• -Wirkstoff: Anidulafungin.
• -Hilfsstoffe: Fructose, Mannitol (E421), Polysorbat 80 (E433), Tartarsäure (E334).
• +Wirkstoff: Anidulafunginum.
• +Hilfsstoffe: Fructosum, Mannitolum (E421), Polysorbatum 80 (E433), Acidum Tartaricum (E334).
• -Zur Behandlung von Candidämie und invasiver Candidiasis bei erwachsenen, nicht-neutropenischen Patienten.
• -Ecalta wurde hauptsächlich bei Patienten mit Candidämie untersucht und nur bei einer begrenzten Anzahl an Patienten mit tiefen Candida-Infektionen bzw. -Abszessen. Bei Patienten mit Candida-Endokarditis, Candida-Meningitis oder Candida-Osteomyelitis wurde Anidulafungin nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Ecalta wurde hauptsächlich bei Infektionen durch Candida albicans untersucht und bei einer geringeren Anzahl von Patienten mit Infektionen durch nichtalbicans Species, hauptsächlich C. glabrata, C. parapsilosis und C. tropicalis. Für Infektionen durch C. krusei liegen bisher nur limitierte, hauptsächlich experimentelle Daten vor.
• -
• +Zur Behandlung von Candidämie und invasiver Candidiasis bei erwachsenen Patienten.
• +Ecalta wurde hauptsächlich bei Infektionen durch Candida albicans untersucht sowie ausserdem bei Infektionen durch C. glabrata, C. tropicalis und C. parapsilosis (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Für andere Species (wie z.B. C. krusei und C. guilliermondii) liegen bisher nur limitierte Daten vor.
• +Bei Patienten mit Candida-Endokarditis, Candida-Meningitis oder Candida-Osteomyelitis wurde Anidulafungin nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Behandlung muss am Tag 1 mit einer einmaligen Anfangsdosis von 200 mg begonnen werden, danach ist eine Erhaltungsdosis von 100 mg täglich zu verabreichen. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen des Patienten ab. Im Allgemeinen sind antimykotische Behandlungen nach der letzten positiven Kultur für mindestens 14 Tage weiterzuführen.
• -Bevor Ecalta verabreicht wird, muss das Pulver mit Wasser für Injektionszwecke zu einer Konzentration von 3,33 mg/ml rekonstituiert und anschliessend auf eine Konzentration von 0,77 mg/ml verdünnt werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• -Es wird empfohlen, die maximale Infusionsgeschwindigkeit von 1,1 mg/Minute (entspricht 1,4 ml/Minute bei Rekonstitution und Verdünnung gemäss Anleitung) bei der Verabreichung von Anidulafungin nicht zu überschreiten. Infusionsbedingte unerwünschte Wirkungen (wie Flush, Husten, Dyspnoe) sind selten, wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von 1,1 mg/Minute nicht überschritten wird. Ecalta darf nicht als Bolus-Injektion verabreicht werden (siehe auch Abschnitt «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• +Die Dosierung beträgt:
• +Tag 1: 1× 200 mg
• +Ab Tag 2: 1× täglich 100 mg
• +Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen des Patienten ab. Im Allgemeinen sind antimykotische Behandlungen nach der letzten positiven Kultur für mindestens 14 Tage weiterzuführen.
• +Art der Anwendung
• +Bevor Ecalta verabreicht wird, muss das Pulver mit Wasser für Injektionszwecke zu einer Konzentration von 3.33 mg/ml rekonstituiert und anschliessend auf eine Konzentration von 0.77 mg/ml verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• +Es wird empfohlen, die maximale Infusionsgeschwindigkeit von 1.1 mg/min (entsprechend 1.4 ml/min bei Rekonstitution und Verdünnung gemäss Anleitung) bei der Verabreichung von Anidulafungin nicht zu überschreiten. Infusionsbedingte unerwünschte Wirkungen (wie Flush, Husten, Dyspnoe) sind selten, wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von 1.1 mg/min nicht überschritten wird. Ecalta darf nicht als Bolus-Injektion verabreicht werden (siehe auch «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• -Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ecalta bei Patienten unter 18 Jahren liegen nur limitierte Daten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Aus diesem Grund wird die Anwendung von Ecalta bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen, bis weitere Daten vorliegen.
• +Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ecalta bei Patienten unter 18 Jahren liegen nur limitierte Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Aus diesem Grund wird die Anwendung von Ecalta bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen, bis weitere Daten vorliegen.
• -Bei Patienten mit leicht, mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit Einschränkungen der Nierenfunktion jeglichen Grades bis hin zur Dialysepflicht sind keine Dosisanpassungen notwendig. Anidulafungin kann ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der Hämodialyse verabreicht werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Andere spezielle Patientengruppen
• -Bei erwachsenen Patienten sind keine Dosisanpassungen aufgrund von Geschlecht, Gewicht, ethnischer Zugehörigkeit oder positivem HIV-Status erforderlich.
• -
• +Bei Patienten mit Einschränkungen der Nierenfunktion jeglichen Grades bis hin zur Dialysepflicht sind keine Dosisanpassungen notwendig. Anidulafungin kann ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der Hämodialyse verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ecalta ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Anidulafungin, anderen Arzneimitteln aus der Gruppe der Echinocandine (z.B. Caspofungin) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Patienten mit seltener hereditärer Fruktoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -
• +Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Anidulafungin, anderen Arzneimitteln aus der Gruppe der Echinocandine oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Bei neutropenischen Patienten mit Candidiasis ist die Wirksamkeit von Anidulafungin aufgrund limitierter Daten noch nicht ausreichend belegt. (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»)
• -Die klinische Wirksamkeit wurde hauptsächlich bei nicht-neutropenischen Patienten mit Candida albicans-Infektionen untersucht und nur zu einem geringeren Teil bei Patienten, welche mit non albicans-Spezies (v.a. C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis) infiziert waren. Für C. krusei liegen kaum Daten vor, da diese Spezies in den pivotalen Studien ein Ausschlusskriterium darstellte (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). Patienten mit Candida-Endocarditis, -Meningitis oder –Osteomyelitis wurden nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit Candida-Endokarditis, -Osteomyelitis oder -Meningitis wurde Ecalta nicht untersucht.
• +Die Wirksamkeit von Ecalta wurde nur an einer begrenzten Zahl neutropenischer Patienten untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die klinische Wirksamkeit wurde hauptsächlich bei Infektionen durch Candida albicans untersucht sowie ausserdem bei Infektionen durch C. glabrata, C. tropicalis und C. parapsilosis. Für seltenere Species (wie z.B. C. krusei und C. guilliermondii) liegen hingegen nur limitierte Daten vor (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Anaphylaktische Reaktionen
• -Darüber hinaus wurde über infusionsbedingte unerwünschte Wirkungen wie Ausschlag, Urtikaria, Flushing, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmen und Hypotonie berichtet. In der pivotalen Studie bei Candidasepsis und invasiver Candidiasis wurden entsprechende Symptome mit folgenden Häufigkeiten beobachtet: Pruritus 2.3%; Flushing 2.3%; Hautausschlag 1.5%; Urtikaria 0.8%. Solche infusionsbedingten Reaktionen sind weniger häufig, wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von Anidulafungin 1,1 mg/min nicht überschritten wird.
• +Infusionsbedingte Reaktionen
• +Darüber hinaus wurde über infusionsbedingte unerwünschte Wirkungen wie Ausschlag, Urtikaria, Flushing, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmen und Hypotonie berichtet. In der pivotalen Studie bei Candidasepsis und invasiver Candidiasis wurden entsprechende Symptome mit folgenden Häufigkeiten beobachtet: Pruritus 2.3%; Flushing 2.3%; Hautausschlag 1.5%; Urtikaria 0.8%. Solche infusionsbedingten Reaktionen sind weniger häufig, wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von Anidulafungin von 1.1 mg/min nicht überschritten wird.
• -Wirkungen auf die Leber
• -Im Rahmen von Leberfunktionstests wurden bei Patienten und gesunden Probanden, die mit Anidulafungin behandelt wurden, erhöhte Leberenzymwerte (insbesondere Transaminasenanstieg) nachgewiesen. Bei einigen Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die zusätzlich zu Anidulafungin multiple Begleitmedikationen erhielten, traten klinisch signifikante Leberwertanomalien auf. In Einzelfällen wurde über eine ausgeprägte Störung der Leberfunktion, eine Hepatitis oder eine Leberinsuffizienz berichtet; ein ursächlicher Zusammenhang mit Anidulafungin ist nicht belegt. Sollte der Patient während der Behandlung mit Anidulafungin pathologische Leberenzymwerte entwickeln, muss eine Überwachung der Leberfunktion erfolgen (d.h. insbesondere auf eine mögliche Verschlechterung geachtet werden), und das Risiko/Nutzen-Verhältnis einer Weiterführung der Behandlung mit Anidulafungin sollte ermittelt werden.
• +Unerwünschte Wirkungen an der Leber
• +Im Rahmen von Leberfunktionstests wurden bei Patienten und gesunden Probanden, die mit Anidulafungin behandelt wurden, erhöhte Leberenzymwerte (insbesondere ein Transaminasenanstieg) beobachtet. Bei einigen Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die zusätzlich zu Anidulafungin multiple Begleitmedikationen erhielten, traten klinisch relevante Leberwertanomalien auf. In Einzelfällen wurde über eine ausgeprägte Störung der Leberfunktion, eine Hepatitis oder eine Leberinsuffizienz berichtet; ein ursächlicher Zusammenhang mit Anidulafungin ist nicht belegt. Sollte der Patient während der Behandlung mit Anidulafungin pathologische Leberenzymwerte entwickeln, muss eine Überwachung der Leberfunktion erfolgen (d.h. insbesondere auf eine mögliche Verschlechterung geachtet werden), und das Risiko/Nutzen-Verhältnis einer Weiterführung der Behandlung mit Anidulafungin sollte ermittelt werden.
• +Bei Patienten mit seltener hereditärer Fruktoseintoleranz sollte dieses Arzneimittel nicht angewendet werden.
• +
• -In vitro-Studien zeigten, dass Anidulafungin nicht durch humanes Cytochrom P450 oder isolierte humane Hepatozyten metabolisiert wird und die Aktivität der humanen CYP-Isoformen (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) in klinisch relevanten Konzentrationen nicht signifikant hemmt. Zu beachten ist, dass diese in vitro-Studien mögliche Wechselwirkungen in vivo nicht vollständig ausschliessen können. Ausserdem wurde für Anidulfungin eine vernachlässigbare renale Clearance (<1%) nachgewiesen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Interaktionsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Anidulafungin und den folgenden Arzneimitteln (für welche eine gemeinsame Verabreichung mit Anidulafungin wahrscheinlich ist) beobachtet.
• -Ciclosporin (CYP3A4-Substrat): In einer Studie an 12 gesunden Erwachsenen, die 100 mg Anidulafungin pro Tag (im Anschluss an eine Anfangsdosis von 200 mg) allein oder in Kombination mit zweimal täglich 1,25 mg/kg Ciclosporin oral erhielten, wurde die maximale Plasmakonzentration von Anidulafungin im Steady-State (Cmax) durch Ciclosporin nicht signifikant verändert; die AUC war jedoch um 22% erhöht. Eine in vitro-Studie ergab, dass Anidulafungin keine Wirkung auf den Ciclosporinmetabolismus hat. Unerwünschte Wirkungen, die in dieser Studie beobachtet wurden, stimmten mit solchen anderer Studien, in welchen nur Anidulafungin verabreicht wurde, überein. Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden. Es sollte jedoch die Leberfunktion überwacht werden.
• -Voriconazol (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): In einer Studie an 17 gesunden Probanden, die eine Tagesdosis von 100 mg Anidulafungin allein im Anschluss an eine Anfangsdosis von 200 mg, 2× 200 mg orales Voriconazol täglich allein im Anschluss an 2× 400 mg am ersten Tag als Anfangsdosis sowie beides in Kombination erhielten, wurden Cmax im Steady-State und die AUC von Anidulafungin und Voriconazol durch die gemeinsame Verabreichung nicht signifikant verändert. Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden.
• -Tacrolimus (CYP3A4-Substrat): In einer Studie an 35 gesunden Probanden, die eine orale Einzeldosis von 5 mg Tacrolimus allein, eine Tagesdosis von 100 mg Anidulafungin allein im Anschluss an eine Anfangsdosis von 200 mg sowie beides in Kombination erhielten, wurden Cmax im Steady-State und die AUC von Anidulafungin und Tacrolimus durch die gemeinsame Verabreichung nicht signifikant verändert. Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden.
• -Amphotericin B: Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde an 27 Patienten (100 mg Anidulafungin täglich) untersucht, die in einer Wirksamkeitsstudie gleichzeitig mit liposomalem Amphotericin B (Dosen bis zu 5 mg/kg/Tag) behandelt wurden. Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde durch die gemeinsame Verabreichung mit Amphotericin B nicht signifikant verändert, verglichen mit den Daten von Patienten, die kein Amphotericin B erhielten. Es ist keine Dosisanpassung von Anidulafungin erforderlich.
• -Rifampicin (starker CYP450-Induktor): In einer populationspharmakokinetischen Analyse mit 27 Patienten, die Anidulafungin (50 oder 75 mg pro Tag) und gleichzeitig Rifampicin (Dosen bis zu 600 mg/Tag) erhielten, fand sich keine signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Anidulafungin durch die gemeinsame Verabreichung mit Rifampicin. Es ist keine Dosisanpassung von Anidulafungin erforderlich.
• +In vitro-Studien zeigten, dass Anidulafungin nicht durch humanes Cytochrom P450 oder isolierte humane Hepatozyten metabolisiert wird und die Aktivität der humanen CYP-Isoformen (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) in klinisch relevanten Konzentrationen nicht signifikant hemmt. Zu beachten ist, dass diese in vitro-Studien mögliche Interaktionen in vivo nicht vollständig ausschliessen können.
• +Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Anidulafungin und den folgenden Arzneimitteln (für welche eine gemeinsame Verabreichung mit Anidulafungin wahrscheinlich ist) beobachtet.
• +Ciclosporin (CYP3A4-Substrat): Die maximale Plasmakonzentration von Anidulafungin im Steady-State (Cmax) wurde durch die zweimal tägliche Gabe von 1.25 mg/kg Ciclosporin oral nicht signifikant verändert; die AUC war jedoch um 22% erhöht. Die unerwünschten Wirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin unterschieden sich nicht von jenen unter alleiniger Gabe von Anidulafungin.
• +In einer in vitro-Studie zeigte Anidulafungin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin.
• +Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden. Es sollte jedoch die Leberfunktion überwacht werden.
• +Tacrolimus (CYP3A4-Substrat): Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus (orale Einzeldosis von 5 mg) und Anidulafungin (100 mg pro Tag im Anschluss an eine Anfangsdosis von 200 mg) waren Cmax im Steady-State und AUC von Anidulafungin und Tacrolimus nicht signifikant verändert. Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden.
• +Voriconazol (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Bei gleichzeitiger Gabe von Anidulafungin (100 mg pro Tag im Anschluss an eine Anfangsdosis von 200 mg) und Voriconazol (2× 200 mg täglich oral im Anschluss an 2× 400 mg am ersten Tag als Anfangsdosis) waren Cmax im Steady-State und AUC von Anidulafungin und Voriconazol nicht signifikant verändert. Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden.
• +Amphotericin B: In einer Wirksamkeitsstudie wurde die Pharmakokinetik von Anidulafungin (100 mg täglich) durch die gemeinsame Verabreichung mit Amphotericin B (in Dosen bis zu 5 mg/kg/Tag) nicht signifikant verändert, verglichen mit den Daten von Patienten, die kein Amphotericin B erhielten. Es ist keine Dosisanpassung von Anidulafungin erforderlich.
• +Rifampicin (potenter CYP450-Induktor): In einer populationspharmakokinetischen Analyse an den Daten von 27 Patienten, die Anidulafungin (50 oder 75 mg pro Tag) und gleichzeitig Rifampicin (Dosen bis zu 600 mg/Tag) erhielten, fand sich keine signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Anidulafungin durch die gemeinsame Verabreichung mit Rifampicin. Es ist keine Dosisanpassung von Anidulafungin erforderlich.
• +Schwangerschaft
• +
• -Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Anidulafungin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob Anidulafungin auch beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Die Entscheidung, das Stillen fortzusetzen oder abzustillen bzw. die Behandlung mit Anidulafungin fortzusetzen oder abzubrechen, sollte im Hinblick auf den Nutzen des Stillens für den Säugling und den Nutzen von Anidulafungin für die Mutter getroffen werden.
• +Stillzeit
• +Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Anidulafungin in die Muttermilch übertritt. Es ist nicht bekannt, ob Anidulafungin auch beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Die Entscheidung, das Stillen fortzusetzen oder abzustillen bzw. die Behandlung mit Anidulafungin fortzusetzen oder abzubrechen, sollte im Hinblick auf den Nutzen von Anidulafungin für die Mutter und den Nutzen des Stillens für den Säugling getroffen werden.
• -Im Rahmen klinischer Studien erhielten 929 Patienten mindestens eine Dosis Anidulafungin intravenös: 672 in Phase-2/3-Studien (287 Patienten mit Candidasepsis bzw. invasiver Candidiasis, 355 Patienten mit oraler/ösophagealer Candidiasis, 30 Patienten mit invasiver Aspergillose) und 257 in Phase-1-Studien. Von den 669 Phase-2/3-Patienten, von welchen Sicherheitsdaten vorliegen, erhielten 505 Anidulafungin für ≥14 Tage.
• -Drei Studien (eine vergleichende gegen Fluconazol, zwei nicht vergleichende) untersuchten die Wirksamkeit von Anidulafungin bei Patienten mit Candidämie und/oder invasiver Candidiasis. Insgesamt erhielten 204 Patienten die empfohlene Tagesdosis von 100 mg; die mittlere Dauer der i.v.-Behandlung dieser Patienten betrug 13.5 Tage (1–38 Tage). 119 Patienten erhielten Anidulafungin für ≥14 Tage.
• -Andere behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen, die mit einer Häufigkeit von ≥1% bei Patienten in der pivotalen Studie auftraten, waren Hypokaliämie (3.1%), Durchfall (3.1%), erhöhte ALT (2.3%), erhöhte Leberwerte (1.5%), Erhöhung der alkalischen Phosphatase (1.5%) und erhöhter Bilirubinwert im Blut (1.5%).
• -In der ICC-Datenbank (n=204) wurden unter 100 mg Anidulafungin/Tag die unten (nach MEDDRA) aufgeführten arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen beobachtet. Die Häufigkeiten werden angegeben als häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100). Zusätzlich werden in der Kategorie «nicht bekannt» unerwünschte Wirkungen angegeben, welche erst nach der Marktzulassung von Ecalta beobachtet wurden.
• -Infektionen und Infestationen
• -Gelegentlich: Clostridium Colitis.
• -Blut und Lymphsystem
• -Häufig: Koagulopathie, Thrombozytopenie.
• -Gelegentlich: Thrombozytose.
• -Immunsystem
• +Im Rahmen klinischer Studien erhielten 1'565 Patienten mindestens eine Dosis Anidulafungin intravenös: 1'308 in Phase-2/3-Studien (923 Patienten mit Candidämie bzw. invasiver Candidiasis, 355 Patienten mit oraler/ösophagealer Candidiasis, 30 Patienten mit invasiver Aspergillose) und 257 Probanden in Phase-1-Studien.
• +Häufigste unerwünschte Wirkungen waren dabei Diarrhoe, Übelkeit und Hypokaliämie (bei jeweils >10% der Patienten).
• +In klinischen Studien wurden unter Anidulafungin infusionsbedingte Reaktionen berichtet, unter anderem Flushing, Pruritus, Hautausschlag und Urtikaria.
• +In der nachfolgenden Aufstellung sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA-Terminologie) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien unter Behandlung mit 100 mg Anidulafungin oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: Clostridium Colitis.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Thrombozytopenie, Thrombozytose.
• +Gelegentlich: Koagulopathie.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Hypokaliämie, Hypomagnesämie, Hyperkaliämie.
• -Gelegentlich: Hyperglykämie, Hyperkalzämie, Hypernatriämie.
• -Nervensystem
• -Häufig: Konvulsionen, Kopfschmerzen.
• +Sehr häufig: Hypokaliämie (11.5%).
• +Häufig: Hypomagnesämie, Hyperkaliämie, Hyperglykämie, Hypernatriämie, Hyperkalzämie.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen, Konvulsionen.
• -Gelegentlich: Augenschmerzen, Sehstörungen, verschwommenes Sehen.
• -Herz
• -Gelegentlich: Vorhofflimmern, Sinusarrhythmie, ventrikuläre Extrasystolen, Rechtsschenkelblock, abnormales EKG.
• -Gefässe
• -Häufig: Flushing.
• -Gelegentlich: Hypertonie, Hitzewallungen, Thrombose.
• -Respirationstrakt
• -Nicht bekannt: Bronchospasmus (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen.
• -Gelegentlich: Oberbauchschmerzen, Obstipation, Erhöhung von Serumamylase und -lipase.
• -Leber und Galle
• -Häufig: Transaminasenerhöhung, erhöhte alkalische Phosphatase, Billirubinerhöhung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.
• -Gelegentlich: Cholestase.
• -Haut
• -Häufig: Pruritus, Hautausschlag.
• +Gelegentlich: Verschwommensehen, Augenschmerzen, Sehstörungen.
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen.
• +Gelegentlich: Sinusarrhythmie, Rechtsschenkelblock.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hypotonie, Hypertonie, Thrombose.
• +Gelegentlich: Flushing.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums
• +Häufig: Bronchospasmen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• +Sehr häufig: Diarrhoe (12.0%), Übelkeit (10.5%).
• +Häufig: Erbrechen, Obstipation.
• +Gelegentlich: Oberbauchschmerzen, Erhöhung von Serumamylase und -lipase.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhtes Billirubin, Cholestase.
• +Gelegentlich: Erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Hautausschlag, Pruritus.
• -Muskelskelettsystem
• -Gelegentlich: Rückenschmerzen.
• -Nieren und ableitende Harnwege
• -Häufig: erhöhtes Serumkreatinin.
• -Gelegentlich: erhöhter Serumharnstoff.
• -Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Rückenschmerzen.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: erhöhtes Serumkreatinin, erhöhter Serumharnstoff.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Im Falle einer Überdosierung können die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» genannten Nebenwirkungen auftreten. Wie bei jeder Überdosierung sollten allgemeine supportive Massnahmen durchgeführt werden.
• -In einer Studie an 10 gesunden Probanden wurde eine verabreichte Anfangsdosis von 260 mg gefolgt von täglich 130 mg Anidulafungin gut vertragen, und es trat keine dosisbegrenzende Toxizität auf. Bei drei der 10 Probanden kam es zu vorübergehenden asymptomatischen Transaminasenerhöhungen (≤3× ULN).
• -Anidulafungin ist nicht dialysierbar.
• +Im Falle einer Überdosierung können die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» genannten Nebenwirkungen auftreten.
• +Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Im Falle einer Überdosierung sollten ggf. allgemeine supportive Massnahmen eingeleitet werden. Anidulafungin ist nicht dialysierbar.
• -Wirkung in vitro
• -Anidulafungin ist in vitro wirksam gegen Candida albicans, C. glabrata, C. parapsilosis und C. tropicalis. Die Wirkung wird durch Resistenzen gegenüber anderen Klassen von antimykotischen Arzneimitteln, insbesondere Fluconazol, nicht beeinflusst.
• -Die MHK-Werte wurden entsprechend der Standard Referenzmethoden M27 und M38 des Clinical and Laboratory Standards Institutes (CLSI) bestimmt.
• -Es gibt Berichte über Candida-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit auf Echinocandine wie Anidulafungin. Die klinische Relevanz, d.h. der Zusammenhang zwischen klinischem Ansprechen und in vitro-Aktivität, ist aber bisher noch nicht geklärt.
• -Wirkung in vivo
• -In Modellen an immunkompetenten und immunsupprimierten Mäusen und Kaninchen war parenteral verabreichtes Anidulafungin wirksam gegen Candida-Spezies. Über einen Zeitraum von 24-96 Stunden nach der letzten Gabe verlängerte Anidulafungin die Überlebenszeit und reduzierte ausserdem die Organbelastung durch Candida-Spezies.
• -Bei den experimentellen Infektionen handelte es sich um eine disseminierte C. albicans-Infektion bei neutropenischen Kaninchen, eine ösophageale/oropharyngeale Infektion bei neutropenischen Kaninchen mit fluconazolresistenten C. albicans sowie um eine disseminierte Infektion bei neutropenischen Mäusen mit fluconazolresistenten C. glabrata.
• +Wirkung in-vitro
• +In-vitro war Anidulafungin wirksam gegen C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei und C. tropicalis. Zur klinischen Bedeutung dieser Befunde siehe «Klinische Wirksamkeit».
• +In vitro-Daten zeigen, dass die MHK-Werte von Anidulafungin gegenüber C. parapsilosis höher sind als gegenüber anderen Candida-Species. Dies beruht vermutlich auf einer intrinsischen Veränderung im Zielgen. In den klinischen Studien ergab sich bezüglich der Responseraten für Anidulafungin (siehe «Klinische Wirksamkeit») bei Nachweis von C. parapsilosis kein relevanter Unterschied gegenüber anderen Species. Der Einsatz von Echinocandinen bei einer durch C. parapsilosis verursachten systemischen Candida-Infektion sollte jedoch nicht als Therapie der ersten Wahl angesehen werden.
• +Auch für C. guilliermondii wurden höhere MHK-Werte gefunden.
• +Vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) wurden ein Standardverfahren zur Testung der Empfindlichkeit von Candida-Arten gegenüber Anidulafungin sowie folgende Grenzwerte für die Interpretation etabliert.
• +Tabelle 1: EUCAST-Grenzwerte
• +Candida-Art MHK-Grenzwert (mg/l)
• +≤ S (Empfindlich) > R (Resistent)
• +Candida albicans 0.03 0.03
• +Candida glabrata 0.06 0.06
• +Candida tropicalis 0.06 0.06
• +Candida krusei 0.06 0.06
• +Candida parapsilosis 0.002 4
• +Andere Candida spp. Unzureichende Evidenz
• +
• +Es gibt Berichte über Candida-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Echinocandinen (einschliesslich Anidulafungin). Die klinische Relevanz ist bisher nicht geklärt, d.h. es ist nicht bekannt, ob ein Zusammenhang zwischen in vitro-Aktivität und klinischem Ansprechen besteht.
• -Candidämie und Formen von invasiver Candidose
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anidulafungin wurde in einer pivotalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, multinationalen Phase-3-Studie an Patienten mit Candidämie und bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit invasiver Candidose (tiefe Candida-Infektionen oder Abszesse, z.B. intraabdomineller Abszess) untersucht. (Patienten mit Candida-Endocarditis, - Osteomyelitis oder –Meningitis sowie solche mit Infektionen durch C. krusei waren von der Studie ausgeschlossen.) Die Patienten erhielten entweder einmal täglich Anidulafungin i.v. (Initialdosis 200 mg gefolgt von 100 mg täglich) oder Fluconazol i.v. (Initialdosis 800 mg gefolgt von 400 mg täglich). Die Patienten wurden nach dem APACHE II-Score (≤20 und >20) und dem Vorliegen oder Fehlen einer Neutropenie stratifiziert. Die Behandlung wurde über mindestens 14 Tage und maximal 42 Tage durchgeführt. Patienten beider Studienarme konnten nach einer mindestens zehn Tage dauernden intravenösen Therapie auf orales Fluconazol umgestellt werden, vorausgesetzt, dass eine orale Verabreichung für sie verträglich war, sie mindestens 24 Stunden fieberfrei und die letzten Blutkulturen negativ für sämtliche Candida-Spezies waren.
• -Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhielten und vor dem Einschluss in die Studie eine positive Kultur für Candida-Spezies aus einem normalerweise sterilen Bereich aufgewiesen hatten (modifizierte Intent-To-Treat [MITT]-Population), wurden in die Primäranalyse des allgemeinen Ansprechens (global response) am Ende der intravenösen Therapie eingeschlossen. Ein erfolgreiches allgemeines Ansprechen erforderte eine klinische Verbesserung und eine mikrobiologische Eradikation. Die Patienten wurden für sechs Wochen über das Therapieende hinaus beobachtet.
• -Es wurden 256 Patienten im Alter von 16 bis 91 Jahren randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis der Studienmedikation. 245 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien für die MITT-Population (127 Anidulafungin, 118 Fluconazol). Davon litten 219 Patienten (116 unter Anidulafungin (91,3%), 103 unter Fluconazol (87,3%)) nur an Candidämie; 5,5% der Patienten im Anidulafungin-Arm und 9,3% der Patienten im Fluconazol-Arm zeigten ausschliesslich Infektionen in anderen, normalerweise sterilen Bereichen; 3,1% der Patienten im Anidulafungin Arm und 3,4% der Patienten im Fluconazol Arm wiesen sowohl eine Candidämie als auch eine Infektion in anderen, normalerweise sterilen Bereichen auf. Die zu Beginn der Studie am häufigsten isolierte Spezies war C. albicans (63,8% Anidulafungin, 59,3% Fluconazol), gefolgt von C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) und C. tropicalis (11,8%, 9,3%), wobei die drei letztgenannten Species in der Anidulafungin-Gruppe jeweils mit 20, 13 bzw. 15 Isolaten vertreten waren. Nur 3% der Patienten waren neutropenisch (ANC ≤500), und 81% hatten einen APACHE II-Score ≤20.
• -Im primären Endpunkt (global response am Ende der i.v. Therapie in der MITT-population) war Anidulafungin dem Fluconazol signifikant überlegen. Im Anidulafungin-Arm wiesen 96 Patienten (75,6%) einen Gesamterfolg auf, im Fluconazol-Arm 71 Patienten (60,2%). Die Differenz zwischen den beiden Gruppen bezüglich der Erfolgsrate (Erfolgsrate für Anidulafungin minus Erfolgsrate für Fluconazol) lag bei 15,4% (95% CI: 3.9, 27.0).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anidulafungin wurde in einer pivotalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, multinationalen Phase-3-Studie an n=256 Patienten im Alter von 16-91 Jahren mit Candidämie sowie einer begrenzten Zahl von Patienten mit invasiver Candidose (tiefe Candida-Infektionen oder Abszesse, z.B. intraabdomineller Abszess) untersucht. Davon litten 219 Patienten (116 unter Anidulafungin (91.3%), 103 unter Fluconazol (87.3%)) nur an Candidämie; 5.5% der Patienten im Anidulafungin-Arm und 9.3% der Patienten im Fluconazol-Arm zeigten ausschliesslich Infektionen in anderen, normalerweise sterilen Bereichen; 3.1% der Patienten im Anidulafungin Arm und 3.4% der Patienten im Fluconazol Arm wiesen sowohl eine Candidämie als auch eine Infektion in anderen, normalerweise sterilen Bereichen auf.
• +Die Patienten erhielten entweder einmal täglich Anidulafungin i.v. (Initialdosis 200 mg gefolgt von 100 mg täglich) oder Fluconazol i.v. (Initialdosis 800 mg gefolgt von 400 mg täglich). Die Behandlung wurde über mindestens 14 Tage und maximal 42 Tage durchgeführt. Die Patienten beider Studienarme konnten nach einer mindestens 10 Tage dauernden intravenösen Therapie auf orales Fluconazol umgestellt werden, vorausgesetzt, dass eine orale Verabreichung für sie verträglich war, sie mindestens 24 Stunden fieberfrei und die letzten Blutkulturen negativ für sämtliche Candida-Spezies waren. Die Patienten wurden für 6 Wochen über das Therapieende hinaus beobachtet.
• +Primärendpunkt war das allgemeine Ansprechen (Global Response) am Ende der intravenösen Therapie. Eine Klassifikation als Response erforderte dabei sowohl eine klinische Verbesserung als auch eine mikrobiologische Eradikation.
• +Die zu Beginn der Studie am häufigsten isolierte Spezies war C. albicans (63.8% Anidulafungin, 59.3% Fluconazol), gefolgt von C. glabrata (15.7% bzw. 25.4%), C. parapsilosis (10.2% bzw. 13.6%) und C. tropicalis (11.8% bzw. 9.3%). Nur 3% der Patienten waren neutropenisch (ANC ≤500), und 81% hatten einen APACHE II-Score ≤20.
• +Im primären Endpunkt war Anidulafungin dem Fluconazol signifikant überlegen. Im Anidulafungin-Arm wiesen 96 Patienten (75.6%) einen Gesamterfolg auf, im Fluconazol-Arm 71 Patienten (60.2%). Die Therapiedifferenz (Differenz zwischen der Erfolgsrate für Anidulafungin und jener für Fluconazol) lag bei 15.4% (95% CI: 3.9, 27.0).
• +Die Befunde der wesentlichen Sekundärendpunkte (klinische Response, mikrobiologische Response) sowie jene für die Global Response am Ende jeglicher antimykotischer Behandlung (d.h. einschliesslich einer eventuellen oralen Fluconazol-Therapie) waren hierzu konsistent.
• +Darüber hinaus wurden 6 weitere Phase III/IV-Studien zur Wirksamkeit von Anidulafungin bei Candidämie und invasiver Candidiasis durchgeführt, in welche unter anderem auch neutropenische Patienten (definiert als absolute Neutrophilenzahl ≤500 Zellen/mm3, Leukozytenzahl ≤500 Zellen/mm3 oder Einstufung als neutropenisch durch den Prüfarzt zu Studienbeginn) sowie solche mit Infektionen tiefer Gewebe (sogenannte Deep Tissue Infections, DTI) eingeschlossen waren. Bei vier dieser Studien handelte es sich um offene, unkontrollierte Studien; zwei weitere Studien wurden doppelblind mit Caspofungin als aktivem Komparator durchgeführt. Ansonsten war das Studiendesign dieser Studien jenem der pivotalen Studien ähnlich.
• +Die Wirksamkeit in diesen Subpopulationen wurde darüber hinaus in einer gepoolten Analyse der Daten sämtlicher Studien untersucht.
• +Wirksamkeit bei neutropenischen Patienten
• +In die gepoolte Analyse gingen Daten von insgesamt 46 neutropenischen Patienten ein. Bei den meisten dieser Patienten (39/46) lag ausschliesslich eine Candidämie vor. Die häufigsten zu Studienbeginn isolierten Pathogene waren C. tropicalis (16/46), C. krusei (9/46), C. parapsilosis (8/46), C. albicans (7/46) und C. glabrata (7/46). Die Global Response (gemäss obiger Definition) betrug am Ende der intravenösen Behandlung 56.5%, am Ende jeglicher antimykotischer Behandlung (d.h. einschliesslich einer eventuellen Umstellung auf eine orale Fluconazol-Therapie) 52.2%.
• +Wirksamkeit bei Infektionen tiefer Gewebe (DTI)
• +In die o.g. gepoolte Analyse gingen die Daten von insgesamt 129 Patienten mit DTI ein, davon hatten 16% eine begleitende Candidämie.
• +Am häufigsten war die Infektion intraabdominal lokalisiert (Peritonealhöhle: 54%, Leber und/oder Gallenwege: 7%), gefolgt von der Pleurahöhle (5%).
• +Die häufigsten bei Studienbeginn aus einem tiefen Gewebe isolierten Pathogene waren C. albicans (64%), C. glabrata (31%) und C. tropicalis (12%).
• +Die Global Response (gemäss obiger Definition) betrug am Ende der intravenösen Behandlung 79.1%, am Ende jeglicher antimykotischer Therapie 72.9%.
• +Wirksamkeit bei Infektionen durch C. krusei
• +In der pivotalen Studie stellten Infektionen durch C. krusei ein Ausschlusskriterium dar, da diese Species gegenüber dem Komparator Fluconazol eine bekannte Resistenz aufweist. Die Wirksamkeit bei dieser Species wurde daher an den gepoolten Daten der übrigen 6 Studien untersucht. In die gepoolte Analyse gingen Daten von insgesamt 19 Patienten ein. 11 Patienten wiesen ausschlieslich eine Candidämie, die übrigen 8 zusätzlich eine Gewebeinfektion auf. Der Anteil neutropenischer Patienten war mit 8/19 hoch. Die Global Response (gemäss obiger Definition) lag am Ende der intravenösen Behandlung bei 14/19, am Ende jeglicher antimykotischer Therapie bei 12/19.
• +Patienten mit Candida-Endocarditis, -Osteomyelitis oder -Meningitis waren von sämtlichen Studien ausgeschlossen.
• +Sicherheitspharmakodynamik
• +Eine thorough QT study wurde mit Anidulafungin nicht durchgeführt.
• -Allgemeine Pharmakokinetische Eigenschaften
• -Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde bei gesunden Probanden, in speziellen Populationen und bei Patienten bestimmt. Die inter-individuelle Variabilität der systemischen Exposition war gering (Variationskoeffizient ~25%). Das Steady-State wurde am ersten Tag nach Verabreichung der Anfangsdosis (in der Höhe des Doppelten der täglichen Erhaltungsdosis) erreicht.
• +Bei Patienten mit Pilzinfektionen entspricht die Pharmakokinetik von Anidulafungin gemäss populations-pharmakokinetischer Analysen jener bei gesunden Probanden. Unter einer täglichen Dosis von 100 mg nach einer Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, bei einer Infusionsrate von 1.1 mg/min, lag im Steady-State die Cmax bei etwa 7 mg/l, die Cmin bei etwa 3 mg/l, die mittlere AUCss bei etwa 110 mg × h/l.
• +Die inter-individuelle Variabilität der systemischen Exposition war gering (Variationskoeffizient ~25%). Das Steady-State wurde am ersten Tag nach Verabreichung der Anfangsdosis (in der Höhe des Doppelten der täglichen Erhaltungsdosis) erreicht.
• +Anidulafungin zeigt bei einmal täglicher Gabe über einen weiten Dosisbereich (15-130 mg) eine lineare Pharmakokinetik.
• +
• -Die Pharmakokinetik von Anidulafungin ist durch eine schnelle Verteilungshalbwertszeit (0,5-1 Stunde) und ein Verteilungsvolumen von 30-50 l charakterisiert, welches mit dem Gesamtkörperwasser vergleichbar ist. Anidulafungin wird zu mehr als 99% an humane Plasmaproteine gebunden.
• -Bei Menschen wurden keine speziellen Untersuchungen zur Gewebeverteilung von Anidulafungin durchgeführt. Es liegen daher keine Informationen zum Übertritt von Anidulafungin in die Cerebrospinalflüssigkeit und/oder durch die Blut-Hirn-Schranke vor.
• +Die Pharmakokinetik von Anidulafungin ist durch eine schnelle Verteilungshalbwertszeit (0.5-1 Stunde) und ein Verteilungsvolumen von 30-50 l charakterisiert, welches mit dem Gesamtkörperwasser vergleichbar ist. Anidulafungin wird zu mehr als 99% an humane Plasmaproteine gebunden.
• +Zum Übertritt von Anidulafungin in die Cerebrospinalflüssigkeit und/oder durch die Blut-Hirn-Schranke liegen keine Informationen vor.
• -Bei Anidulafungin wurde keine hepatische Metabolisierung beobachtet. Anidulafungin ist kein klinisch relevantes Substrat, Induktor oder Inhibitor von Cytochrom-P450- Isoenzymen. Es ist unwahrscheinlich, dass Anidulafungin klinisch relevante Auswirkungen auf den Stoffwechsel von Arzneimitteln hat, die durch Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert werden.
• -Anidulafungin unterliegt bei physiologischer Temperatur und pH einem langsamen chemischen Abbau zu einem Peptid mit offener Ringstruktur, das keine antimykotische Wirkung mehr aufweist. Die Halbwertszeit des Abbaus von Anidulafungin in vitro unter physiologischen Bedingungen beträgt etwa 24 Stunden. In vivo wird der ringgeöffnete Metabolit anschliessend durch Peptidasen abgebaut und hauptsächlich über die Galle ausgeschieden.
• +Für Anidulafungin wurde keine hepatische Metabolisierung beobachtet. Anidulafungin ist kein klinisch relevantes Substrat von Cytochrom-P450-Isoenzymen.
• +Anidulafungin unterliegt bei physiologischer Temperatur und pH einem langsamen chemischen Abbau zu einem Peptid mit offener Ringstruktur, das keine antimykotische Wirkung mehr aufweist. Die Halbwertszeit des Abbaus von Anidulafungin in vitro unter physiologischen Bedingungen beträgt etwa 24 Stunden. In vivo wird der ringgeöffnete Metabolit anschliessend durch Peptidasen abgebaut.
• -Die Clearance von Anidulafungin liegt bei etwa 1 l/h. Anidulafungin hat eine dominante Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 24 Stunden, die den Grossteil des Konzentrations-Zeit-Profils im Plasma kennzeichnet, und eine terminale Halbwertszeit von 40-50 Stunden, welche die terminale Eliminationsphase des Profils charakterisiert.
• -Im Rahmen einer klinischen Einzeldosis-Studie wurde an gesunde Probanden radioaktiv markiertes 14C-Anidulafungin (~88 mg) verabreicht. Etwa 30% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurden über 9 Tage mit den Fäzes ausgeschieden, davon weniger als 10% als intakter Wirkstoff. Weniger als 1% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurde über den Urin ausgeschieden, was auf eine nur geringe renale Clearance hinweist. Sechs Tage nach Applikation fielen die Anidulafunginkonzentrationen unter die quantitative Nachweisgrenze. Geringfügige Mengen der Radioaktivität wurden bis zu acht Wochen nach der Applikation in Blut, Urin und Fäzes gefunden.
• -Linearität
• -Anidulafungin zeigt bei einmal täglicher Gabe über einen weitenDosisbereich (15-130 mg) eine lineare Pharmakokinetik.
• -
• +Die Clearance von Anidulafungin liegt bei etwa 1 l/h. Anidulafungin wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Es weist eine dominante Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 24 Stunden auf, die den Grossteil des Konzentrations-Zeit-Profils im Plasma kennzeichnet, und eine terminale Halbwertszeit von 40-50 Stunden, welche die terminale Eliminationsphase des Profils charakterisiert.
• +Etwa 30% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurden über 9 Tage mit den Fäzes ausgeschieden, davon weniger als 10% als intakter Wirkstoff. Die renale Clearance ist gering, weniger als 1% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurde über den Urin ausgeschieden. 6 Tage nach Applikation fielen die Anidulafunginkonzentrationen unter die quantitative Nachweisgrenze. Geringfügige Mengen der Radioaktivität wurden bis zu 8 Wochen nach der Applikation in Blut, Urin und Fäzes gefunden.
• -Patienten mit Pilzinfektionen
• -Basierend auf populations-pharmakokinetischen Analysen entspricht die Pharmakokinetik von Anidulafungin bei Patienten mit Pilzinfektionen den Werten gesunder Probanden. Mit einer täglichen Dosis von 200/100 mg bei einer Infusionsrate von 1,1 mg/Min. lag im Steady-State die Cmax bei etwa 7 mg/l, die Cmin bei etwa 3 mg/l, die mittlere AUCss bei etwa 110 mg × h/l.
• -Die Pharmakokinetik von Anidulafungin nach mindestens 5 Tagesdosen wurde an 24 immunkomprimierten Kindern (2-11 Jahre) und Jugendlichen (12-17 Jahre) mit Neutropenie untersucht. Das Steady-State wurde am ersten Tag nach der Anfangsdosis (in der Höhe des Doppelten der täglichen Erhaltungsdosis) erreicht, und die Cmax im Steady-State sowie die AUCss nahmen dosisabhängig zu. Die systemische Exposition unter einer täglichen Erhaltungsdosis von 0,75 und 1,5 mg/kg/Tag in dieser Population war vergleichbar jener, die bei Erwachsenen unter 50 bzw. 100 mg/Tag beobachtet wurde.
• +Die Pharmakokinetik von Anidulafungin nach mindestens 5 Tagesdosen wurde an 24 immunkompromittierten Kindern (2-11 Jahre) und Jugendlichen (12-17 Jahre) mit Neutropenie untersucht. Das Steady-State wurde am ersten Tag nach der Anfangsdosis (in der Höhe des Doppelten der täglichen Erhaltungsdosis) erreicht, und die Cmax im Steady-State sowie die AUCss nahmen dosisabhängig zu. Die systemische Exposition unter einer täglichen Erhaltungsdosis von 0.75 und 1.5 mg/kg/Tag in dieser Population war vergleichbar jener, die bei Erwachsenen unter 50 bzw. 100 mg/Tag beobachtet wurde.
• -Die populations-pharmakokinetische Analyse zeigte, dass sich die mediane Clearance zwischen der Gruppe der älteren Patienten (≥65 Jahre, mediane Cl = 1,07 l/h) und der Gruppe der jüngeren Patienten ( <65 Jahre, mittlere Cl = 1,22 l/h) zwar geringfügig unterscheidet, der Bereich, in dem die Clearancewerte lagen, war jedoch gleich.
• +Eine populations-pharmakokinetische Analyse zeigte, dass sich die mediane Clearance zwischen der Gruppe der älteren Patienten (≥65 Jahre, mediane Cl = 1.07 l/h) und der Gruppe der jüngeren Patienten (<65 Jahre, mittlere Cl = 1.22 l/h) zwar geringfügig unterscheidet, der Bereich, in dem die Clearancewerte lagen, war jedoch gleich.
• -Anidulafungin wird nicht in der Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde bei Probanden mit Child-Pugh Klassifizierungen A, B und C untersucht. Die Anidulafunginkonzentrationen waren bei Probanden mit Leberinsuffizienz jedes Schweregrades nicht erhöht. Bei Patienten mit Child-Pugh Klasse C wurde eine geringfügige Abnahme der AUC beobachtet, die sich jedoch innerhalb des Bereichs der Populationsschätzungen für gesunde Probanden bewegte.
• +Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde bei Probanden mit Child-Pugh Klassifizierungen A, B und C untersucht. Die Anidulafunginkonzentrationen waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz jeden Schweregrades nicht erhöht. Bei Patienten mit Child-Pugh Klasse C wurde eine geringfügige Abnahme der AUC beobachtet, die sich jedoch innerhalb des Bereichs der Populationsschätzungen für gesunde Probanden bewegte.
• -Anidulafungin hat eine vernachlässigbare renale Clearance (<1%). Im Rahmen einer klinischen Studie an Probanden mit leichter, mittelschwerer, schwerer oder terminaler (dialysepflichtig) Niereninsuffizienz unterschieden sich die pharmakokinetischen Werte nicht von den Werten der Probanden mit normaler Nierenfunktion. Anidulafungin ist nicht dialysierbar und kann unabhängig vom Zeitpunkt der Hämodialyse verabreicht werden.
• +In einer klinischen Studie an Patienten mit leichter, mittelschwerer, schwerer oder terminaler (dialysepflichtiger) Niereninsuffizienz unterschieden sich die pharmakokinetischen Werte nicht von den Werten der Probanden mit normaler Nierenfunktion. Anidulafungin ist nicht dialysierbar und kann unabhängig vom Zeitpunkt der Hämodialyse verabreicht werden.
• -Positiver HIV-Status
• -Bei positivem HIV-Status ist keine Dosisanpassung erforderlich, ungeachtet begleitender antiretroviraler Therapien.
• -Die Verabreichung von Anidulafungin an Ratten liess keine Wirkungen auf die Reproduktion, einschliesslich der Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Tiere, erkennen.
• -Anidulafungin führte bei Ratten bei der höchsten getesteten Dosis zu keiner arzneimittelbedingten Entwicklungstoxizität. Auswirkungen auf die Entwicklung, die bei Kaninchen beobachtet wurden (leicht reduziertes Gewicht des Fötus) traten nur in der Gruppe mit der höchsten Dosis auf, eine Dosis, die auch zu einer Toxizität bei den Muttertieren führte.
• +Die Verabreichung von Anidulafungin an Ratten liess keine Wirkungen auf die Reproduktion, einschliesslich der Fertilität männlicher und weiblicher Tiere, erkennen.
• +Anidulafungin führte bei Ratten bei der höchsten getesteten Dosis zu keiner arzneimittelbedingten Entwicklungstoxizität. Auswirkungen auf die Entwicklung, die bei Kaninchen beobachtet wurden (leicht reduziertes Gewicht des Föten) traten nur in der Gruppe mit der höchsten Dosis auf, eine Dosis, die auch zu einer Toxizität bei den Muttertieren führte.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -Aus mikrobiologischer Sicht muss die rekonstituierte Lösung bzw. die Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und –bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
• +Aus mikrobiologischer Sicht muss die rekonstituierte Lösung bzw. die Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
• -Anidulafungin muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und darf nachfolgend ausschliesslich mit 0,9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) verdünnt werden. Die Kompatibilität der rekonstituierten Anidulafungin-Lösung mit intravenösen Substanzen, Zusätzen oder Arzneimitteln ausser 0,9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) wurde nicht untersucht.
• +Anidulafungin muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und darf nachfolgend ausschliesslich mit 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) verdünnt werden. Die Kompatibilität der rekonstituierten Anidulafungin-Lösung mit intravenösen Substanzen, Zusätzen oder Arzneimitteln ausser 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) wurde nicht untersucht.
• -Jede Durchstechflasche ist unter aseptischen Bedingungen mit 30 ml Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren, so dass sich eine Konzentration von 3,33 mg/ml ergibt. Die Rekonstitutionszeit kann bis zu 5 Minuten betragen. Die rekonstituierte Lösung muss klar und frei von sichtbaren Partikeln sein. Die Lösung muss verworfen werden, wenn nach der anschliessenden Verdünnung Schwebeteilchen oder Verfärbungen zu erkennen sind.
• +Jede Durchstechflasche ist unter aseptischen Bedingungen mit 30 ml Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren, so dass sich eine Konzentration von 3.33 mg/ml ergibt. Die Rekonstitutionszeit kann bis zu 5 Minuten betragen. Die rekonstituierte Lösung muss klar und frei von sichtbaren Partikeln sein. Die Lösung muss verworfen werden, wenn nach der anschliessenden Verdünnung Schwebeteilchen oder Verfärbungen zu erkennen sind.
• -Der Inhalt der rekonstituierten Durchstechflasche ist unter aseptischen Bedingungen in einen Infusionsbeutel (oder Flasche) zu überführen, der entweder 0,9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) enthält, und bis auf eine Anidulafunginkonzentration von 0,77 mg/ml zu verdünnen. Die untenstehende Tabelle gibt das für jede Dosis erforderliche Volumen an.
• +Der Inhalt der rekonstituierten Durchstechflasche ist unter aseptischen Bedingungen in einen Infusionsbeutel (oder Flasche) zu überführen, der entweder 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) enthält, und bis auf eine Anidulafunginkonzentration von 0.77 mg/ml zu verdünnen. Die untenstehende Tabelle gibt das für jede Dosis erforderliche Volumen an.
• -Dosis Anzahl Durchstechflaschen mit Pulver Gesamtes Rekonstitutionsvolumen InfusionsvolumenA Gesamtes Infusionsvolumen Infusionsrate Minimaldauer der Infusion
• -100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/min 90 min
• -200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/min 180 min
• +Dosis Anzahl Durchstechflaschen mit Pulver Gesamtes Rekonstitutionsvolumen Infusions-volumenA Gesamtes Infusions-volumen Infusionsrate Minimaldauer der Infusion
• +100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1.4 ml/min 90 min
• +200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1.4 ml/min 180 min
• -A Entweder 0,9%-Natriumchlorid zur Infusion (9 mg/ml) oder 5%-Glukose zur Infusion (50 mg/ml)
• -Die Konzentration der Infusionslösung beträgt 0,77 mg/ml.
• +A Entweder 0.9%-Natriumchlorid zur Infusion (9 mg/ml) oder 5%-Glukose zur Infusion (50 mg/ml)
• +Die Konzentration der Infusionslösung beträgt 0.77 mg/ml.
• -Die Infusionsrate sollte 1,1 mg/min (entspricht 1,4 ml/min bei Rekonstitution und Verdünnung gemäss Anweisung) nicht überschreiten.
• -Falls die Infusionslösung nicht unmittelbar verabreicht wird, ist sie 48 Stunden bei maximal 25 °C oder mindestens 72 Stunden tiefgefroren (- 20 °C) haltbar. Die Infusionslösung sollte innerhalb von dieser Zeit verabreicht werden.
• +Die Infusionsrate sollte 1.1 mg/min (entspricht 1.4 ml/min bei Rekonstitution und Verdünnung gemäss Anweisung) nicht überschreiten.
• +Falls die Infusionslösung nicht unmittelbar verabreicht wird, ist sie 48 Stunden bei maximal 25 °C oder mindestens 72 Stunden tiefgefroren (-20 °C) haltbar. Die Infusionslösung sollte innerhalb von dieser Zeit verabreicht werden.
• -Juli 2013.
• -LLD V010
• +Juni 2016.
• +LLD V012