• -Hilfsstoffe: Color.: E 132 bei den Kapseln zu 50 mg und 200 mg; Excipiens pro capsula.
• +Hilfsstoffe: Color.: E132 bei den Kapseln zu 50 mg und 200 mg; Excipiens pro capsula.
• -Anwendungsmöglichkeiten (noch nicht durch vergleichende Studien belegt)
• -Andere Kryptokokken-Infektionen (z.B. pulmonale, kutane). Patienten ohne Begleitkrankheiten, Patienten mit AIDS, Organtransplantationen und andere Patienten mit Immunsuppression können mit Fluconazol behandelt werden.
• +Fluconazol Axapharm kann auch angewendet werden bei anderen Kryptokokken-Infektionen (z.B. pulmonale, kutane).
• +Patienten ohne Begleitkrankheiten, Patienten mit AIDS, Organtransplantationen und andere Patienten mit Immunsuppression können ebenfalls mit Fluconazol behandelt werden.
• -1. Oropharyngeale Candidiasis: 50–100 mg einmal täglich über 7–14 Tage.
• -Bei schwerer Immunschwäche kann die Behandlung ggf. über längere Zeit fortgesetzt werden.
• -2. Atrophische orale Candidiasis bei Gebissträgern: 50 mg einmal täglich über 14 Tage.
• -Gleichzeitig muss eine antiseptische Behandlung des Gebisses durchgeführt werden.
• -3. Andere Candida-Infektionen der Schleimhäute (ohne vaginale Candidiasis, s.u.): 50 mg pro Tag über 14–30 Tage.
• -Bei oesophagealer Candidose kann alternativ eine Einmaldosis von 400 mg verabreicht werden.
• -4. Vaginale Candidiasis: 150 mg als Einzeldosis.
• -5. Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit durch Chemo- oder Radiotherapie induzierter Neutropenie: 50 mg einmal täglich.
• -Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von >1000/mm³ noch 7 Tage fortgeführt werden.
• -6. Prophylaxe einer oropharyngealen Candidiasis bei Chemotherapie-Patienten ohne schwere Neutropenie: 400 mg einmal pro Woche.
• -7. Dermatomykosen (z.B. Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris) und Candidainfektionen der Haut: 150 mg einmal pro Woche oder 50 mg einmal täglich über 2–4 Wochen.
• -Bei Tinea pedis kann eine Therapiedauer von bis zu 6 Wochen erforderlich sein.
• -8. Pityriasis versicolor: 300 mg einmal wöchentlich über 2 Wochen oder 50 mg einmal täglich über 2–4 Wochen.
• -Bei einigen Patienten ist eine Einmalgabe von 300–400 mg ausreichend. In anderen Fällen kann bei wöchentlichem Therapieschema eine dritte Dosis von 300 mg erforderlich sein.
• -9. Candidämie: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200 mg/Tag an den folgenden Tagen. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen ab. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 400 mg pro Tag erhöht werden.
• -10. Kryptokokken-Meningitis: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200–400 mg/Tag an den folgenden Tagen je nach Ansprechen des Patienten. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab. Sie beträgt in der Regel 6–8 Wochen.
• -11. Rezidivprophylaxe der Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten: Diese Patienten können nach der Primärbehandlung Fluconazol in einer täglichen Dosis von 200 mg als suppressive Therapie über einen unbeschränkten Zeitraum erhalten. Solange über die notwendige Therapiedauer keine Erfahrungen vorliegen, wird eine unbefristete Behandlung empfohlen.
• +1.Oropharyngeale Candidiasis: 50-100 mg einmal täglich über 7-14 Tage.Bei schwerer Immunschwäche kann die Behandlung ggf. über längere Zeit fortgesetzt werden.
• +2.Atrophische orale Candidiasis bei Gebissträgern: 50 mg einmal täglich über 14 Tage.Gleichzeitig muss eine antiseptische Behandlung des Gebisses durchgeführt werden.
• +3.Andere Candida-Infektionen der Schleimhäute (ohne vaginale Candidiasis, s.u.): 50 mg pro Tag über 14-30 Tage.Bei oesophagealer Candidose kann alternativ eine Einmaldosis von 400 mg verabreicht werden.
• +4.Vaginale Candidiasis: 150 mg als Einzeldosis.
• +5.Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit durch Chemo- oder Radiotherapie induzierter Neutropenie: 50 mg einmal täglich.Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von >1000/mm³ noch 7 Tage fortgeführt werden.
• +6.Prophylaxe einer oropharyngealen Candidiasis bei Chemotherapie-Patienten ohne schwere Neutropenie: 400 mg einmal pro Woche.
• +7.Dermatomykosen (z.B. Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris) und Candidainfektionen der Haut: 150 mg einmal pro Woche oder 50 mg einmal täglich über 2-4 Wochen.Bei Tinea pedis kann eine Therapiedauer von bis zu 6 Wochen erforderlich sein.
• +8.Pityriasis versicolor: 300 mg einmal wöchentlich über 2 Wochen oder 50 mg einmal täglich über 2-4 Wochen.Bei einigen Patienten ist eine Einmalgabe von 300-400 mg ausreichend. In anderen Fällen kann bei wöchentlichem Therapieschema eine dritte Dosis von 300 mg erforderlich sein.
• +9.Candidämie: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200 mg/Tag an den folgenden Tagen.Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen ab. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 400 mg pro Tag erhöht werden.
• +10.Kryptokokken-Meningitis: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200-400 mg/Tag an den folgenden Tagen je nach Ansprechen des Patienten.Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab. Sie beträgt in der Regel 6-8 Wochen.
• +11.Rezidivprophylaxe der Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten: Diese Patienten können nach der Primärbehandlung Fluconazol in einer täglichen Dosis von 200 mg als suppressive Therapie über einen unbeschränkten Zeitraum erhalten.Solange über die notwendige Therapiedauer keine Erfahrungen vorliegen, wird eine unbefristete Behandlung empfohlen.
• -Die empfohlene Fluconazol-Dosierung bei Candidainfektionen der Schleimhäute beträgt 2–3 mg/kg pro Tag. Am ersten Tag kann eine Anfangsdosis von 4–6 mg/kg verabreicht werden, um die Steady-State-Konzentrationen schneller zu erreichen.
• -Für die Behandlung der Candidämie und der Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene tägliche Dosierung 6–12 mg/kg, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.
• +Die empfohlene Fluconazol-Dosierung bei Candidainfektionen der Schleimhäute beträgt 2-3 mg/kg pro Tag. Am ersten Tag kann eine Anfangsdosis von 4-6 mg/kg verabreicht werden, um die Steady-State-Konzentrationen schneller zu erreichen.
• +Für die Behandlung der Candidämie und der Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene tägliche Dosierung 6-12 mg/kg, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.
• -Männer: CI (ml/min) = [(140 – Alter) × (Gewicht in kg)] : 72 × Ccr (mg/100 ml).
• -Frauen: 0,85 × obiger Wert.
• +Männer: Cl (ml/min) = [(140 - Alter) × (Gewicht in kg)] : 72 × Ccr (mg/100 ml).
• +Frauen: 0.85 × obiger Wert.
• -Patienten, bei denen sich während der Fluconazol-Behandlung abnorme Werte der Leberfunktionstests entwickeln, sollten im Hinblick auf die Entwicklung einer schwerwiegenderen Leberschädigung überwacht werden. Fluconazol soll abgesetzt werden, falls sich klinische Zeichen oder Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, die Fluconazol zugeordnet werden kann. Fluconazol sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörun­gen mit Vorsicht verabreicht werden.
• +Patienten, bei denen sich während der Fluconazol-Behandlung abnorme Werte der Leberfunktionstests entwickeln, sollten im Hinblick auf die Entwicklung einer schwerwiegenderen Leberschädigung überwacht werden. Fluconazol soll abgesetzt werden, falls sich klinische Zeichen oder Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, die Fluconazol zugeordnet werden kann. Fluconazol sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Rifampicin führte zu einer Abnahme der Fluconazol-AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) um 25% und zu einer Verkürzung der Halbwertszeit von Fluconazol um 20%. Bei gleichzeitiger Rifampicintherapie kann daher eine Dosiserhöhung von Fluconazol erforderlich sein.
• -Der Einfluss anderer Enzyminduktoren wurde nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass eine Komedikation mit anderen CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifabutin, Carbamazepin, Isoniazid oder Phenytoin) zu vergleichbaren Veränderungen führt.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Rifampicin führte zu einer Abnahme der Fluconazol-AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) um 25% und zu einer Verkürzung der Halbwertszeit von Fluconazol um 20%. Bei gleichzeitiger Rifampicintherapie kann daher eine Dosiserhöhung von Fluconazol erforderlich sein.
• +Der Einfluss anderer Enzyminduktoren wurde nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass eine Komedikation mit anderen CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifabutin, Carbamazepin, Isoniazid, Phenytoin oder Johanniskraut-Präparaten) zu vergleichbaren Veränderungen führt.
• -CYP3A4-Substrate: Alfentanil, Atorvastatin, Calciumkanalblocker, Carbamazepin, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Erythromycin, Fentanyl, kurzwirksame Benzodiazepine (z.B. Midazolam, Triazolam), Methadon, Prednison, Rifabutin, Saquinavir, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Vinca-Alkaloide sowie Zidovudin.
• -CYP2C9-Substrate: Celecoxib, Cyclophosphamid, Fluvastatin, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, z.B. Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Lornoxicam, Meloxicam, Naproxen), Phenytoin, Sulfonylharnstoffe sowie orale Antikoagulantien.
• -CYP2C19-Substrate: Voriconazol, Valproinsäure, Protonenpumpenhemmer.
• -Bei einigen dieser CYP450-Substrate ist infolge der erhöhten Plasmakonzentration bei Komedikation mit Fluconazol das Risiko für eine QT-Verlängerung sowie (in seltenen Fällen) für Torsade de pointes erhöht. Für diese Substan­zen ist die gleichzeitige Verabreichung mit Fluconazol kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
• +CYP3A4-Substrate: Alfentanil, Atorvastatin, kurzwirksame Benzodiazepine, (z.B. Midazolam, Triazolam), Bortezomib, Bosentan, Calciumkanalblocker, Carbamazepin, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Ergotalkaloide, Erythromycin, Fentanyl, Gefitinib, Glucocorticoide, Methadon, Protease-Inhibitoren wie (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Saquinavir, Tipranavir), Rifabutin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Tofacitinib, Vinca-Alkaloide sowie Zidovudin.
• +CYP2C9-Substrate: orale Antikoagulantien, Bosentan, Celecoxib, Cyclophosphamid, Fluvastatin, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, z.B. Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Lornoxicam, Meloxicam, Naproxen, Piroxicam), Phenytoin sowie Sulfonylharnstoffe.
• +CYP2C19-Substrate: Citalopram, Indometacin, Phenobarbital, Protonenpumpenhemmer, Tofacitinib, Valproinsäure, Voriconazol.
• +Bei einigen dieser CYP450-Substrate ist infolge der erhöhten Plasmakonzentration bei Komedikation mit Fluconazol das Risiko für eine QT-Verlängerung sowie (in seltenen Fällen) für Torsade de pointes erhöht. Für diese Substanzen ist die gleichzeitige Verabreichung mit Fluconazol kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Ein weiteres Beispiel ist Clopidogrel.
• +
• -Fluconazol kann zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichtem Amitryptilin oder Nortriptylin führen, was deren Nebenwirkungen verstärken kann. Eine Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Amitriptylin/Nortriptylin zu Beginn der Kombinationstherapie und nach ca. 1 Woche sollte in Betracht gezogen werden. Ggf. muss die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin angepasst werden.
• +Fluconazol kann zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichtem Amitryptilin oder Nortriptylin führen, was deren unerwünschte Wirkungen verstärken kann. Eine Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Amitriptylin/Nortriptylin zu Beginn der Kombinationstherapie und nach ca. 1 Woche sollte in Betracht gezogen werden. Ggf. muss die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin angepasst werden.
• -In einer Interaktionsstudie führte die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol während 14 Tagen zu einer 18%igen Reduktion der mittleren Plasma-Eliminationsrate des CYP1A2-Substrates Theophyllin. Patienten, die hohe Dosen von Theophyllin erhalten oder anderweitig einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Intoxikation ausgesetzt sind, sollten während der Therapie mit Fluconazol auf Anzeichen einer Theophyllin-Intoxikation überwacht werden. Die Behandlung sollte entsprechend angepasst werden, falls Anzeichen von Toxizität auftreten.
• +In einer Interaktionsstudie führte die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol während 14 Tagen zu einer 18%-igen Reduktion der mittleren Plasma-Eliminationsrate des CYP1A2-Substrates Theophyllin. Patienten, die hohe Dosen von Theophyllin erhalten oder anderweitig einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Intoxikation ausgesetzt sind, sollten während der Therapie mit Fluconazol auf Anzeichen einer Theophyllin-Intoxikation überwacht werden. Die Behandlung sollte entsprechend angepasst werden, falls Anzeichen von Toxizität auftreten.
• -Zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol + 0,15 mg Levonorgestrel) und Mehrfachdosen Fluconazol wurden durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden die Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag erhöhten sich die AUC’s von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40% bzw. 24%. Eine Beeinflussung der kontrazeptiven Wirksamkeit ist daher unwahrscheinlich.
• +Zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (0.03 mg Ethinylestradiol + 0.15 mg Levonorgestrel) und Mehrfachdosen Fluconazol wurden durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden die Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag erhöhten sich die AUC's von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40% bzw. 24%. Eine Beeinflussung der kontrazeptiven Wirksamkeit ist daher unwahrscheinlich.
• -Hingegen liegen Berichte über multiple kongenitale Anomalien bei Kindern vor, deren Mütter während der Schwangerschaft (insbesondere im ersten Trimester) über drei Monate oder länger mit hohen Fluconazoldosen (400–800 mg/Tag) behandelt worden waren. Es handelt sich dabei um ein charakteristisches seltenes Muster von Missbildungen, welches die folgenden Anomalien beinhaltete: Brachyzephalie, Gaumenspalten und andere Gesichtsfehlbildungen, anormale Entwicklung des Schädeldaches, lange Knochen, dünne Rippen, Verkrümmung des Femurs und Arthrogryposis sowie kongenitale Herzfehler. Ein Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Fluconazol und diesen unerwünschten Ereignissen kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Hingegen liegen Berichte über multiple kongenitale Anomalien bei Kindern vor, deren Mütter während der Schwangerschaft (insbesondere im ersten Trimester) über drei Monate oder länger mit hohen Fluconazoldosen (400-800 mg/Tag) behandelt worden waren. Es handelt sich dabei um ein charakteristisches seltenes Muster von Missbildungen, welches die folgenden Anomalien beinhaltete: Brachyzephalie, Gaumenspalten und andere Gesichtsfehlbildungen, anormale Entwicklung des Schädeldaches, lange Knochen, dünne Rippen, Verkrümmung des Femurs und Arthrogryposis sowie kongenitale Herzfehler. Ein Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Fluconazol und diesen unerwünschten Ereignissen kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Häufig: Alanin Aminotransferase erhöht, Aspartat Amino­transferase erhöht, alkalische Phosphatase erhöht.
• +Häufig: Alanin Aminotransferase erhöht, Aspartat Aminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase erhöht.
• -Selten: Alopezie, Gesichtsödem, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthenthematische Pustulose.
• +Selten: Alopezie, Gesichtsödem, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose.
• -Fluconazol, ein Triazol-Antimykotikum, ist ein spezifischer Hemmstoff der Sterolsynthese von Pilzen. Fluconazol wirkt spezifisch auf die Cytochrom-P-450 abhängigen Enzyme der Pilze.
• +Fluconazol, ein Triazol-Antimykotikum, ist ein spezifischer Hemmstoff der Sterolsynthese von Pilzen. Fluconazol wirkt spezifisch auf die Cytochrom P450 abhängigen Enzyme der Pilze.
• -Infektionen mit Candida sp., einschliesslich systemischer Candidiasis bei immungeschwächten Tieren,
• -Infektionen mit Cryptococcus neoformans, einschliesslich intrakranialer Infektionen,
• -Infektionen mit Microsporum sp.,
• -Infektionen mit Trichophyton sp.,
• -Infektionen mit Blastomyces dermatitidis,
• -Infektionen mit Coccidioides immitis, einschliesslich intrakranialer Infektionen und
• -Infektionen mit Histoplasma capsulatum bei normalen und immunsupprimierten Tieren.
• +·Infektionen mit Candida sp., einschliesslich systemischer Candidiasis bei immungeschwächten Tieren,
• +·Infektionen mit Cryptococcus neoformans, einschliesslich intrakranialer Infektionen,
• +·Infektionen mit Microsporum sp.,
• +·Infektionen mit Trichophyton sp.,
• +·Infektionen mit Blastomyces dermatitidis,
• +·Infektionen mit Coccidioides immitis, einschliesslich intrakranialer Infektionen und
• +·Infektionen mit Histoplasma capsulatum bei normalen und immunsupprimierten Tieren.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler Applikation ähnlich. Nach oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v. Gabe erreicht werden. Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0,5 bis 1,5 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentra­tion nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind 1,9 mg/l und 6,7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2,5fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe. Die Plasmakonzentrationen 15 Minuten nach einer 30-minütigen Infusion von 50 mg und 100 mg betragen 0,94 mg/l und 2,1 mg/l. Bei einer einmal täglichen Dosierung werden nach 4–5 Tagen 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt, so werden bereits am 2. Tag 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler Applikation ähnlich. Nach oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v. Gabe erreicht werden. Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0.5 bis 1.5 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind 1.9 mg/l und 6.7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2.5-fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe. Die Plasmakonzentrationen 15 Minuten nach einer 30-minütigen Infusion von 50 mg und 100 mg betragen 0.94 mg/l und 2.1 mg/l. Bei einer einmal täglichen Dosierung werden nach 4-5 Tagen 90% der Steady- State- Plasmakonzentration erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt, so werden bereits am 2. Tag 90% der Steady-State-Plasmakonzentration erreicht.
• -Das Verteilungsvolumen liegt nahe beim Gesamtkörperwasser (0,8 l/kg). Die Plasmaproteinbindung ist gering (12%). Die Speichel- und Sputum-Konzentrationen sind ähnlich hoch wie die Plasma-Konzentrationen. Bei Patienten mit meningealem Pilzbefall betragen die Fluconazol-Spiegel im Liquor 80% der Plasmaspiegel. Bei nicht entzündeten Meningen liegen die Liquorkonzentrationen bei 60% der Plasmakonzentrationen.
• -Im Stratum corneum, der Epidermis und den Schweissdrüsen der Haut werden hohe, über dem Serumspiegel liegende, Fluconazol-Konzentrationen erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer täglichen Einzeldosis von 50 mg während 12 Tagen betrugen die Fluconazol-Konzentrationen im Stratum corneum nach 12 Tagen 73,3 µg/g und sieben Tage nach Absetzen der Behandlung immer noch 5,8 µg/g. Bei der Dosis von einmal 150 mg wöchentlich während 2 Wochen war die maximale Konzentration im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis noch 7,1 µg/g.
• -Fluconazol passiert die Plazentaschranke und wird mit der Muttermilch ausgeschieden.
• +Das Verteilungsvolumen liegt nahe beim Gesamtkörperwasser (0.8 l/kg). Die Plasmaproteinbindung ist gering (12%). Die Speichel- und Sputum-Konzentrationen sind ähnlich hoch wie die Plasma-Konzentrationen. Bei Patienten mit meningealem Pilzbefall betragen die Fluconazol-Spiegel im Liquor 80% der Plasmaspiegel. Bei nicht entzündeten Meningen liegen die Liquorkonzentrationen bei 60% der Plasmakonzentrationen.
• +Im Stratum corneum, der Epidermis und den Schweissdrüsen der Haut werden hohe, über dem Serumspiegel liegende, Fluconazol-Konzentrationen erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer täglichen Einzeldosis von 50 mg während 12 Tagen betrugen die Fluconazol-Konzentrationen im Stratum corneum nach 12 Tagen 73.3 µg/g und sieben Tage nach Absetzen der Behandlung immer noch 5.8 µg/g. Bei der Dosis von einmal 150 mg wöchentlich während 2 Wochen war die maximale Konzentration im Stratum corneum am 7. Tag 23.4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis noch 7.1 µg/g.
• +Fluconazol passiert die Placentaschranke und wird mit der Muttermilch ausgeschieden.
• -Fluconazol wirkt spezifisch auf Cytochrom P-450 abhängige Pilzenzyme. Fluconazol zeigte keine Wirkung auf die Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern und auf die Steroid-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter.
• +Fluconazol wirkt spezifisch auf Cytochrom P450 abhängige Pilzenzyme. Fluconazol zeigte keine Wirkung auf die Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern und auf die Steroid-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter.
• -Die systemische Clearance ist bei Kindern etwa doppelt so hoch wie bei Erwachsenen. Entsprechend ist die Halbwertzeit bei Kindern mit ca. 20 Stunden kürzer als bei Erwachsenen (ca. 30 Stunden). Bei einmal täglicher Applikation wurde das Steady State bei Kindern nach ungefähr 4–5 Tagen, bei Erwachsenen hingegen erst nach 6 Tagen erreicht.
• +Die systemische Clearance ist bei Kindern etwa doppelt so hoch wie bei Erwachsenen. Entsprechend ist die Halbwertzeit bei Kindern mit ca. 20 Stunden kürzer als bei Erwachsenen (ca. 30 Stunden). Bei einmal täglicher Applikation wurde das Steady State bei Kindern nach ungefähr 4-5 Tagen, bei Erwachsenen hingegen erst nach 6 Tagen erreicht.
• -Alter Dosierung (mg/kg) N Halbwertszeit (Stunden)
• -11 Tage-11 Monate Single-IV 3 mg/kg 9 23 (17-30)
• -9 Monate-13 Jahre Single-Orale Suspension 2 mg/kg 16 25,0 (16-45)
• -9 Monate-13 Jahre Single-Orale Suspension 8 mg/kg 14 19,5 (10-59)
• -5 Jahre-15 Jahre Multiple-IV 2 mg/kg 4 17,4* (15-20)
• -5 Jahre-15 Jahre Multiple-IV 4 mg/kg 5 15,2* (9-24)
• -5 Jahre-15 Jahre Multiple-IV 8 mg/kg 7 17,6* (10-26)
• -5 Jahre-15 Jahre Multiple-Orale Suspension 3 mg/kg 11 15,5 (11-22)
• -Alter Vd (ml/kg) Cmax (µg/ml) AUC (µg × h/ml)
• -11 Tage-11 Monate 949 (760-270) - 110,1 (76-134)
• -9 Monate-13 Jahre - 2,9 94,7 (48-164)
• -9 Monate-13 Jahre - 9,77 326,5 (131-725)
• -5 Jahre-15 Jahre 722 (484-1004) 5,5; N= 5 67,4 (51-84)
• -5 Jahre-15 Jahre 729 (46-1044) 11,4; N= 7 139,1 (58-192)
• -5 Jahre-15 Jahre 1069 (725-1680) 14,1; N= 8 196,7 (134-247)
• -5 Jahre-15 Jahre - 5,27 41,6 (32-59)
• +Alter Dosierung (mg/kg) N Halbwertszeit (Stunden) Vd (ml/kg) Cmax (µg/ml) AUC (µg × h/ml)
• +11 Tage - 11 Monate Single-IV 3 mg/kg 9 23 (17-30) 949 (760-1270) - 110.1 (76-134)
• +9 Monate - 13 Jahre Single-orale Suspension 2 mg/kg 16 25.0 (16-45) - 2.9 94.7 (48-164)
• +9 Monate - 13 Jahre Single-orale Suspension 8 mg/kg 14 19.5 (10-59) - 9.77 362.5 (131-725)
• +5 Jahre - 15 Jahre Multiple-i.v. 2 mg/kg 4 17.4* (15-20) 722 (484-1004) 5.5 N= 5 67.4 (51-84)
• +5 Jahre - 15 Jahre Multiple-i.v. 4 mg/kg 5 15.2* (9-24) 729 (467-1044) 11.4 N= 7 139.1 (58-192)
• +5 Jahre - 15 Jahre Multiple-i.v. 8 mg/kg 7 17.6* (10-26) 1069 (725-1680) 14.1 N= 8 196.7 (134-247)
• +5 Jahre - 15 Jahre Multiple-orale Suspension 3 mg/kg 11 15.5 (11-22) - 5.27 41.6 (32-59)
• -Das Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung bei Kindern nach ungefähr 4–5 Tagen, bei Erwachsenen hingegen nach 6 Tagen erreicht.
• +Das Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung bei Kindern nach ungefähr 4-5 Tagen, bei Erwachsenen hingegen nach 6 Tagen erreicht.
• -Frühgeborene Kinder wurden jeden dritten Tag intravenös mit 6 mg/kg KG Fluconazol behandelt. Die intravenöse Behandlung wurde während der Zeit, in der die Frühgeborenen auf der Intensivstation lagen, maximal 5 Tage lang durchgeführt. Die durchschnittliche Halbwertszeit betrug am ersten Tag 74 Stunden (44–185 Stunden). Diese nahm mit der Zeit ab und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 53 Stunden (30–131 Stunden) und am 13. Tag bei 47 Stunden (27–68 Stunden).
• -Die AUC (Fläche unter der Kurve) lag am ersten Tag bei 271 mcg × h/ml (173–385). Zuerst nahm sie zu und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 490 mcg × h/ml (292–734). Dann nahm sie ab und lag am 13. Tag bei durchschnittlich 360 mcg × h/ml (167–566).
• -Das Verteilungsvolumen lag am ersten Tag bei 1183 ml/kg (1070–1470 ml/kg), wurde mit der Zeit grösser und lag am 7. Tag bei 1184 ml/kg (510–2130 ml/kg) und am 13. Tag bei 1328 ml/kg (1040–1680 ml/kg).
• +Frühgeborene Kinder wurden jeden dritten Tag intravenös mit 6 mg/kg KG Fluconazol behandelt. Die intravenöse Behandlung wurde während der Zeit, in der die Frühgeborenen auf der Intensivstation lagen, maximal 5 Tage lang durchgeführt. Die durchschnittliche Halbwertszeit betrug am ersten Tag 74 Stunden (44-185 Stunden). Diese nahm mit der Zeit ab und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 53 Stunden (30-131 Stunden) und am 13. Tag bei 47 Stunden (27-68 Stunden).
• +Die AUC (Fläche unter der Kurve) lag am ersten Tag bei 271 mcg × h/ml (173-385). Zuerst nahm sie zu und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 490 mcg × h/ml (292-734). Dann nahm sie ab und lag am 13. Tag bei durchschnittlich 360 mcg × h/ml (167-566).
• +Das Verteilungsvolumen lag am ersten Tag bei 1183 ml/kg (1070-1470 ml/kg), wurde mit der Zeit grösser und lag am 7. Tag bei 1184 ml/kg (510-2130 ml/kg) und am 13. Tag bei 1328 ml/kg (1040-1680 ml/kg).
• -Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 50 mg Fluconazol wurde bei 22 Probanden im Alter von ≥65 Jahren untersucht. 10 dieser Patienten erhielten gleichzeitig Diuretika. Die maximale Plasmakonzentration war gegenüber den Daten aus Populationen jüngerer Erwachsener um etwa den Faktor 1,4 erhöht und wurde 1,2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die mittlere AUC war gegenüber Jüngeren um etwa den Faktor 2,2 erhöht, die Halbwertszeit um etwa den Faktor 2,1 verlängert. Darüber hinaus waren bei den älteren Probanden die geschätzte renale Clearance sowie der prozentuale Anteil unveränderter Substanz im Urin niedriger als bei Jüngeren. Im Allgemeinen war bei den älteren Probanden auch die Kreatininclearance erniedrigt (auf durchschnittlich 74 ml/min). Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Fluconazol bei älteren gegenüber jüngeren Patienten durch eine eingeschränkte Nierenfunktion bedingt ist.
• +Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 50 mg Fluconazol wurde bei 22 Probanden im Alter von ≥65 Jahren untersucht. 10 dieser Patienten erhielten gleichzeitig Diuretika. Die maximale Plasmakonzentration war gegenüber den Daten aus Populationen jüngerer Erwachsener um etwa den Faktor 1.4 erhöht und wurde 1.2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die mittlere AUC war gegenüber Jüngeren um etwa den Faktor 2.2 erhöht, die Halbwertszeit um etwa den Faktor 2.1 verlängert. Darüber hinaus waren bei den älteren Probanden die geschätzte renale Clearance sowie der prozentuale Anteil unveränderter Substanz im Urin niedriger als bei Jüngeren. Im Allgemeinen war bei den älteren Probanden auch die Kreatininclearance erniedrigt (auf durchschnittlich 74 ml/min). Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Fluconazol bei älteren gegenüber jüngeren Patienten durch eine eingeschränkte Nierenfunktion bedingt ist.
• -Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten, die Fluconazol während 24 Monaten in täglichen oralen Dosen von 2,5 mg/kg, 5 mg/kg oder 10 mg/kg erhielten (ungefähr 2–7× die empfohlene Dosis beim Menschen), ergaben keinerlei Anhalt für ein karzinogenes Potential von Fluconazol.
• +Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten, die Fluconazol während 24 Monaten in täglichen oralen Dosen von 2.5 mg/kg, 5 mg/kg oder 10 mg/kg erhielten (ungefähr 2-7× die empfohlene Dosis beim Menschen), ergaben keinerlei Anhalt für ein karzinogenes Potential von Fluconazol.
• -Zytogenetische in vivo Studien (Knochenmarkszellen von Mäusen nach oraler Verabreichung von Fluconazol) und in vitro Studien (menschliche Lymphozyten in Fluconazol 1000 µg/ml) ergaben keine Hinweise für chromosomale Mutationen.
• +Zytogenetische In-vivo-Studien (Knochenmarkszellen von Mäusen nach oraler Verabreichung von Fluconazol) und In-vitro-Studien (menschliche Lymphozyten in Fluconazol 1000 µg/ml) ergaben keine Hinweise für chromosomale Mutationen.
• -In Embryotoxizitätsstudien an Ratten beeinflussten Dosierungen von 5 oder 10 mg/kg den Feten nicht. Bei Dosierungen von 25 mg/kg und 50 mg/kg oder mehr wurden anatomische Anomalien (überzählige Rippe, Nierenbecken-Dilatation) sowie verzögerte Ossifikation vermehrt beobachtet. Bei Ratten, die Dosen zwischen 80 mg/kg (ungefähr 20–60× die empfohlene Dosis beim Menschen) und 320 mg/kg erhielten, kam es gehäuft zu fetalen Anomalien, wie gewellten Rippen, Gaumenspalten und gestörter craniofacialer Ossifikation. Zudem war die Sterberate erhöht. Diese Wirkungen gehen mit einer Hemmung der Östrogensynthese bei Ratten einher und sind möglicherweise Folge der bekannten Wirkung von erniedrigtem Östrogen auf Schwangerschaft, Organogenese und Geburt.
• +In Embryotoxizitätsstudien an Ratten beeinflussten Dosierungen von 5 oder 10 mg/kg den Feten nicht. Bei Dosierungen von 25 mg/kg und 50 mg/kg oder mehr wurden anatomische Anomalien (überzählige Rippe, Nierenbecken-Dilatation) sowie verzögerte Ossifikation vermehrt beobachtet. Bei Ratten, die Dosen zwischen 80 mg/kg (ungefähr 20-60× die empfohlene Dosis beim Menschen) und 320 mg/kg erhielten, kam es gehäuft zu fetalen Anomalien, wie gewellten Rippen, Gaumenspalten und gestörter craniofacialer Ossifikation. Zudem war die Sterberate erhöht. Diese Wirkungen gehen mit einer Hemmung der Östrogensynthese bei Ratten einher und sind möglicherweise Folge der bekannten Wirkung von erniedrigtem Östrogen auf Schwangerschaft, Organogenese und Geburt.
• -Bei einer perinatalen Studie mit Ratten, die mit 5 mg, 20 mg und 40 mg Fluconazol i.v./kg behandelt wurden, kam es bei einigen Tieren unter 20 mg/kg (ungefähr 5–15× die empfohlene Dosierung beim Menschen) und unter 40 mg/kg zur Dystokie und Verlängerung des Geburtsvorganges, jedoch nicht unter 5 mg/kg.
• +Bei einer perinatalen Studie mit Ratten, die mit 5 mg, 20 mg und 40 mg Fluconazol i.v./kg behandelt wurden, kam es bei einigen Tieren unter 20 mg/kg (ungefähr 5-15× die empfohlene Dosierung beim Menschen) und unter 40 mg/kg zur Dystokie und Verlängerung des Geburtsvorganges, jedoch nicht unter 5 mg/kg.
• -Die Wirkung auf den Geburtsvorgang bei Ratten kann auf den Spezies spezifischen antiöstrogenen Effekt von hohen Fluconazol Dosen zurückgeführt werden. Bei Frauen, die mit Fluconazol behandelt wurden, ist diese hormonverändernde Wirkungen nicht beobachtet worden.
• +Die Wirkung auf den Geburtsvorgang bei Ratten kann auf den Spezies spezifischen antiöstrogenen Effekt von hohen Fluconazol Dosen zurückgeführt werden. Bei Frauen, die mit Fluconazol behandelt wurden, ist diese hormonverändernde Wirkung nicht beobachtet worden.
• -Fluconazol Axapharm darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.
• +Fluconazol Axapharm darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP.» aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.
• -Fluconazol Axapharm soll bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.
• +Fluconazol Axapharm soll bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalpackung und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.
• -September 2011.
• +Dezember 2013.