• -Als zufrieden stellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥30% oder ein vom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die dieses Ziel während der beschriebenen einmonatigen Testphase nicht erreichen, müssen als Non-responder eingestuft werden. Diese Patienten sollten nicht mit Kuvan behandelt werden, und die Verabreichung von Kuvan sollte abgebrochen werden.
• +Als zufrieden stellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥30% oder ein vom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die dieses Ziel während der beschriebenen einmonatigen Testphase nicht erreichen, müssen als Nonresponder eingestuft werden. Diese Patienten sollten nicht mit Kuvan behandelt werden, und die Verabreichung von Kuvan sollte abgebrochen werden.
• -Kuvan sollte mit einer Mahlzeiten eingenommen werden, um die Absorption zu steigern.
• +Kuvan sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Absorption zu steigern.
• -Bei Patienten mit BH4 Mangel ist die gesamt Tagesdosis in 2 bis 3 Gaben verteilt über den Tag zu verabreichen.
• +Bei Patienten mit BH4 Mangel ist die gesamte Tagesdosis in 2 bis 3 Gaben verteilt über den Tag zu verabreichen.
• -Anhaltende oder periodisch auftretende Fehlsteuerung des Phenylalanin-Tyrosin-L-Dihydroxy-phenylalanin (DOPA)-Abbauweges kann zu einer ungenügenden körpereigenen Protein- und Neurotransmittersynthese führen. Anhaltend niedrige Phenylalaninblutspiegel und Tyrosinspiegel während der Kindheit wurden mit einer Beeinträchtigung der geistigen Entwicklung in Verbindung gebracht.
• +Anhaltende oder periodisch auftretende Fehlsteuerung des Phenylalanin-Tyrosin-L-Dihydroxyphenylalanin (DOPA)-Abbauweges kann zu einer ungenügenden körpereigenen Protein- und Neurotransmittersynthese führen. Anhaltend niedrige Phenylalaninblutspiegel und Tyrosinspiegel während der Kindheit wurden mit einer Beeinträchtigung der geistigen Entwicklung in Verbindung gebracht.
• +Sowohl über Gastritis und Ösophagitis mit teilweise anhaltendem oder rezidivierendem Erbrechen wurden als schwere Nebenwirkungen berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome dieser Zustände zu überwachen.
• +
• -BH4 ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Kuvan mit allen Mitteln, einschliesslich solcher, die topisch angewendet werden, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid (NO)-Abbaus oder seiner Wirkung hervorrufen, einschliesslich klassischer NO-Donatoren (z.B. Glycerintrinitrat, Isosorbiddinitrat, Nitroprussidnatrium, Molsidomin), Phosphodiesteraseinhibitoren vom Typ 5 (PDE-5 Inhibitoren) und Minoxidil.
• +BH4 ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Kuvan mit allen Mitteln, einschliesslich solcher, die topisch angewendet werden, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid(NO)-Abbaus oder seiner Wirkung hervorrufen, einschliesslich klassischer NO-Donatoren (z.B. Glycerintrinitrat, Isosorbiddinitrat, Nitroprussidnatrium, Molsidomin), Phosphodiesteraseinhibitoren vom Typ 5 (PDE-5 Inhibitoren) und Minoxidil.
• -Vorliegende Daten zum erkrankungsassoziierten maternalen und/oder embryofötalen Risiko aus der Maternal Phenylketonuria Collaborative Study mit einer moderaten Anzahl an Schwangerschaften und Lebendgeburten (zwischen 300 und 1000) bei Frauen mit PKU haben gezeigt, dass unkontrollierte Phenylalaninspiegel oberhalb 600 μmol/l mit einer sehr hohen Inzidenz von neurologischen, kardialen und Wachstumsanomalien sowie fazialem Dysmorphismus assoziiert sind.
• +Die krankheitsassoziierten Risikodaten von Müttern und/oder Embryos und Föten aus der Maternal Phenylketonuria Collaborative Study über eine moderaten Anzahl an Schwangerschaften und Lebendgeburten (zwischen 300 und 1’000) bei an PKU-erkrankten Frauen haben gezeigt, dass unkontrollierte Phenylalaninspiegel von über 600 μmol/l mit einer sehr hohen Häufigkeit an neurologischen, kardialen und Wachstumsanomalien sowie Gesichtsdysmorphien einhergehen.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien mit Kuvan ermittelt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig ≥10%; häufig ≥1%, <10%; gelegentlich ≥0,1%, <1%; selten ≥0,01%, <0,1%; sehr selten <0,01%.
• -Gastrointestinale Beschwerden
• -Häufig: Diarrhöe, Erbrechen, Bauchschmerzen.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien und in der Postmarketing-Erfahrung mit Kuvan identifiziert. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig ≥10%; häufig ≥1%, <10%; gelegentlich ≥0,1%, <1%; selten ≥0,01%, <0,1%; sehr selten <0,01%.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit.
• +Gelegentlich: Gastritis, Ösophagitis.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Unbekannte Häufigkeit: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich schwere allergische Reaktionen und Hautausschlag.
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Schmerzen in Pharynx und Larynx, verstopfte Nase, Husten.
• +Häufig: Schmerzen im Rachen- und Kehlkopfbereich, verstopfte Nase, Husten, oropharyngealer Schmerz.
• +Gelegentlich: Ösophageale Schmerzen.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: Pharyngitis.
• -Fälle von Hypersensitivitätsreaktionen (einschliesslich schwerer allergischer Reaktionen und Hautausschlag) wurden während der Postmarketing Überwachung berichtet.
• -Gemäss einer in-vitro Studie besteht für Kuvan das Potential, in therapeutischen Dosen das p-Glykoprotein (P-gp) und das Brustkrebsresistenzprotein (breast cancer resistance protein = BCRP) im Darm zu hemmen. Die klinischen Implikationen dieser Ergebnisse sind nicht bekannt. Die gleichzeitige Gabe von Kuvan kann die systemische Exposition von Arzneimitteln, welche Substrate für P-gp oder BCRP sind, erhöhen. In-vitro hemmte Sapropterin weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5, noch induzierte es CYP1A2, 2B6 oder 3A4/5.
• +Gemäss einer in-vitro Studie besteht für Kuvan das Potential, in therapeutischen Dosen das p-Glykoprotein (Pgp) und das Brustkrebsresistenzprotein (breast cancer resistance protein = BCRP) im Darm zu hemmen. Die klinischen Implikationen dieser Ergebnisse sind nicht bekannt. Die gleichzeitige Gabe von Kuvan kann die systemische Exposition von Arzneimitteln, welche Substrate für Pgp oder BCRP sind, erhöhen. In-vitro hemmte Sapropterin weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5, noch induzierte es CYP1A2, 2B6 oder 3A4/5.
• -Oktober 2017.
• +Mai 2018.