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-d)der zu erwartenden myelosuppressiven Wirkung im Rahmen der Kombinationschemotherapie mit anderen Zytostatika anzupassen ist.
-Spezielle Dosierungsanweisungen
-Bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen keine klinischen Studien vor. Bei schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz ist Natulan kontraindiziert. Bei leichter bis mässiggradiger Nieren- oder Leberinsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
-Bei Kindern und Jugendlichen gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene.
- +d)der zu erwartenden myelosuppressiven Wirkung im Rahmen der Kombinations-chemotherapie mit anderen Zytostatika anzupassen ist.
- +Spezielle Dosierungsanweisungen
- +Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
- +Bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen keine klinischen Studien vor. Bei schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz ist Natulan kontraindiziert. Bei leichter bis mässiggradiger Nieren- oder Leberinsuffizienz sollte Natulan mit Vorsicht angewendet werden. Der hämatologische Status dieser Patienten sollte mindestens alle 3 oder 4 Tage erhoben und die Leber- bzw. Nierenfunktion sollte wöchentlich überprüft werden. Eine Anpassung der Dosierung sollte durch einen Arzt/eine Ärztin mit Erfahrung in der Verwendung von potenten antineoplastischen Arzneimitteln sorgfältig beurteilt werden.
- +Kinder und Jugendliche
- +Die Dosis pro m2, welche in den meisten publizierten Studien verwendet wurde, war gleich wie die für Erwachsene verwendete Dosis (100 mg/m2). Die Dosis sollte angepasst werden gemäss:
- +dem verwendeten Chemotherapie-Protokoll,
- +dem Funktionszustand des Knochenmarks
- +den vorhergehenden Chemo- und Radiotherapiezyklen
- +der myelosuppressiven Wirkung von weiteren verwendeten Zytostatika.
- +Die Behandlungs- und Erhaltungs-Dosierung von Procarbazin sollte nur durch einen Arzt/eine Ärztin mit Erfahrung in der Verwendung von potenten antineoplastischen Arzneimitteln bei Kindern festgelegt werden.
- +Ältere Patienten
- +Es liegen keine Daten bei älteren Patienten vor. Procarbazin sollte mit Vorsicht bei älteren Patienten angewendet werden. Patienten dieser Gruppe sollten engmaschig auf Anzeichen eines frühen Versagens oder einer Unverträglichkeit der Behandlung überwacht werden.
- +Besondere Patientengruppen
- +Vorsicht ist auch bei Patienten mit Phäochromozytom, Epilepsie, Herzkreislauf- oder zerebrovaskulären Erkrankungen geboten.
-Überempfindlichkeit gegenüber Procarbazin oder einem der Hilfsstoffe. Myelosuppression mit Granulozyto- und Thrombozytopenie, die nicht auf eine Knochenmarkinfiltration durch die maligne Grunderkrankung zurückzuführen ist.
- +Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Procarbazin oder einem der Hilfsstoffe.
- +Myelosuppression mit Granulozytopenie und Thrombozytopenie, die nicht auf eine Knochenmarkinfiltration durch eine maligne Grunderkrankung zurückzuführen ist.
-Aufgrund der myelosuppressiven Eigenschaften von Procarbazin sind vor und während der Verabreichung der Substanz regelmässige Blutbildkontrollen, einschliesslich der Bestimmung der Thrombozytenzahl sowie der Granulozytenzahl durch Untersuchung des Differentialblutbildes, durchzuführen.
-Aufgrund der vorwiegend renalen Elimination ist die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin, Kreatinin-Clearance) vor und während der Verabreichung von Procarbazin laborchemisch zu bestimmen. Ebenfalls ist die Leberfunktion wegen der hepatischen Metabolisierung von Procarbazin laborchemisch zu bestimmen.
- +Procarbazin sollte nur unter Aufsicht eines Arztes oder einer Ärztin mit Erfahrung in der Anwendung von potenten antineoplastischen Arzneimitteln verabreicht werden.
- +Aufgrund der myelosuppressiven Eigenschaften von Procarbazin sind Blutbildkontrollen vor und 2mal pro Woche während jedem Behandlungszyklus mit dem Arzneimittel durchzuführen, einschliesslich der Bestimmung der Thrombozytenzahl sowie der Granulozytenzahl durch Untersuchung des Differentialblutbildes.
- +Aufgrund der vorwiegend renalen Elimination ist die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin, Kreatinin-Clearance) vor und mindestens 1mal pro Woche während der Verabreichung von Procarbazin laborchemisch zu bestimmen. Ebenfalls ist die Leberfunktion wegen der hepatischen Metabolisierung von Procarbazin mindestens 1mal pro Woche laborchemisch zu bestimmen.
- +Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion wurde über übermässige Toxizität berichtet; die Einleitung der Therapie im Spital sollte für diese Patienten in Betracht gezogen werden. Procarbazin ist bei schwerer Insuffizienz kontraindiziert (siehe auch „Kontraindikationen).
- +In Tierstudien zeigt sich Procarbazin mutagen und karzinogen. Bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom, die Procarbazin in Kombination mit einer anderen Chemotherapie und / oder mit einer Strahlentherapie erhielten, sind sekundäre maligne Erkrankungen wie akute myeloische Leukämie und Lungenkrebs aufgetreten.
- +
--Symptome wie Parästhesien, Neuropathien oder Verwirrtheit
--Überempfindlichkeitsreaktion
- +-ZNS-Symptome wie Parästhesien, Neuropathien oder Verwirrtheitszustand
- +-Überempfindlichkeitsreaktionen
-pulmonalen Veränderungen im Sinne einer interstitiellen Pneumonie Vor Beginn der Behandlung müssen männliche Patienten über das Risiko der Sterilität aufgeklärt werden.
- +-Erbrechen
- +pulmonalen Veränderungen im Sinne einer interstitiellen Pneumonie.
- +Vor Beginn der Behandlung müssen männliche und weibliche Patienten über das Risiko der Sterilität aufgeklärt werden. Fälle von permanenter Azoospermie und Sterilität wurden berichtet.
- +Procarbazin kann die sedierende Eigenschaft von Arzneimitteln mit ZNS dämpfender Wirkung verstärken.
-Da Procarbazin ein schwacher Hemmer der Monoaminoxidase (MAO) ist, kann die gleichzeitige Einnahme von Procarbazin und Nahrungsmitteln mit einem hohen Gehalt an Tyramin zu Bluthochdruckkrisen führen. Daher müssen Käse, Streichkäse, Bier, Rotwein, Wermut, Sherry, Portwein, Hartwurst (Salami), Leber, Hefe oder Hefe-Extrakte, Bohnen, überreife Früchte, Avocado, Bananen, Feigen, Hering, geräuchertes oder mariniertes Fleisch oder Fisch, vermieden werden. Aufgrund der MAO-Hemmung sind auch Wechselwirkungen mit sympathomimetisch wirksamen Arzneimitteln (Antiasthmatika, abschwellende Nasentropfen/-sprays, Antihypotonika), trizyklischen Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Imipramin) und Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Sertralin) möglich.
-Die Wirkung von Barbituraten, Antihistaminika, Phenothiazinen, Narkotika und hypotensiv wirkenden Arzneimitteln kann verstärkt werden.
- +Da Procarbazin ein schwacher Hemmer der Monoaminoxidase (MAO) ist, kann die gleichzeitige Einnahme von Procarbazin und Nahrungsmitteln mit einem hohen Gehalt an Tyramin zu Bluthochdruckkrisen führen. Daher müssen Käse, Streichkäse, Joghurt, Bier, Rotwein, Wermut, Sherry, Portwein, Hartwurst (Salami), Leber, Hefe oder Hefe-Extrakte, Bohnen, überreife Früchte, Avocado, Bananen, Feigen, Hering, geräuchertes oder mariniertes Fleisch oder Fisch, vermieden werden. Aufgrund der MAO-Hemmung sind auch Wechselwirkungen mit sympathomimetisch wirksamen Arzneimitteln (Antiasthmatika, abschwellende Nasentropfen/-sprays, Antihypotonika), Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung, einschliesslich trizyklischer Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Imipramin) und Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Sertralin) möglich.
- +Die Wirkung von Barbituraten, Antihistaminika, Phenothiazinen, Narkotika und hypotensiv wirkenden Arzneimitteln kann verstärkt werden, deshalb sollten diese Arzneimittel mit Vorsicht und reduzierter Dosierung angewendet werden.
- +Die Anwendung von Procarbazin zusammen mit enzyminduzierenden Antiepileptika ist mit einem erhöhten Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert, möglicherweise durch ein reaktives Zwischenprodukt, welches durch Induktion der Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A Subfamilie erzeugt wird. Für Patienten mit Epilepsie, die eine antikonvulsive Therapie brauchen und Procarbazin bekommen werden, könnten nicht-enzyminduzierende Antiepileptika besser geeignet sein.
-Procarbazin besitzt mutagene, erbgutschädigende Eigenschaften. Im Tierversuch ist Procarbazin embryotoxisch und teratogen. Procarbazin ist generell während der Schwangerschaft kontraindiziert. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin soll jedoch eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.
- +Schwangerschaft
- +Procarbazin besitzt mutagene und genotoxische Eigenschaften. Im Tierversuch ist Procarbazin embryotoxisch und teratogen.
- +Es wurden Fälle von Missbildungen bei Neugeborenen von Frauen, die Procarbazin ausgesetzt waren, berichtet sowie von Fehlgeburten, Frühgeburten und untergewichtigen Neugeborene.
- +Procarbazin ist generell während der Schwangerschaft kontraindiziert. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin soll jedoch eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.
- +Fertilität
- +Vor Beginn der Behandlung mit Procarbazin müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten über das Sterilitätsrisiko informiert werden.
- +Stillzeit
- +
-Infektionen
-Häufig: Infektionen, Herpes zoster.
-Selten: Sepsis.
-Neoplasmen
-Sekundäre Malignome, akute myeloische Leukämie (AML)( 0,5-15,5%), myelodysplastisches Syndrom (0,9-23%), Myelosklerose, Non-Hodgkin-Lymphom (1,5%) Lungenkarzinom nach einer Latenzzeit von 3-5 Jahren.
-Blut- und LymphsystemSehr häufig: Knochenmarksuppression, Anämie, Neutropenie, Leukopenie.
-Häufig: Thrombozytopenie mit Blutungstendenz, Panzytopenie.
-Sehr selten: Hämolytische Anämie.
-Immunsystem
-Häufig: allergische Reaktion mit Hypereosinophilie oder Fieber.
- +Die bei Patienten unter Procarbazin aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend unter Verwendung der MedDRA-Systemorganklassen und der Preferred Terms aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden), Einzelfälle (aus Post-Marketing Surveillance.
- +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
- +Häufig: Infektion.
- +Gelegentlich: Sepsis, Herpes zoster, Infektion der unteren Atemwege.
- +Selten: Konjunktivitis, Zystitis, Pneumocystis-jiroveci Infektion, Pneumocystis-jiroveci Pneumonie, Pneumonie, septischer Schock.
- +Sehr selten: Ösophagus-Candidiasis, erworbenes Immunschwäche-Syndrom, atypische neumonie.
- +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
- +Sehr häufig: Sekundäre Malignome, akute myeloische Leukämie (AML)(0,5-15,5%), myelodysplastisches Syndrom (0,9-23%),
- +Häufig:Non-Hodgkin-Lymphom
- +Myelosklerose, Lungenkarzinom nach einer Latenzzeit von 3-5 Jahren.
- +Einzelfälle*: Leukämie.
- +Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsSehr häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie.
- +Häufig: Granulozytopenie, Neutropenie, Bluterkrankung, Hämatotoxizität. verminderte Anzahl weisser Blutkörperchen, verminderte Anzahl Neutrophile.
- +Gelegentlich: febrile Neutropenie, Knochenmarkversagen
- +Selten: Panzytopenie, Lymphopenie
- +Sehr selten: Hämolytische Anämie, hämatophagische Histiocytose, Eosinophilie.
- +Erkrankungen des Immunsystems
- +Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
-Psychiatrische Störungen
- +Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
- +Gelegentlich: verminderter Appetit.
- +Selten: Hyperglykämie, Diabetes Mellitus, Hämosiderose.
- +Sehr selten: Tumorlyse-Syndrom.
- +Einzelfälle*: Dehydratation, Hypokaliämie, Gewichtsabnahme.
- +Psychiatrische Erkrankungen
-Sehr selten: Halluzinationen, Psychosen.
-Nervensystem
-Häufig: Neuropathien, Parästhesien der Extremitäten, Schläfrigkeit.
-Selten: Kopfschmerzen.
-Sehr selten: Krampanfälle, Ruhelosigkeit.
-Atmungsorgane
-Häufig: Interstitielle Pneumonie.
-Sehr selten: Lungenfibrose.
-Gastrointestinale Störungen
-Sehr häufig: Nausea, Erbrechen.
-Häufig: Anorexie, Obstipation, Diarrhöe, Stomatitis.
-Selten: abdominale Schmerzen.
-Leber und Galle
-Häufig: Leberfunktionsstörungen.
-Selten: Hepatitis, Ikterus.
-Haut
-Häufig: makulopapuläres Exhantem, Hautrötung, Urtikaria, Alopezie.
-Sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse (Lyell Syndrom), Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom).
-Muskelskelettsystem
-Sehr selten: Myalgien, Knorpel- und Knochennekrosen.
-Reproduktionssystem und Brust
-Sehr häufig: Azoospermie (90%), Sterilität (50%), beides irreversibel.
-Bei Frauen, die nach Kombinationschemotherapie mit Procarbazin eine normale Ovarialfunktion wiedererlangten, wurde bislang keine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Zunahme der Zahl von Fehlgeburten oder Fehlbildungen beschrieben.
- +Sehr selten: Halluzinationen, psychotische Störungen, Persönlichkeitsänderung, affektive Störungen.
- +Einzelfälle*: Schlaflosigkeit.
- +Erkrankungen des Nervensystems
- +Häufig: Neurotoxizität, Schläfrigkeit.
- +Gelegentlich: periphere Neuropathie, Parästhesie, Hypoästhesie.
- +Selten: Kopfschmerzen, autonome Neuropathie.
- +Sehr selten: Krampfanfälle Ruhelosigkeit, cerebrovaskuläres Ereignis, progressive multifokale Leukoenzephalopathie, Synkope, Enzephalopathie.
- +Einzelfälle*: Schwindel, Dysgeusie, Tremor.
- +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
- +Selten: Ototoxizität
- +Herzerkrankungen
- +Gelegentlich: Kardiovaskuläre Toxizität, Herzerkrankung.
- +Selten: Myokardinfarkt, kardiovaskuläre Störung, kongestive Herzinsuffizienz.
- +Sehr selten: Sinusarrhythmie, Perikarditis.
- +Gefässerkrankungen
- +Gelegentlich: Thrombose.
- +Selten: Hypotonie, Blutung, Raynaud-Syndrom.
- +Sehr selten: Phlebitis.
- +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
- +Häufig: Atemwegserkrankung.
- +Gelegentlich: Infektion der Atemwege, pulmonale Toxizität, Lungenerkrankung.
- +Selten: Atemstillstand, Lungenembolie, Pneumonitis.
- +Sehr selten: Lungenfibrose, interstitielle Lungenerkrankung, Atemnot, Aspirationspneumonie
- +Einzelfälle*: Dyspnoe.
- +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
- +Häufig: Nausea, Erbrechen, gastrointestinale Toxizität.
- +Gelegentlich: Stomatitis, Obstipation.
- +Selten: abdominale Schmerzen, Diarrhoe, Oesophagitis.
- +Sehr selten: Magenblutungen.
- +Einzelfälle*: Oberbauchschmerzen.
- +Leber und Gallenerkrankungen
- +Gelegentlich: Hepatotoxizität, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Transaminasen.
- +Selten: Lebererkrankung, Hepatitis, Lebernekrose, Fettleber.
- +Sehr selten: Ikterus.
- +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
- +Sehr häufig: Alopezie
- +Häufig: makulopapuläres Exanthem
- +Gelegentlich: Hauttoxizität, Ausschlag.
- +Selten: Urtikaria, arzneimittelbedingter Ausschlag.
- +Sehr selten: Akne, Pruritus, Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom).
- +Einzelfälle*: toxische epidermale Nekrolyse (Lyell Syndrom), toxischer Hautausschlag.
- +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
- +Gelegentlich: Kieferschmerzen.
- +Selten: Myalgien, Knochennekrosen.
- +Sehr selten: Spondylitis, Osteoporose.
- +Einzelfälle*: Rückenschmerzen.
- +Erkrankungen der Niere und Harnwege
- +Gelegentlich: Urogenitale Störungen.
- +Selten: Toxische Nephropathie, Nierenversagen, Niereninsuffizienz, abnormale Kreatininwerte im Blut.
- +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse***
- +Sehr häufig: Azoospermie (90%), Sterilität (50%) (beides irreversibel).
- +Allgemeine Erkrankungen
- +Häufig: Schleimhautentzündungen, Schmerz, Fieber.
- +Gelegentlich: Müdigkeit.
- +Sehr selten: Plötzlicher Herztod.
- +Einzelfälle*: Malaise, abnormales Empfinden, Fortschreiten der Erkrankung, fehlende Wirkung.
- +*Diese Einzelfälle wurden während der Post-Marketing-Überwachung nur bei erwachsenen Patienten beobachtet.
- +**Späte Toxizität umfasst sekundäre maligne Erkrankungen und gewisse Organtoxizitäten. Die Zahl der Patienten, die an später Toxizität leiden, kann sich im Laufe der Zeit erhöhen.
- +***Bei Frauen, die nach Kombinationschemotherapie mit Procarbazin eine normale Ovarialfunktion wiedererlangten, wurde bislang keine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Zunahme der Zahl von Fehlgeburten oder Fehlbildungen beschrieben.
- +Pädiatrische Population
- +Das allgemeine Spektrum unerwünschter Wirkungen bei Kindern ist im Wesentlichen deckungsgleich mit jenem, welches bei Erwachsenen beobachtet und gemeldet wird.
- +Nachfolgend werden unerwünschte Wirkungen, die anders sind als die in der Erwachsenen Population angegeben.
- +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
- +Gelegentlich: Varicella, Bronchopneumonie, Abszess, Pneumokokken-Bakteriämie, Gastroenteritis.
- +Selten: Subdiaphragmaler Abszess, tuberkulöse Meningitis, bakterielle Sepsis, Hepatitis B.
- +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
- +Unbekannt**: akute myeloische Leukämie (AML), Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, sekundäre Primärmalignität.
- +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
- +Selten: Autoimmune hämolytische Anämie
- +Erkrankungen des Immunsystems
- +Selten: Morbus Basedow
- +Endokrine Erkrankungen
- +Gelegentlich: Hypothyreose
- +Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
- +Gelegentlich: abnormale Kalzium- und Magnesiumwerte im Blut.
- +Selten: Hypernatriämie
- +Psychiatrische Erkrankungen
- +Selten: abnormes Verhalten, Verwirrtheitszustand.
- +Erkrankungen des Nervensystems
- +Häufig: Störungen des Nervensystems.
- +Gelegentlich: Konvulsionen.
- +Selten: Hemiparesis, Monoparese, Lethargie, Areflexie.
- +Augenerkrankungen
- +Selten: Reduzierte Sehschärfe, Okulomotorische Störung.
- +Gefässerkrankungen
- +Selten: Flush
- +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
- +Selten: Dyspnoe, Atemstillstand.
- +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
- +Gelegentlich: Kolitis.
- +Selten: Haematemesis
- +Leber und Gallenerkrankungen
- +Selten: Leberversagen.
- +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
- +Selten: Allergische Dermatitis.
- +Erkrankungen der Niere und Harnwege
- +Gelegentlich: Hämorrhagische Cystitis.
- +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
- +Unbekannt: Azoospermie**.
- +Allgemeine Erkrankungen
- +Selten: Asthenie.
- +Chirurgische und medizinische Eingriffe
- +Selten: Transfusion von Erythrozytenkonzentrat.
- +**Späte Toxizität umfasst sekundäre maligne Erkrankungen und gewisse Organtoxizitäten. Die Zahl der Patienten, die an später Toxizität leiden, kann sich im Laufe der Zeit erhöhen.
- +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Überdosierung mit Procarbazin berichtet:
- +·Übelkeit
- +·Erbrechen
- +·Enteritis
- +·Diarrhoe
- +·Hypotonie
- +·Tachykardie
- +·Tremor
- +·Krampfanfälle und Koma
- +·Schwindel
- +·Halluzinationen
- +·Depression
- +Die Behandlung sollte mit Emetika oder einer Magenspülung sowie allgemein unterstützenden Massnahmen, wie die intravenöse Flüssigkeitzufuhr erfolgen. Häufige Blutbildkontrollen und die Überwachung der Leberfunktionswerte sollten in der Erholungsphase sowie während mindestens 2 Wochen danach durchgeführt werden. Eine Prophylaxe gegen Infektionen sollte in Betracht gezogen werden.
- +
-Bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
- +Bei Raumtemperatur (15 - 25°C) in der Originalpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
-50 Hartkapseln im Blister [A]
-Zulassungsinhaberinsigma-tau Pharma AG, Zofingen
- +50 Hartkapseln in Blistern [A]
- +ZulassungsinhaberinAlfasigma Schweiz AG, Zofingen
-Dezember 2013
- +Januar 2018
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