion mit Hepatitis B (8%), Hepatitis C (8%) oder beiden (1%) auf. Tabelle 6 fasst die prognostisch relevanten Faktoren bei Baseline für die Behandlungsgruppe mit Isentress 400 mg b.i.d. und die Kontrollgruppe zusammen.
• +Tabelle 6:
• -N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe
• +N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
• -Die 48- und 96-Wochen-Outcomes aus den gepoolten Daten der Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für die 699 randomisierten und behandelten Patienten unter der empfohlenen Isentress-Dosis von 400 mg b.i.d. oder einer Vergleichssubstanz sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6:
• +Die 48- und 96-Wochen-Outcomes aus den gepoolten Daten der Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für die 699 randomisierten und behandelten Patienten unter der empfohlenen Isentress-Dosis von 400 mg b.i.d. oder einer Vergleichssubstanz sind in Tabelle 7 dargestellt.
• +Tabelle 7:
• -Das virologische Ansprechen in Woche 96 der Studien BENCHMRK 1 und 2 (gepoolte Daten) ist entsprechend dem geno- bzw. phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline in Tabelle 7 dargestellt.
• -Tabelle 7:
• +Das virologische Ansprechen in Woche 96 der Studien BENCHMRK 1 und 2 (gepoolte Daten) ist entsprechend dem geno- bzw. phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline in Tabelle 8 dargestellt.
• +Tabelle 8:
• -In beiden Studien war in Woche 24 eine Suppression der HIV-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml bei 84,4% der Raltegravirgruppe gegenüber 90,6% der Lopinavir (+) Ritonavirgruppe, (Non-Completer = Failure) erreicht worden. Siehe Abschnitt «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» hinsichtlich der Notwendigkeit, Raltegravir mit zwei anderen Wirkstoffen anzuwenden.
• +In beiden Studien war in Woche 24 eine Suppression der HIV-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml bei 84,4% der Raltegravirgruppe gegenüber 90,6% der Lopinavir (+) Ritonavirgruppe, (Non-Completer = Failure) erreicht worden. Siehe «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» hinsichtlich der Notwendigkeit, Raltegravir mit zwei anderen Wirkstoffen anzuwenden.
• -STARTMRK (laufende multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie) bewertet die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA >5000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤50000 Kopien/ml und >50000 Kopien/ml) und den Hepatitis-Status B oder C (positiv oder negativ).
• +STARTMRK (Protokoll 021; Isentress 400 mg zweimal täglich)
• +STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie) bewertet die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA >5000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤50000 Kopien/ml und >50000 Kopien/ml) und den Hepatitis-Status B oder C (positiv oder negativ).
• -In der 240-Wochen-Analyse war das Behandlungsregime mit Isentress demjenigen mit Efavirenz bezüglich virologischer und immunologischer Wirksamkeit überlegen. 48- und 240-Wochen-Ergebnisse der STARTMRK-Studie für Patienten mit der empfohlenen Dosis von Isentress von 400 mg zweimal/Tag sind in Tabelle 8 dargestellt.
• -Tabelle 8:
• +In der 240-Wochen-Analyse war das Behandlungsregime mit Isentress demjenigen mit Efavirenz bezüglich virologischer und immunologischer Wirksamkeit überlegen. 48- und 240-Wochen-Ergebnisse der STARTMRK-Studie für Patienten mit der empfohlenen Dosis von Isentress von 400 mg zweimal/Tag sind in Tabelle 9 dargestellt.
• +Tabelle 9:
• -Mittlere Veränderung CD4 Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3)† 189.1 163.3 25.8 (4.4, 47.2) 373.7 311.6 62.1 (21.9, 102.2)
• +Mittlere Veränderung CD4 Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3)† 189.1 163.3 25.8 (4.4, 47.2) 373.7 311.6 62.1 (21.9, 102.2)
• -Beachte: Isentress und Efavirenz wurden mit TruvadaTM verabreicht.
• +Beachte: Isentress und Efavirenz wurden mit Truvada® verabreicht.
• +ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] einmal täglich)
• +ONCEMRK ist eine Phase-III-Studie um die Sicherheit und antiretrovirale Aktivität von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir, bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV RNA ≥1000 Kopien/ml zu beurteilen. Die Randomisierung wurde durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤100'000 Kopien/ml; und >100'000 Kopien/ml) und des Hepatitis Status stratifiziert.
• +Demographische Patientenmerkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) und Ausgangswerte waren vergleichbar zwischen der Gruppe, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielt, und der Gruppe, die 400 mg zweimal täglich erhielt.
• +In der ONCEMRK Studie zeigte Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir, in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich Ausgangswerten der HIV RNA >100'000 Kopien/ml und >500'000 Kopien/ml, Ausgangswerten der CD4-Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographischer Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit und Region), viralen Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C), gleichzeitiger Verwendung von Protonenpumpeninhibitoren/H2-Antagonisten und viraler Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).
• +Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich zeigte konsistente Wirksamkeit bei allen HIV Subtypen mit 94,6% (296/313) und 93,6% (175/187) der Patienten mit B bzw. non-B Subtypen, indem <40 Kopien/ml HIV RNA zur Woche 48 erreicht wurden (Observed Failure Approach).
• +Ergebnisse der 48-Wochen-Analysen
• +In der 48-Wochen-Analyse war das Behandlungsregime mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich demjenigen mit Isentress 400 mg zweimal täglich nicht-unterlegen. Eine Zusammenfassung des antiretroviralen Ansprechens und der immunologischen Wirkung in Woche 48 ist in Tabelle 10 dargestellt.
• +Tabelle 10:
• +Wirksamkeitsanalyse nach Behandlungsgruppe bei Woche 48
• + Zusammenfassung der unbereinigten Daten nach Behandlungsgruppe Behandlungsunterschied (einmal täglich – zweimal täglich)*
• +Raltegravir Raltegravir Geschätzter Unterschied (95% CI)
• +1200 mg einmal täglich 400 mg zweimal täglich
• +Parameter n/N (%) n/N (%)
• +Primär
• +Anteil der Patienten mit HIV RNA <40 Kopien/ml† 472/531 (88,9) 235/266 (88,3) 0,5 (-4,2; 5,2)§
• +Unterstützend
• +Anteil der Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml† 477/531 (89,8) 240/266 (90,2) -0,4 (-4,9; 4,0)
• +Anteil der Patienten mit HIV RNA <200 Kopien/ml† 484/531 (91,1) 243/266 (91,4) -0,2 (-4,4; 4,0)
• + Mittel (95% CI) Mittel (95% CI) Mittlere Differenz (95% CI)
• +Sekundär
• +Veränderung CD4-Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3)‡ 232 (215; 249) 234 (213; 255) -2,1 (-31; 27)
• +
• +* Die 95%-Konfidenzintervalle für den Behandlungsunterschied bezüglich prozentualem Ansprechen wurden mittels Stratum-bereinigter Mantel-Haenszel Methode berechnet mit der Differenz gewichtet nach dem harmonischen Mittel der Probengrösse pro Arm für jedes Stratum (Screening der HIV-1 RNA <=100,000 Kopien/ml oder HIV-1 RNA >100,000 Kopien/ml). Das 95%-Konfidenzintervall für die mittlere Differenz in CD4 Veränderung basierte auf der t-Verteilung.
• +† NC=F: Non-Completer=Failure, wie gemäss FDA Snapshot Approach definiert.
• +‡ OF: Observed Failure Approach.
• +§ Raltegravir 1200 mg einmal täglich gilt gegenüber Raltegravir 400 mg zweimal täglich als nicht-unterlegen, falls die untere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls für die Differenz des Ansprechens in Prozent über -10 Prozentpunkten liegt.
• +Beachte: Raltegravir 1200 mg einmal täglich und Raltegravir 400 mg zweimal täglich wurden mit Truvada® verabreicht.
• +N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
• -Raltegravir wird rasch resorbiert, mit einer Tmax von ca. 3 Stunden ab Nüchternverabreichung. AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Dosisbereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwa proportional zur Dosis an. Die C12h von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg proportional zur Dosis an, im Bereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwas weniger als proportional. Bei zweimaliger täglicher Verabreichung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – innerhalb von ca. 2 Tagen ab Verabreichungsbeginn – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation, für C12h liegt Evidenz für eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.
• -Bei Patienten unter einer Monotherapie mit 400 mg zweimal täglich war die Raltegravir-Exposition gekennzeichnet durch geometrische Mittelwerte für die AUC0-12h von 14,3 µM x hr und für C12h von 142 nM.
• -Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Für die beobachtete C12h in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoeffizient (CV) der interindividuellen Variabilität =212% und der CV der intraindividuellen Variabilität=122%. Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den Begleitmedikationen sein.
• -Einfluss von Nahrungsmitteln auf die orale Resorption
• +Wie mit gesunden Freiwilligen, denen einzelne orale Dosen von Raltegravir (400 mg Filmtablette) nüchtern verabreicht wurden, gezeigt wurde, wird Raltegravir 400 mg zweimal täglich rasch resorbiert, mit einer Tmax von ca. 3 Stunden ab Nüchternverabreichung. AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Dosisbereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwa proportional zur Dosis an. Die C12 h von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg proportional zur Dosis an, im Bereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwas weniger als proportional. Bei Patienten unter einer Monotherapie mit 400 mg zweimal täglich war die Raltegravir-Exposition gekennzeichnet durch geometrische Mittelwerte für die AUC0-12 h von 14,3 µM × hr und für C12h von 142 nM.
• +Bei zweimaliger täglicher Verabreichung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – innerhalb von ca. 2 Tagen ab Verabreichungsbeginn – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation, für C12 h liegt Evidenz für eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.
• +Raltegravir 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich wird im nüchternen Zustand auch rasch resorbiert mit einem Median der Tmax von ~1,5 bis 2 Stunden und generiert eine bis zu 6-fach höhere Cmax im Vergleich zu Raltegravir zweimal täglich (1× 400 mg Tablette zweimal täglich). Darüber hinaus, verglichen mit der Raltegravir 400 mg Formulierung (3× 400 mg), hat die Raltegravir 600 mg Formulierung, welche für die 1200 mg (2 x 600 mg) einmal tägliche Verabreichung gebraucht wird, eine höhere relative Bioverfügbarkeit ( Cmax 46% ↑, AUC 22% ↑. ). Bei den Patienten betrug nach der einmal täglichen Dosierung von 1200 mg Raltegravir die Steady-State AUC0-24 h 53,7 μM•h, die C24 h 75,6 nM und der Median der Tmax 1,50 h. Der Steady-State wird normalerweise nach zwei Tagen erreicht mit wenig bis gar keiner Akkumulation während der Verabreichung von Mehrfachdosen.
• +Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Für die beobachtete C12 h in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoeffizient (CV) der interindividuellen Variabilität =212% und der CV der intraindividuellen Variabilität=122%. Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den Begleitmedikationen sein.
• +Einfluss von Nahrung auf die orale Resorption
• -Raltegravir wurde in den pivotalen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven Patienten ohne Berücksichtigung der aufgenommenen Nahrung verabreicht. An gesunden Probanden wurde untersucht, welchen Einfluss Mahlzeiten mit geringem, mässigem und hohem Fettgehalt unter Steady-state-Bedingungen auf die Pharmakokinetik von Raltegravir haben. Die Verabreichung von Mehrfachdosen Raltegravir nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit hatte mit einem Anstieg von 13% gegenüber Nüchternverabreichung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die AUC von Raltegravir. C12h und Cmax von Raltegravir waren nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit gegenüber Nüchternverabreichung um 66% bzw. 5% erhöht. Bei Verabreichung von Raltegravir nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt erhöhten sich AUC und Cmax um ungefähr das Doppelte, C12h um den Faktor 4,1. Bei Verabreichung von Raltegravir nach einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt zeigte sich ein Rückgang von AUC und Cmax um 46% bzw. 52%; die C12h blieb im Wesentlichen unverändert.
• -Die Verabreichung von Raltegravir mit einer Mahlzeit erhöht die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter signifikant.
• -Tabelle 9:
• -Vergleich der Raltegravir Plasma Pharmakokinetik bei gesunden erwachsenen Männern und Frauen nach Mehrfachdosierung von 400 mg zweimal täglich oral verabreichtem Raltegravir nüchtern oder nach einer Mahlzeit mit bestimmtem Fettgehalt (PN 035)
• - AUC0-12hr (μM•hr)a Cmax (μM)a C12hr (nM)a Tmax (hr)b
• -Nüchtern 10,0 2,71 110 3,0
• -Mahlzeit niedriger Fettgehalt 5,38 1,31 94 3,0
• -Mahlzeit mittlerer Fettgehalt 11,3 2,85 182 4,0
• -Mahlzeit hoher Fettgehalt 21,2 5,32 453 4,0
• -
• -a Geometrisches Mittel.
• -b Median.
• +Raltegravir wurde in den pivotalen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven Patienten ohne Berücksichtigung der aufgenommenen Nahrung verabreicht. An gesunden Probanden wurde untersucht, welchen Einfluss Mahlzeiten mit geringem, mässigem und hohem Fettgehalt unter Steady-state-Bedingungen auf die Pharmakokinetik von Raltegravir haben. Die Verabreichung von Mehrfachdosen Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit hatte mit einem Anstieg von 13% gegenüber Nüchternverabreichung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die AUC von Raltegravir. C12 h und Cmax von Raltegravir waren nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit gegenüber Nüchternverabreichung um 66% bzw. 5% erhöht. Bei Verabreichung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt erhöhten sich AUC und Cmax um ungefähr das Doppelte, C12 h um den Faktor 4,1. Bei Verabreichung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt zeigte sich ein Rückgang von AUC und Cmax um 46% bzw. 52%; die C12 h blieb im Wesentlichen unverändert.
• +Eine Studie, die den Einfluss von hoch fetthaltiger und gering fetthaltiger Nahrung auf die Einzeldosis untersuchte, zeigte, dass die Nahrung bei 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich einen vergleichbaren oder kleineren Einfluss hatte verglichen mit 400 mg zweimal täglich. Die Verabreichung einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich resultierte in einer Abnahme der AUC0-last um 42%, der Cmax um 52% und der C24 h um 16%. Die Verabreichung einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt resultierte in einer Zunahme der AUC0-last um 1,9%, einer Abnahme der Cmax um 28% und einer Abnahme der C24 h um 12%.
• -In zwei Studien mit HIV-1 infizierten Patienten, die zweimal täglich 400 mg Raltegravir erhielten, war Raltegravir im Liquor leicht nachweisbar. In der ersten Studie (n=18) war die mediane Konzentration im Liquor 5.8% (Bereich 1 bis 53,5%) der entsprechenden Plasmakonzentration. In der zweiten Studie (n=16) war die mediane Konzentration im Liquor 3% (Bereich 1 bis 61%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Diese medianen Proportionen sind ca. 3- bis 6-fach tiefer als der freie Anteil an Raltegravir im Plasma.
• +In zwei Studien mit HIV-1 infizierten Patienten, die zweimal täglich 400 mg Raltegravir erhielten, war Raltegravir im Liquor leicht nachweisbar. In der ersten Studie (n=18) war die mediane Konzentration im Liquor 5,8% (Bereich 1 bis 53,5%) der entsprechenden Plasmakonzentration. In der zweiten Studie (n=16) war die mediane Konzentration im Liquor 3% (Bereich 1 bis 61%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Diese medianen Proportionen sind ca. 3- bis 6-fach tiefer als der freie Anteil an Raltegravir im Plasma.
• -Die scheinbare terminale Halbwertszeit von Raltegravir ist ungefähr 9 Stunden, mit einer kürzeren α-Phase Halbwertszeit (~ 1 Stunde), die das meiste der AUC ausmacht. Nach Verabreichung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurden ca. 51% respektive 32% der Dosis in Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. Im Urin wurden die beiden Komponenten Raltegravir und Raltegravir-Glucuronid nachgewiesen, die ca. 9% bzw. 23% der verabreichten Dosis ausmachten.
• +Die scheinbare terminale Halbwertszeit von Raltegravir ist ungefähr 9 Stunden, mit einer kürzeren α-Phase Halbwertszeit (~1 Stunde), die das meiste der AUC ausmacht. Nach Verabreichung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurden ca. 51% respektive 32% der Dosis in Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. Im Urin wurden die beiden Komponenten Raltegravir und Raltegravir-Glucuronid nachgewiesen, die ca. 9% bzw. 23% der verabreichten Dosis ausmachten.
• -Die empfohlenen Dosen für HIV-infizierte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren (siehe «Dosierung/Anwendung») ergaben ein pharmakokinetisches Profil von Raltegravir ähnlich jenem bei Erwachsenen, die zweimal täglich 400 mg erhielten. Tabelle 10 zeigt pharmakokinetische Parameter für die 400 mg Tablette (6–18 Jahre) und für die Kautablette (2–11 Jahre) nach Körpergewicht.
• -Tabelle 10:
• +Die empfohlenen Dosen für HIV-infizierte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren (siehe «Dosierung/Anwendung») ergaben ein pharmakokinetisches Profil von Raltegravir ähnlich jenem bei Erwachsenen, die zweimal täglich 400 mg erhielten. Tabelle 11 zeigt pharmakokinetische Parameter für die 400 mg Tablette (6–18 Jahre) und für die Kautablette (2–11 Jahre) nach Körpergewicht.
• +Tabelle 11:
• -Körpergewicht Galenische Form Dosis N* geometrisches Mittel (%CV†) AUC0-12 hr (μM●hr) geometrisches Mittel(%CV†) C12hr (nM)
• +Körpergewicht Galenische Form Dosis N* geometrisches Mittel (%CV†) AUC0-12 h (μM●h) geometrisches Mittel(%CV†) C12 h (nM)
• -Die Elimination über die Niere ist für das unveränderte Arzneimittel als Ausscheidungsweg von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Niereninsuffizienz auch im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Eine Dosierungsanpassung ist daher nicht erforderlich. Da der Grad der Dialysierbarkeit von Isentress nicht bekannt ist, sollte die Verabreichung unmittelbar vor einer Dialysesitzung vermieden werden.
• +Die Elimination über die Niere ist für das unveränderte Arzneimittel als Ausscheidungsweg von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Niereninsuffizienz auch im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Eine Dosierungsanpassung ist daher nicht erforderlich. Es wurde keine Studie mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich bezüglich beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf den Resultaten mit Isentress 400 mg Tabletten zweimal täglich, wird jedoch kein klinisch bedeutender Einfluss erwartet. Da der Grad der Dialysierbarkeit von Isentress nicht bekannt ist, sollte die Verabreichung unmittelbar vor einer Dialysesitzung vermieden werden.
• -Die Elimination von Raltegravir erfolgt hauptsächlich nach Glucuronidierung in der Leber. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Leberinsuffizienz im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Der Einfluss einer hochgradigen Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden.
• +Die Elimination von Raltegravir erfolgt hauptsächlich nach Glucuronidierung in der Leber. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Leberinsuffizienz im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurde keine Studie mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich bezüglich beeinträchtigter Leberfunktion durchgeführt. Basierend auf den Resultaten mit Isentress 400 mg Tabletten zweimal täglich, wird jedoch kein klinisch bedeutender Einfluss einer leicht und mässig beeinträchtigten Leberfunktion erwartet. Der Einfluss einer hochgradigen Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden.
• -Beim Hund kam es im Rahmen einer dreitägigen Dosissteigerungsstudie mit intravenöser Verabreichung bei hohen Dosen zu Todesfällen, vermutlich aufgrund von Herzrhythmusstörungen infolge der exzessiven Kaliumsalzzufuhr durch die Arzneimittelformulierung. Bei niedrigeren Dosen wurden leichte körperliche Anzeichen beobachtet. In einer siebentägigen Studie an Hunden, in der intravenös Dosen von 100 mg/kg/Tag verabreicht wurden (ca. 23fache Exposition gegenüber der klinischen Dosis), beschränkten sich die behandlungsbedingten Wirkungen auf körperliche Anzeichen wie Gewichtsabnahme, minimal erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Serum, erhöhte Aktivität von Alaninaminotransferase und alkalischer Phosphatase, erhöhte Cholesterinspiegel und geringfügige tubuläre Dilatation.
• -Weder mikrobielle In-vitro-Mutagenesetests (Ames), noch alkalische In-vitro-Elutionsassays auf DNA-Bruch oder In-vitro- sowie In-vivo-Studien zur Chromosomenaberration ergaben Hinweise auf mutagene oder genotoxische Eigenschaften.
• -Karzinogenität
• -Karzinogenitätsstudien mit Raltegravir an Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial. Squamöse Metaplasie, epitheliale Hyperplasien und Entzündungen wurden als Folge der Aspiration des Arzneimittels festgestellt. Bei der Ratte wurde ein karzinogenes Potenzial festgestellt, das als speziesspezifisch mit minimaler Relevanz für die Verhältnisse beim Menschen eingestuft wurde. In den Gruppen mit hoher und mittlerer Dosierung wurden bei der Ratte Tumoren (squamöses Karzinom) der Nase bzw. des Nasopharynx festgestellt, als Folge der lokalen Ablagerung und/oder Aspiration des Arzneimittels. Im Einklang mit dieser Beobachtung korrelierte die erhöhte Inzidenz solcher Neoplasmen mit der oralen Verabreichung hoher Konzentrationen von Raltegravir (≥300 mg/kg) und nicht mit der systemischen Exposition.
• +Alle genotoxischen Studien zur Bewertung der Mutagenität und Klastogenität waren negativ.
• +Kanzerogenität
• +Kanzerogenitätsstudien mit Raltegravir an Mäusen und Ratten zeigten kein karzinogenes Potenzial von Relevanz für den Menschen.
• -Bei oraler Verabreichung von bis zu 600 mg/kg/Tag an junge Ratten kam es zu arzneimittelbedingten Reizungserscheinungen am Magen, vergleichbar denjenigen bei erwachsenen Ratten. Weitere Toxizitätserscheinungen wurde bei jungen Ratten nicht beobachtet, was als Hinweis darauf gewertet werden kann, dass Jungtiere nicht empfindlicher auf das Arzneimittel reagieren als erwachsene Ratten.
• -Eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen wurde festgestellt bei Jungtieren von Müttern, die Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24 hr) entsprechen. Beim 3,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24 hr) wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +In einer embryonalen fetalen Toxizitätsstudie wurde eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen festgestellt bei Jungtieren von Müttern, die Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24 h) entsprechen. Beim 3,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24 h) wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Raltegravir ging nach oraler Verabreichung (600 mg/kg/Tag) von Gestationstag 6 bis Laktationstag 14 in die Milch von stillenden Ratten über. Die Konzentrationen in der Milch waren ungefähr 3-mal so hoch wie die mütterlichen Plasmakonzentrationen, die 2 Stunden nach der Verabreichung am Laktationstag 14 verzeichnet wurden.
• +
• -Kautabletten sind in der Originalverpackung mit der Flasche fest verschlossen aufzubewahren. Das Trockenmittel ist in der Flasche aufzubewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Arzneimittel muss für Kinder unzugänglich gelagert werden.
• +Isentress ist in der Originalverpackung in der fest verschlossenen Flasche aufzubewahren. Das Trockenmittel ist in der Flasche aufzubewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Das Arzneimittel muss für Kinder unzugänglich gelagert werden.
• -Isentress Filmtabletten oder Kautabletten 60 Stück (A)
• +Isentress 400 mg und 600 mg Filmtabletten oder 100 mg und 25 mg Kautabletten in Flaschen zu 60 Stück (A)
• -Januar 2016.
• -WPC-MK0518-MF-052015/MK0518-CHE-2016-012408
• +Juni 2017.
• +WPC-MK0518-MF-062016/MK0518-CHE-2017-016141