• -Wirkstoff: Mofetili Mycophenolas.
• +Wirkstoffe
• +Mofetili Mycophenolas.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Kapseln zu 250 mg.
• -Filmtabletten zu 500 mg.
• -Niereninsuffizienz
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Leberinsuffizienz
• -Bei nierentransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden sind Dosisanpassungen nicht erforderlich.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei nierentransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden sind Dosisanpassungen nicht empfohlen.
• -Falls es zu einer Neutropenie kommt (ANC <1,3× 103/µl), muss Mycophenolat-Mofetil Sandoz abgesetzt oder dessen Dosis muss herabgesetzt werden; ferner sollten entsprechende diagnostische Tests durchgeführt und der Patient nach Bedarf behandelt werden.
• -Geriatrie
• +Für Patienten die Neutropenie entwickeln (ANC <1,3× 103/µl), muss Mycophenolat-Mofetil Sandoz abgesetzt oder dessen Dosis muss herabgesetzt werden; ferner sollten entsprechende diagnostische Tests durchgeführt und der Patient nach Bedarf behandelt werden.
• +Ältere Patienten
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Mycophenolat-Mofetil, Mycophenolsäure oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber Mycophenolat-Mofetil, Mycophenolsäure oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Bei mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten wurden Fälle einer progressiven multifokalen JC-Virus-assoziierten Leukenzephalopathie (PML), mit gelegentlich tödlichem Verlauf, beobachtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen PML und Mycophenolat-Mofetil kann wegen anderer Einflussfaktoren wie z.B. der zu Grunde liegenden Krankheit, Immunsuppressiva-Begleitmedikation und Latenzzeit nicht geklärt werden. Dennoch kann eine Rolle von Mycophenolat-Mofetil nicht ausgeschlossen werden. Bei immunsupprimierten Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, sollte der Arzt daher auch die PML differentialdiagnostisch berücksichtigen.
• +Bei mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten wurden Fälle einer progressiven multifokalen JC-Virus-assoziierten Leukenzephalopathie (PML), mit gelegentlich tödlichem Verlauf, beobachtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen PML und Mycophenolat-Mofetil kann wegen anderer Einflussfaktoren wie z. B. der zu Grunde liegenden Krankheit, Immunsuppressiva-Begleitmedikation und Latenzzeit nicht geklärt werden. Dennoch kann eine Rolle von Mycophenolat-Mofetil nicht ausgeschlossen werden. Bei immunsupprimierten Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, sollte der Arzt daher auch die PML differentialdiagnostisch berücksichtigen.
• -In einer kumulativen Auswertung von mit Mycophenolat-Mofetil berichteten Fälle wurde über eine kleine Anzahl von Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA), überwiegend bei Patienten mit Nieren- oder Pankreastransplantation, berichtet, die mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt worden waren. Bei einigen Patienten wurde nach Unterbruch oder Dosisreduktion der Behandlung mit Mycophenolat-Mofetil eine Erholung des roten Blutbilds beobachtet. Eine Änderung der immunsuppressiven Behandlung bei Transplantationspatienten sollte mit grosser Vorsicht erfolgen, um nicht das Transplantat zu gefährden.
• +In einer kumulativen Auswertung von mit Mycophenolat-Mofetil berichteten Fälle wurde über eine kleine Anzahl von Fälle von Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia [PRCA]), überwiegend bei Patienten mit Nieren- oder Pankreastransplantation, berichtet, die mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt worden waren. Bei einigen Patienten wurde nach Unterbruch oder Dosisreduktion der Behandlung mit Mycophenolat-Mofetil eine Erholung des roten Blutbilds beobachtet. Eine Änderung der immunsuppressiven Behandlung bei Transplantationspatienten sollte mit grosser Vorsicht erfolgen, um nicht das Transplantat zu gefährden.
• -Bei Patienten unter Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen wurden Fälle von Hypogammaglobulinämien mit wiederholten Infektionen berichtet. Bei Patienten die wiederholt Infektionen zeigen, sollten die IgG Serumspiegel gemessen werden und gegebenenfalls die Therapie angepasst werden. In einigen Fällen normalisierten sich die IgG Spiegel nach einem Wechsel von Mycophenolat-Mofetil auf eine alternative immunsuppressive Therapie.
• +Bei Patienten unter Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen wurden Fälle von Hypogammaglobulinämien mit wiederholten Infektionen berichtet. Bei Patienten die wiederholt Infektionen zeigen, sollten die IgG-Serumspiegel gemessen werden und gegebenenfalls die Therapie angepasst werden. In einigen Fällen normalisierten sich die IgG-Spiegel nach einem Wechsel von Mycophenolat-Mofetil auf eine alternative immunsuppressive Therapie.
• +Blutspende
• +Impfung
• +
• -Vorsicht ist bei der Umstellung von Kombinationstherapien geboten, wenn Therapieschemata mit Immunsuppressiva, die die enterohepatische Rezirkulation von MPA beeinflussen (z.B. Ciclosporin), auf andere, denen dieser Effekt fehlt (wie z.B. Sirolimus oder Belatacept), umgestellt werden -oder umgekehrt-, da dies zu Veränderungen der MPA-Exposition führen könnte. Bei der Verabreichung von Wirkstoffen anderer Klassen, die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen (wie z.B. Cholestyramin, Antibiotika), ist aufgrund ihres Potenzials, die Plasmakonzentration und Wirksamkeit von Mycophenolat-Mofetil zu reduzieren, Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»).
• -Bei einer Umstellung der Kombinationstherapie oder zur Sicherstellung einer ausreichenden Immunsuppression bei Patienten mit hohem immunologischem Risiko (z.B. Abstossungsrisiko, Antibiotikabehandlung, Zugabe oder Entfernung eines wechselwirkenden Arzneimittels) kann ein therapeutisches Drug-Monitoring von MPA angebracht sein).
• +Vorsicht ist bei der Umstellung von Kombinationstherapien geboten, wenn Therapieschemata mit Immunsuppressiva, die die enterohepatische Rezirkulation von MPA beeinflussen (z. B. Ciclosporin), auf andere, denen dieser Effekt fehlt (wie z. B. Sirolimus oder Belatacept), umgestellt werden -oder umgekehrt-, da dies zu Veränderungen der MPA-Exposition führen könnte.
• +Bei einer Umstellung der Kombinationstherapie oder zur Sicherstellung einer ausreichenden Immunsuppression bei Patienten mit hohem immunologischem Risiko (z. B. Abstossungsrisiko - Antibiotikabehandlung, antiinfektiöse Behandlung mit Interaktionspotential – siehe Rubrik «Interaktionen») kann ein therapeutisches Drug-Monitoring von MPA angebracht sein).
• +Bei der Verabreichung von Wirkstoffen anderer Klassen, die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen (wie z. B. Cholestyramin, Antibiotika), ist aufgrund ihres Potenzials, die Plasmakonzentration und Wirksamkeit von Mycophenolat-Mofetil zu reduzieren, Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»). Sevelamer und andere Phosphatbinder sollten zwei Stunden nach einer Mycophenolat-Einnahme verabreicht werden, um den Einfluss auf die Absorption zu minimieren.
• +Anwendung bei älteren Patienten
• +Anwendung bei Schwangerschaft/Stillzeit
• +Anwendung bei Samenspende
• -Die Gabe von höheren Dosen als 1 g zweimal täglich an nierentransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz ist zu vermeiden (siehe «Pharmakokinetik» und «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Anwendung bei Niereninsuffizienz
• +Die Gabe von höheren Dosen als 1 g zweimal täglich an nierentransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m2) ausserhalb der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation oder nach Behandlung der akuten refraktären Abstossung ist zu vermeiden (siehe «Pharmakokinetik» und «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +DNA-Polymerase-Inhibitoren
• +
• -Aciclovir und seine Prodrugs (z.B. Valaciclovir), Probenecid und andere Arzneimittel, die aktiv tubulär sezerniert werden, können mit MPAG um die tubuläre Sekretion konkurrieren. Bei gleichzeitiger Gabe von Aciclovir und Mycophenolat-Mofetil werden die AUC von MPAG um 8,6% und die AUC von Aciclovir um 17,4% erhöht. Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz kann es zu einem weiteren Konzentrationsanstieg beider Substanzen kommen.
• +Aciclovir und seine Prodrugs (z. B. Valaciclovir), Probenecid und andere Arzneimittel, die aktiv tubulär sezerniert werden, können mit MPAG um die tubuläre Sekretion konkurrieren. Bei gleichzeitiger Gabe von Aciclovir und Mycophenolat-Mofetil werden die AUC von MPAG um 8,6% und die AUC von Aciclovir um 17,4% erhöht. Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz kann es zu einem weiteren Konzentrationsanstieg beider Substanzen kommen.
• -Gestützt auf die Resultate einer Einzeldosisstudie, bei der orales Mycophenolat-Mofetil und i.v. Ganciclovir in der empfohlenen Dosierung verabreicht wurden, und aufgrund der bekannten Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil (MMF) (siehe «Pharmakokinetik») und Ganciclovir ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel (die bezüglich der tubulären Sekretion in den Nieren miteinander konkurrieren) zu einer Erhöhung der Konzentration von MPAG und Ganciclovir führt. Bezüglich der Pharmakokinetik von MPA wird keine wesentliche Veränderung erwartet und eine Dosisanpassung von MMF ist nicht erforderlich. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die gleichzeitig MMF und Ganciclovir oder seine Prodrugs (z.B. Valganciclovir) erhalten, müssen genau überwacht werden.
• +Gestützt auf die Resultate einer Einzeldosisstudie, bei der orales Mycophenolat-Mofetil und i.v. Ganciclovir in der empfohlenen Dosierung verabreicht wurden, und aufgrund der bekannten Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil (MMF) (siehe «Pharmakokinetik») und Ganciclovir ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel (die bezüglich der tubulären Sekretion in den Nieren miteinander konkurrieren) zu einer Erhöhung der Konzentration von MPAG und Ganciclovir führt. Bezüglich der Pharmakokinetik von MPA wird keine wesentliche Veränderung erwartet und eine Dosisanpassung von MMF ist nicht erforderlich. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die gleichzeitig MMF und Ganciclovir oder seine Prodrugs (z. B. Valganciclovir) erhalten, müssen genau überwacht werden.
• +Komplexbildner
• +Phosphatbinder
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Sevelamer und Mycophenolat-Mofetil verringerte die Cmax und die AUC0-12 von MPA um 30% bzw. 25%.
• +Immunosuppressivum
• +
• -Arzneimittel, die die Glucuronidierung beeinflussen
• -Durch die begleitende Gabe von Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von MPA hemmen, kann die Exposition gegenüber MPA erhöht werden (z.B. wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol eine Erhöhung der MPA AUC0-∞ um 35% beobachtet). Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Arzneimittel mit Mycophenolat-Mofetil Sandoz Vorsicht geboten.
• -Telmisartan
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Telmisartan und Mycophenolat-Mofetil führte zu einer etwa 30%igen Abnahme der Mycophenolsäure-(MPA-)Konzentration. Telmisartan verändert durch verstärkte Expression von PPAR-gamma (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor gamma) die MPA-Elimination, was wiederum zu erhöhter UGT1A9-Expression und -Aktivität führt. Beim Vergleich der Raten von Transplantatabstossung und -verlust oder der Nebenwirkungsprofile zwischen Patienten unter Mycophenolat-Mofetil mit gleichzeitiger Telmisartan-Medikation und Patienten unter Mycophenolat-Mofetil ohne Telmisartan-Medikation wurden keine klinischen Auswirkungen der pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktion festgestellt.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Eine Studie, an der 18 Frauen mit Psoriasis während 3 Menstruationszyklen teilnahmen und in welcher gleichzeitig Mycophenolat-Mofetil (zweimal täglich 1 g) und Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption verabreicht wurden, die Ethinylestradiol (0,02–0,04 mg) und Levonorgestrel (0,05–0,20 mg), Desogestrel (0,15 mg) oder Gestoden (0,05–0,10 mg) enthielten, ergab keinen klinisch nennenswerten Einfluss von Mycophenolat-Mofetil auf die Serumspiegel von Progesteron, LH und FSH. Dies weist darauf hin, dass Mycophenolat-Mofetil die ovulationshemmende Wirkung der oralen Kontrazeptiva nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Mycophenolat-Mofetil nicht in klinisch bedeutsamem Umfang beeinflusst (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit: Reproduktionsfähige Frauen und Männer»).
• -Rifampicin
• -Nach dosisbezogener Korrektur beobachtete man bei einem einzelnen Patienten, der ein Herz-Lungen-Transplantat erhalten hatte und dem gleichzeitig Rifampicin verabreicht wurde, eine Verringerung der Mycophenolsäure-Exposition (AUC0–12) um 70%. Es wird daher empfohlen, die MPA-Exposition zu überwachen und die Dosen von Mycophenolat-Mofetil so anzupassen, dass die klinische Wirksamkeit erhalten bleibt, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.
• -Antibiotika zur Eliminierung von β-Glukuronidase bildenden Bakterien im Darm (z.B. Aminoglykoside, Cephalosporin, Fluorchinolon und Antibiotika aus der Klasse der Penicilline) können die enterohepatische Rezirkulation von MPAG/MPA beeinflussen. Dies kann zu einer verringerten systemischen MPA-Exposition beitragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• +Rifampicin
• +Nach dosisbezogener Korrektur beobachtete man bei einem einzelnen Patienten, der ein Herz-Lungen-Transplantat erhalten hatte und dem gleichzeitig Rifampicin verabreicht wurde, eine Verringerung der Mycophenolsäure-Exposition (AUC0–12) um 70%. Es wird daher empfohlen, die MPA-Exposition zu überwachen und die Dosen von Mycophenolat-Mofetil so anzupassen, dass die klinische Wirksamkeit erhalten bleibt, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.
• +Antibiotika zur Eliminierung von β-Glukuronidase bildenden Bakterien im Darm (z. B. Aminoglykoside, Cephalosporin, Fluorchinolon und Antibiotika aus der Klasse der Penicilline) können die enterohepatische Rezirkulation von MPAG/MPA beeinflussen. Dies kann zu einer verringerten systemischen MPA-Exposition beitragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• -Mycostatin/Tobramycin/Cefuroxim
• -Bei oraler Anwendung einer Mixtur aus Tobramycin, Cefuroxim und Mycostatin zur selektiven Darmdekontamination nach Lebertransplantation muss mit einer ungefähr 30% geringeren Exposition gegenüber MPA während der Gabe der Antibiotika gerechnet werden.
• -Phosphatbinder
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sevelamer und Mycophenolat-Mofetil verringerte die Cmax und die AUC0-12 von MPA um 30% bzw. 25%. Sevelamer und andere Phosphatbinder sollten deshalb vorzugsweise zwei Stunden nach einer Mycophenolat-Mofetil-Einnahme verabreicht werden.
• +Mycostatin/Tobramycin/Cefuroxim
• +Bei oraler Anwendung einer Mixtur aus Tobramycin, Cefuroxim und Mycostatin zur selektiven Darmdekontamination nach Lebertransplantation muss mit einer ungefähr 30% geringeren Exposition gegenüber MPA während der Gabe der Antibiotika gerechnet werden.
• +Orale Kontrazeptiva
• +Eine Studie, an der 18 Frauen mit Psoriasis während 3 Menstruationszyklen teilnahmen und in welcher gleichzeitig Mycophenolat-Mofetil (zweimal täglich 1 g) und Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption verabreicht wurden, die Ethinylestradiol (0,02–0,04 mg) und Levonorgestrel (0,05–0,20 mg), Desogestrel (0,15 mg) oder Gestoden (0,05–0,10 mg) enthielten, ergab keinen klinisch nennenswerten Einfluss von Mycophenolat-Mofetil auf die Serumspiegel von Progesteron, LH und FSH. Dies weist darauf hin, dass Mycophenolat-Mofetil die ovulationshemmende Wirkung der oralen Kontrazeptiva nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Mycophenolat-Mofetil nicht in klinisch bedeutsamem Umfang beeinflusst (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit: Reproduktionsfähige Frauen und Männer»).
• +Arzneimittel, die die Glucuronidierung beeinflussen
• +Durch die begleitende Gabe von Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von MPA hemmen, kann die Exposition gegenüber MPA erhöht werden (z. B. wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol eine Erhöhung der MPA AUC0-∞ um 35% beobachtet). Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Arzneimittel mit Mycophenolat-Mofetil Sandoz Vorsicht geboten.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Telmisartan und Mycophenolat-Mofetil führte zu einer etwa 30%igen Abnahme der Mycophenolsäure-(MPA-)Konzentration. Telmisartan verändert durch verstärkte Expression von PPAR-gamma (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor gamma) die MPA-Elimination, was wiederum zu erhöhter UGT1A9-Expression und -Aktivität führt und die Glucuronidierung verstärkt. Beim Vergleich der Raten von Transplantatabstossung und -verlust oder der Nebenwirkungsprofile zwischen Patienten unter Mycophenolat-Mofetil mit gleichzeitiger Telmisartan-Medikation und Patienten unter Mycophenolat-Mofetil ohne Telmisartan-Medikation wurden keine klinischen Auswirkungen der pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktion festgestellt.
• -Nichtklinische Daten belegen, dass die Mycophenolat-Dosis, die über die Samenflüssigkeit auf eine potenziell schwangere Partnerin übertragen werden könnte, 30-fach niedriger ist als die Konzentration ohne teratogene Wirkung bei Tieren und 200-fach niedriger als die geringste teratogene Konzentration bei Tieren. Daher wird das Schädigungsrisiko über die Samenflüssigkeit als vernachlässigbar erachtet. In tierexperimentellen Studien wurden jedoch genotoxische Effekte bei einer Exposition festgestellt, die ungefähr das 2,5-Fache der therapeutischen Exposition beim Menschen betrug. Daher kann ein Risiko für genotoxische Effekte auf Spermazellen nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• -Da keine ausreichenden Daten vorliegen, um ein Schädigungsrisiko für einen Fötus, der während oder direkt nach der Behandlung des Vaters gezeugt wurde, auszuschliessen, wird folgende Vorsichtsmassnahme empfohlen: Sexuell aktiven männlichen Patienten und/oder ihren Partnerinnen wird geraten, während der Behandlung des männlichen Patienten sowie bis mindestens 90 Tage nach Beendigung der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Fortpflanzungsfähige männliche Patienten sollen von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal über die möglichen Risiken ein Kind zu zeugen informiert und entsprechend beraten werden.
• +Nichtklinische Daten belegen, dass die Mycophenolat-Dosis, die über die Samenflüssigkeit auf eine potenziell schwangere Partnerin übertragen werden könnte, 200-fach niedriger als die geringste teratogene Konzentration bei Tieren ist. Daher wird das Schädigungsrisiko über die Samenflüssigkeit als vernachlässigbar erachtet. In tierexperimentellen Studien wurden jedoch genotoxische Effekte bei einer Exposition festgestellt, die ungefähr das 2,5-fache der therapeutischen Exposition beim Menschen betrug. Daher kann ein Risiko für genotoxische Effekte auf Spermazellen nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• +Da keine ausreichenden Daten vorliegen, um ein Schädigungsrisiko für einen Fötus, der während oder direkt nach der Behandlung des Vaters gezeugt wurde, auszuschliessen, wird folgende Vorsichtsmassnahme empfohlen: Sexuell aktiven männlichen Patienten und/oder ihren Partnerinnen wird geraten, während der Behandlung des männlichen Patienten sowie bis mindestens 90 Tage nach Beendigung der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode (Kondome) anzuwenden. Die Anwendung von Kondomen gilt sowohl für fortpflanzungsfähige Männer als auch für Männer mit Vasektomie, da die Risiken, die mit dem Transfer von Samenflüssigkeit verbunden sind, auch bei Männern mit Vasektomie bestehen. Fortpflanzungsfähige männliche Patienten sollen von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal über die möglichen Risiken, ein Kind zu zeugen, informiert und entsprechend beraten werden.
• -·Fehlbildungen im Gesicht, z.B. Lippenspalte, Gaumenspalte, Mikrognathie und Hypertelorismus der Orbitae;
• -·Anomalien des Ohrs (z.B. auffällig geformtes oder fehlendes Aussen-/Mittelohr) und Auges (z.B. Kolobom, Mikrophthalmus);
• -·Fehlbildung der Finger (z.B. Polydaktylie, Syndaktylie, Brachydaktylie);
• +·Fehlbildungen im Gesicht, z. B. Lippenspalte, Gaumenspalte, Mikrognathie und Hypertelorismus der Orbitae;
• +·Anomalien des Ohrs (z. B. auffällig geformtes oder fehlendes Aussen-/Mittelohr) und Auges (z. B. Kolobom, Mikrophthalmus);
• +·Fehlbildung der Finger (z. B. Polydaktylie, Syndaktylie, Brachydaktylie);
• -·Fehlbildungen in der Speiseröhre (z.B. ösophageale Atresie);
• -·Fehlbildungen im Nervensystem (z.B. Spina bifida).
• -·Anomalien der Niere
• -Zusätzlich gab es einzelne Berichte über folgende Missbildungen
• -·Mikrophthalmie
• +·Fehlbildungen in der Speiseröhre (z. B. ösophageale Atresie);
• +·Fehlbildungen im Nervensystem (z. B. Spina bifida);
• +·Anomalien der Niere.
• +Zusätzlich gab es einzelne Berichte über folgende Missbildungen:
• +·Mikrophthalmie;
• -Diese Ergebnisse sind vereinbar mit den teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen, in denen es bei fehlender maternale Toxizität zum Absterben (Resorption) des Fetus oder zu Fehlbildungen kam (siehe «Präklinische Daten»). Wehen und Entbindung: Die Sicherheit von Mycophenolat-Mofetil Sandoz während der Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.
• +Diese Ergebnisse sind vereinbar mit den teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen, in denen es bei fehlender maternaler Toxizität zum Absterben (Resorption) des Fetus oder zu Fehlbildungen kam (siehe «Präklinische Daten»). Wehen und Entbindung: Die Sicherheit von Mycophenolat-Mofetil Sandoz während der Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.
• -Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Aufgrund des pharmakodynamischen Profils und der gemeldeten unerwünschten Wirkungen ist ein Einfluss von Mycophenolat-Mofetil unwahrscheinlich.
• +Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.
• +Mycophenolat-Mofetil könnte eine Auswirkung auf die Fähigkeit zum Autofahren und Bedienen von Maschinen haben. Patienten sollen das Autofahren oder Bedienen von Maschinen vermeiden, falls bei ihnen unter der Behandlung mit Mycophenolat-Mofetil Arzneimittelnebenwirkungen wie Somnolenz, Verwirrtheit, Schwindel, Tremor oder Hypotonie auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die hauptsächlichen unerwünschten Wirkungen, die mit der Anwendung von Mycophenolat-Mofetil zur Prophylaxe von Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten in Kombination mit Ciclosporin und Corticoiden in Verbindung gebracht werden, sind Diarrhöe, Leukopenie, Sepsis und Emesis. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf eine erhöhte Häufigkeit bestimmter Infektionen, z.B. opportunistische Infektionen.
• -In kontrollierten Studien zur Prävention der Abstossungsreaktion nach Nierentransplantation ergab sich für Tagesdosen von 2 g Mycophenolat-Mofetil ein insgesamt besseres Verträglichkeitsprofil als für Tagesdosen von 3 g.
• +Schätzungsweise insgesamt 1557 Patienten erhielten in klinischen Zulassungsstudien Mycophenolat-Mofetil zur Vorbeugung akuter Organabstossung. Davon wurden 991 in die gepoolten renalen Studien ICM1866, MYC022 und MYC023, 277 in die hepatische Studie MYC2646 und 289 in die kardiale Studie MYC1864 eingeschlossen. Patienten aller Studienarme erhielten zudem Ciclosporin und Corticosteroide. Zu den häufigsten und/oder schwersten unerwünschten Wirkungen gehörten in den Zulassungsstudien; Diarrhöe, Leukopenie, Sepsis und Emesis. Darüber hinaus gab es Hinweise auf eine erhöhte Häufigkeit bestimmter Infektionen, z. B. opportunistische Infektionen.
• +In den drei kontrollierten Studien zur Prävention der Abstossungsreaktion nach Nierentransplantation ergab sich für Tagesdosen von 2 g Mycophenolat-Mofetil ein insgesamt besseres Sicherheitsprofil als für Tagesdosen von 3 g.
• +Das Sicherheitsprofil von Mycophenolat-Mofetil bei Patienten, die wegen einer refraktären Nierentransplantatabstossung behandelt wurden, war mit dem vergleichbar, was in den zulassungsrelevanten Studien zur Prävention einer Nierentransplantatabstossung bei einer Tagesdosis von 3 g beobachtet worden war. Unerwünschte Ereignisse, die bei Patienten, die Mycophenolat-Mofetil erhielten, häufiger berichtet wurden als bei Patienten mit i.v. Corticosteroiden, waren hauptsächlich Diarrhöe und Leukopenie, gefolgt von Anämie, Ãœbelkeit, Abdominalschmerzen, Sepsis, Ãœbelkeit mit Emesis und Dyspepsie.
• -Für ältere Patienten kann, insbesondere wenn sie Mycophenolat-Mofetil im Rahmen einer immunsuppressiven Kombinationstherapie erhalten, im Vergleich zu jüngeren ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschliesslich eines invasiven Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus (CMV)) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme bestehen.
• -Unerwünschte Wirkungen, die bei älteren nierentransplantierten Patienten deutlich häufiger beobachtet wurden, waren Leukopenie, erhöhtes Serumkreatinin und Dyspnoe; diese unerwünschten Wirkungen traten jedoch bei den Patienten, die Mycophenolat-Mofetil erhielten, nicht häufiger auf als bei denen, die Azathioprin erhielten. Es wurde keine erhöhte Malignomrate oder Mortalität in dieser Altersgruppe der Empfänger von Nierentransplantaten gefunden.
• -Nebenwirkungsprofil von Mycophenolat-Mofetil nach oraler Verabreichung
• -Die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥10% und bei 3%–<10% der mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten in den kontrollierten Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation (3 Studien, Daten bei 2 g und 3 g), nach einer Herztransplantation (1 Studie) und nach einer Lebertransplantation (1 Studie) sowie nach Markteinführung gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Nierentransplantationsstudien mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (Gesamtzahl Patienten 1483, davon 991 mit Mycophenolat-Mofetil behandelt) und Daten nach Markteinführung
• -Infektionen
• -Sehr häufig: Infektionen (20,9%), Sepsis (19,7%).
• -Blut und Lymphsystem
• -Sehr häufig: Anämie (25,8%), hypochrome Anämie (11,5%), Leukozytose (10,9%), Leukopenie (34,5%), Thrombozytopenie (10,1%).
• -Häufig: Ekchymose, Polyzythämie, Blutungen.
• -Endokrine Störungen
• -Häufig: Diabetes mellitus, Funktionsstörungen der Nebenschilddrüse.
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre) können einem höheren Risiko für Nebenwirkungen aufgrund von Immunsuppression unterliegen, insbesondere wenn sie Mycophenolat-Mofetil im Rahmen einer immunsuppressiven Kombinationstherapie erhalten. Diese Patienten können im Vergleich zu jüngeren Personen ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschliesslich eines invasiven Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus (CMV)) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme bestehen.
• +Nebenwirkungsprofil von Mycophenolat-Mofetil bei pivotalen klinischen Studien
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach ihrer Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Aufgrund der grossen Unterschiede, die in der Häufigkeit bestimmter UAW bei verschiedenen transplantatbezogenen Indikationen festgestellt wurden, wird die Häufigkeit nach Nieren-, Leber- und Herztransplantationspatienten getrennt aufgeführt.
• +Nierentransplantationsstudien mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (991 Patienten mit Mycophenolat-Mofetil behandelt)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Bakterielle Infektionen (39,9%), Virale Infektionen (16,3%).
• +Häufig: Pilzinfektionen.
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufig: Benigne Neoplasie der Haut, Hautkrebs, Neoplasie.
• +Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Leukopenie (28,6%), Anämie (20,0%).
• +Häufig: Thrombozytopenie, Leukozytose, Ekchymose, Panzytopenie.
• +Gelegentlich: Pseudolymphom.
• -Sehr häufig: Hypercholesterinämie (12,8%), Hyperglykämie (12,4%), Hyperkaliämie (10,3%), Hypokaliämie (10,1%), Hypophosphatämie (15,8%).
• -Häufig: Dehydratation, Hypervolämie, Hypokalzämie, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Azidose, erhöhtes Kreatinin, Hyperkalzämie, Hyperlipämie, Hyperurikämie, Gewichtszunahme.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Angst, Depression.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Benommenheit (11,2%), Schlafstörungen (11,8%), Tremor (11,8%), Kopfschmerzen (21,1%).
• -Häufig: Parästhesien, Somnolenz.
• -Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Sehr häufig: Angeborene Fehlbildungen*, Spontanaborte**.
• -* bei Lebendgeburten.
• -** in exponierten Schwangeren. Die Häufigkeit ist nicht per Indikation stratifiziert.
• -Augen
• -Häufig: Konjunktivitis, Amblyopie, Katarakt.
• -Herz/Kreislauf
• -Sehr häufig: Hypertonie (32,4%).
• -Häufig: Angina pectoris, Vorhofflimmern, orthostatische Hypotonie, Hypotonie, Tachykardie, Thrombosen, Vasodilatation, Palpitationen.
• -Atmungsorgane
• -Sehr häufig: vermehrter Husten (15,5%), Dyspnoe (17,3%), Pharyngitis (11,2%), Bronchitis (11,9%), Pneumonie (10,6%).
• -Häufig: Lungenödem, Asthma, Pleuraerguss, Rhinitis, Sinusitis.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Obstipation (22,9%), Durchfall (36,1%), Dyspepsie (17,6%), orale Candidose (12,1%), Ãœbelkeit (23,6%), Erbrechen (13,6%), Bauchschmerzen (27,6%).
• -Häufig: Appetitverlust, Gingivitis, Zahnfleischhyperplasie, Gastroenteritis, Ösophagitis, Stomatitis, Flatulenz, gastrointestinale Blutungen, gastrointestinale Candidose, Ileus, Gastritis, Hernie, vergrössertes Abdomen.
• -Leber und Galle
• -Häufig: Leberfunktionstest anomal, Hepatitis, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, erhöhte Enzymspiegel (Gamma-Glutamyltransferase, Lactat-Dehydrogenase, ALT und AST).
• -Haut
• -Sehr häufig: Akne (10,1%), Herpes simplex (18,2%).
• -Häufig: Gutartige Hautneoplasien, Hautkrebs, Pilzerkrankung der Haut, kutane Hyperthrophie, Juckreiz, Schwitzen, Hautgeschwüre, Alopezie, Herpes zoster, Hirsutismus, Exanthem.
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (12,1%).
• -Häufig: Gelenk- und Muskelschmerzen, Beinkrämpfe, Myasthenie.
• -Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (45,5%), Hämaturie (14,0%), Tubulusnekrose (10,0%).
• -Häufig: Dysurie, Harndrang, Albuminurie, Hydronephrose, Pyelonephritis.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Häufig: Impotenz.
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Asthenie (16,1%), Fieber (23,3%), Schmerzen auf der Brust (13,4%), unbestimmte Schmerzen (33,0%), Ödeme (12,2%).
• -Häufig: Zysten (einschliesslich Lymphozele und Hydrozele), grippeähnliches Syndrom, Gesichtsödem, Unwohlsein, Beckenschmerzen.
• -Herztransplantationsstudie mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (Gesamtzahl Patienten 578, davon 289 mit Mycophenolat-Mofetil behandelt) und Daten nach Markteinführung
• -Infektionen
• -Sehr häufig: Infektionen (25,6%), Sepsis (18,7%).
• -Blut und Lymphsystem
• -Sehr häufig: Anämie (42,9%), hypochrome Anämie (24,6%), Leukozytose (40,5%), Leukopenie (30,4%), Thrombozytopenie (23,5%), Ekchymose (16,6%).
• -Häufig: Petechien, Prothrombin erhöht, Verlängerung der Thromboplastinzeit, Blutungen.
• -Endokrine Störungen
• -Häufig: Diabetes mellitus, Cushing-Syndrom, Hypothyreose.
• +Sehr häufig: Hypercholesterinämie (11,0%), Hypophosphatämie (10,8%).
• +Häufig: Hyperglykämie, Hypokaliämie, Hyperlipämie, Hyperkaliämie, Azidose, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Gewichtsverlust.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Schlafstörung, Depression, Verwirrung.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,8%).
• +Häufig: Tremor, Schwindel, Parästhesien, Hypertonus (muskulär), Somnolenz.
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Tachykardie.
• +Gefässeerkrankungen
• +Sehr häufig: Hypertonie (27,5%).
• +Häufig: Hypotonie, Venenthrombose (nur i.v.)
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Dyspnoe (12,2%), Husten (11,4%).
• +Häufig: Pleuraerguss.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Diarrhöe (30,4%), Abdominalschmerzen (22,4%), Ãœbelkeit (18,4%), Obstipation (18,0%), Dyspepsie (13,0%), Emesis (10,6%).
• +Häufig: Flatulenz, Ösophagitis, Appetitverlust, Gastritis, Gastrointestinales Ulkus, Gastrointestinale Blutung, Ileus, Colitis, Stomatitis.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: Erhöhung des Lactat-Dehydrogenase-Blutenzymspiegels, Erhöhung der Leberenzymwerte, Erhöhung des Alkalisch-Phosphatase-Blutenzymspiegels, Hepatitis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Hautausschlag, Alopezie.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Arthralgie, Muskelschwäche.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr häufig: Hämaturie (10,0%).
• +Häufig: Erhöhte Kreatininwerte im Blut.
• +Gelegentlich: Erhöhte Harnstoffwerte im Blut.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Ödeme (21,0%), Fieber (18,6%), Asthenie (10,8%).
• +Häufig: Schmerzen, Hernie, Unwohlsein, Schüttelfrost.
• +Herztransplantationsstudie mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (289 Patienten mit Mycopehnolat-Mofetil behandelt)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Virale Infektionen (31,1%), Bakterielle Infektionen (19,0%), Pilzinfektionen (13,1%).
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufig: Benigne Neoplasie der Haut, Hautkrebs, Neoplasie.
• +Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Anämie (45,0%), Leukozytose (42,6%), Leukopenie (34,4%), Thrombozytopenie (24,2%), Ekchymose (20,1%).
• +Häufig: Pseudolymphom.
• +Gelegentlich: Panzytopenie.
• -Sehr häufig: Hypercholesterinämie (41,2%), Hyperglykämie (46,7%), Hyperkaliämie (14,5%), Hypokaliämie (31,8%), Azidose (14,2%), erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (34,6%), erhöhtes Kreatinin (39,4%), Hyperlipämie (10,7%), Hyperurikämie (16,3%), Hypervolämie (16,6%), Hypomagnesiämie (18,3%), Hyponaträmie (11,4%), Gewichtszunahme (15,6%).
• -Häufig: Dehydratation, Hypovolämie, Hypokalzämie, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Alkalose, Gicht, Hypochlorämie, Hypophosphatämie, Hypoxie, respiratorische Azidose, Durst, Gewichtsverlust.
• -Psychiatrische Störungen
• -Sehr häufig: Angst (28,4%), Agitiertheit (13,1%), Verwirrtheit (13,5%), Depression (15,6%).
• -Häufig: Emotionale Labilität, Halluzinationen, Denkstörungen.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Benommenheit (28,7%), Schlafstörungen (40,8%), Tremor (24,2%), Parästhesien (20,8%), Somnolenz (11,1%), Kopfschmerzen (54,3%).
• -Häufig: Krampfanfälle, Neuropathie, Schwindel.
• -Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Sehr häufig: Angeborene Fehlbildungen*, Spontanaborte**.
• -* bei Lebendgeburten.
• -** in exponierten Schwangeren. Die Häufigkeit ist nicht per Indikation stratifiziert.
• -Augen
• -Sehr häufig: Amblyopie (14,9%).
• -Häufig: Konjunktivitis, Sehstörungen, Augenblutungen.
• -Ohr und Innenohr
• -Häufig: Taubheit, Ohrschmerzen, Tinnitus.
• -Herz/Kreislauf
• -Sehr häufig: Hypertonie (77,5%), Herzrhythmusstörungen (19,0%), Bradykardie (17,3%), Hypotonie (32,5%), akute Herzinsuffizienz (11,8%), Perikarderguss (15,9%).
• -Häufig: Angina pectoris, orthostatische Hypotonie, supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen, Vorhofflattern, Vorhofflimmern, supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardien, Herzstillstand, chronische Herzinsuffizienz, pulmonale Hypertonie, Synkope, Gefässspasmen, erhöhter venöser Druck.
• -Atmungsorgane
• -Sehr häufig: vermehrter Husten (31,1%), Dyspnoe (36,7%), Pharyngitis (18,3%), Asthma (11,1%), Rhinitis (19,0%), Pleuraerguss (17,0%), Sinusitis (26,0%), Pneumonie (10,7%).
• -Häufig: Lungenödem, Apnoe, Atelektase, Bronchitis, Epistaxis, Hämoptoe, Singultus, Neoplasien, Pneumothorax, vermehrter Auswurf, Stimmveränderungen.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Obstipation (41,2%), Durchfall (45,3%), Dyspepsie (18,7%), orale Candidose (11,4%), Ãœbelkeit (54,0%), Erbrechen (33,9%), Flatulenz (13,8%), Bauchschmerzen (33,9%).
• -Häufig: Appetitverlust, Gingivitis, Zahnfleischhyperplasie, Gastroenteritis, Ösophagitis, Stomatitis, Dysphagie, Melaena, Hernie, vergrössertes Abdomen.
• -Leber und Galle
• -Sehr häufig: Erhöhte Enzymspiegel (Lactat-Dehydrogenase (23,2%), ALT (17,3%), AST (15,6%)), Bilirubinämie (18,0%).
• -Häufig: Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Leberfunktionstest anomal, Ikterus.
• -Haut
• -Sehr häufig: Akne (12,1%), Herpes simplex (20,4%), Herpes zoster (10,7%), Exanthem (22,2%).
• -Häufig: Gutartige Hautneoplasien, Hautkrebs, Pilzerkrankung der Haut, kutane Hyperthrophie, Juckreiz, Schwitzen, Hautgeschwüre, Blutungen, Zellulitis, Wundheilungsstörungen.
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Beinkrämpfe (16,6%), Muskelschmerzen (12,5%), Rückenschmerzen (34,6%), Myasthenie (12,5%).
• -Häufig: Gelenkschmerzen, Nackenschmerzen.
• -Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (13,2%), Nierenfunktionsstörungen (21,8%), Oligurie (14,2%).
• -Häufig: Dysurie, Harndrang, Hämaturie, Nykturie, Niereninsuffizienz, Harninkontinenz, Harnretention.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Häufig: Impotenz.
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Asthenie (43,3%), Fieber (47,4%), Schmerzen auf der Brust (26,3%), unbestimmte Schmerzen (75,8%), Ödeme (26,6%).
• -Häufig: Zysten (einschliesslich Lymphozele und Hydrozele), grippeähnliches Syndrom, Gesichtsödem, Unwohlsein, Beckenschmerzen, Blässe.
• -Lebertransplantationsstudie mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (Gesamtzahl Patienten 564, davon 277 mit Mycophenolat-Mofetil behandelt) und Daten nach Markteinführung
• -Infektionen
• -Sehr häufig: Infektionen (27,1%), Sepsis (27,4%).
• -Blut und Lymphsystem
• -Sehr häufig: Anämie (43,0%), hypochrome Anämie (13,7%), Leukozytose (22,4%), Leukopenie (45,8%), Thrombozytopenie (38,3%).
• -Häufig: Ekchymose, Panzytopenie, erhöhte Prothrombinzeit, Blutungen.
• -Endokrine Störungen
• -Häufig: Diabetes mellitus.
• +Sehr häufig: Hyperglykämie (48,4%), Hypercholesterinämie (46,0%), Hypokaliämie (32,5%), Hypomagnesiämie (20,1%), Hyperkaliämie (16,3%), Azidose (14,9%), Hyperlipämie (13,8%).
• +Häufig: Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Gewichtsverlust.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Sehr häufig: Schlafstörung (43,3%), Depression (20,1%), Verwirrung (14,2%).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (58,5%), Schwindel (34,3%), Tremor (26,3%), Hypertonus (muskulär) (17,3%), Parästhesien (15,6%) Somnolenz (12,8%).
• +Herzerkrankungen
• +Sehr häufig: Tachykardie (22,8%).
• +Gefässeerkrankungen
• +Sehr häufig: Hypertonie (78,9%), Hypotonie (34,3%).
• +Häufig: Venenthrombose (nur i.v.).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Dyspnoe (44,3%), Husten (40,5%), Pleuraerguss (18%).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Ãœbelkeit (56,1%), Diarrhöe (52,6%), Obstipation (43,6%), Abdominalschmerzen (41,9%), Emesis (39,1%), Dyspepsie (22,1%), Flatulenz (18,0%), Appetitverlust (14,2%).
• +Häufig: Gastritis, Ösophagitis, Gastrointestinale Blutung, Gastrointestinales Ulkus, Stomatitis, Colitis, Ileus.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: Erhöhung des Lactat-Dehydrogenase-Blutenzymspiegels (23,5%), Erhöhung der Leberenzymwerte (17,3%)
• +Häufig: Erhöhung der alkalischen Phosphatase.
• +Gelegentlich: Hepatitis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Hautausschlag (26,0%).
• +Häufig: Alopezie.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Muskelschwäche (13,8%), Arthralgie (10,0%).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr häufig: Erhöhte Kreatininwerte im Blut (42,2%), Erhöhte Harnstoffwerte im Blut (36,7%).
• +Häufig: Hämaturie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Ödeme (67,5%), Fieber (56,4%), Asthenie (49,1%), Schmerzen (42,2%), Schüttelfrost (13,5%), Hernie (12,1%).
• +Häufig: Unwohlsein.
• +Lebertransplantationsstudie mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (277 Patienten mit Mycophenolat-Mofetil behandelt)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Bakterielle Infektionen (27,4%), Virale Infektionen (14,1%), Pilzinfektionen (10,1%).
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufig: Benigne Neoplasie der Haut, Neoplasie.
• +Gelegentlich: Hautkrebs.
• +Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Leukopenie (45,8%), Anämie (43,0%), Thrombozytopenie (38,3%), Leukozytose (22,4%).
• +Häufig: Ekchymose, Panzytopenie.
• +Gelegentlich: Pseudolymphom.
• -Sehr häufig: Erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (10,1%), erhöhtes Kreatinin (19,9%), Hyperglykämie (43,7%), Hyperkaliämie (22,0%), Hypokalzämie (30,0%), Hypokaliämie (37,2%), Hypoglykämie (10,5%), Hypomagnesiämie (39,0%), Hypophosphatämie (14,4%), Hypoproteinämie (13,4%).
• -Häufig: Azidose, Dehydratation, Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Hyperphosphatämie, Hypervolämie, Hyponatriämie, Hypoxie, Hypovolämie, Gewichtszunahme, Gewichtsverlust.
• -Psychiatrische Störungen
• -Sehr häufig: Angst (19,5%), Verwirrung (17,3%), Depression (17,3%).
• -Häufig: Psychose, abnormes Denken, Delirium, Erregung.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Benommenheit (16,2%), Schlaflosigkeit (52,3%), Parästhesien (15,2%), Tremor (33,9%), Kopfschmerzen (53,8%).
• -Häufig: Konvulsionen, Mundtrockenheit, Hypästhesie, Neuropathie, Somnolenz.
• -Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Sehr häufig: Angeborene Fehlbildungen*, Spontanaborte**.
• -* bei Lebendgeburten.
• -** in exponierten Schwangeren. Die Häufigkeit ist nicht per Indikation stratifiziert.
• -Augen
• -Häufig: Sehstörungen, Amblyopie, Konjunktivitis.
• -Ohr und Innenohr
• -Häufig: Taubheit.
• -Herz/Kreislauf
• -Sehr häufig: Hypertonie (62,1%), Hypotonie (18,4%), Tachykardie (22,0%).
• -Häufig: Arterielle Thrombose, Vorhofflimmern, Arrhythmien, Bradykardie, Vasodilatation, Synkope.
• -Atmungsorgane
• -Sehr häufig: Atelektase (13,0%) Verstärkung von Husten (15,9%), Dyspnoe (31,0%), Pharyngitis (14,1%), Pleuraerguss (34,3%), Pneumonie (13,7%), Sinusitis (11,2%).
• -Häufig: Asthma, Bronchitis, Nasenbluten, Hyperventilation, Pneumothorax, Lungenödem, Candidose der Atemwege, Rhinitis.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Anorexie (25,3%), Obstipation (37,9%), Diarrhöe (51,3%), Dyspepsie (22,4%), Flatulenz (12,6%), Ãœbelkeit (54,5%) und Erbrechen (32,9%), orale Candidose (10,1%), Hernien (11,6%), Peritonitis (10,1%), Aszites (24,2%), vergrössertes Abdomen (18,8%), Bauchschmerzen (62,5%).
• -Häufig: Dysphagie, Gastritis, Magen-Darmblutungen, Ileus, Melaena, Mundgeschwüre, Ösophagitis, rektale Beschwerden, Magenulkus.
• -Leber und Galle
• -Sehr häufig: Cholangitis (14,1%), cholestatischer Ikterus (11,9%), Hepatitis (13,0%), Bilirubinämie (14,4%), abnorm veränderte Leberfunktionstests (24,9%).
• -Häufig: Gelbsucht, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, erhöhte Enzymspiegel (ALT und AST).
• -Haut
• -Sehr häufig: Pruritus (14,1%), Hautausschlag (17,7%), Schwitzen (10,8%), Wundheilungsstörungen (10,5%).
• -Häufig: Akne, pilzbedingte Dermatitis, Blutungen, Herpes simplex, Herpes zoster, Hirsutismus, benigne Hauttumoren, Hautgeschwüre, vesikulär-bullöses Exanthem, Zellulitis, Skrotalödem, Abszess.
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (46,6%).
• -Häufig: Gelenk-, Nacken- und Muskelschmerzen, Beinkrämpfe, Myasthenie, Osteoporose.
• -Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Anomale Nierenfunktion (25,6%), Oligurie (17,0%), Harnwegsinfektionen (18,1%).
• -Häufig: Akutes Nierenversagen, Dysurie, Hämaturie, Nierenversagen, Pollakisurie, Harninkontinenz.
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Asthenie (35,4%), Schüttelfrost (10,8%), Fieber (52,3%), Thoraxschmerzen (15,9%), unbestimmte Schmerzen (74,0%), Ödeme (28,2%).
• -Häufig: Zysten (einschliesslich Lymphozele und Hydrozele), grippeartige Symptome, Unwohlsein.
• +Sehr häufig: Hyperglykämie (43,7%), Hypomagnesiämie (39,0%), Hypokaliämie (37,2%), Hypokalzämie (30,0%), Hyperkaliämie (22,0%), Hypophosphatämie (14,4%).
• +Häufig: Hyperlipämie, Azidose, Gewichtsverlust, Hypercholesterinämie.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Sehr häufig: Schlafstörung (52,3%), Depression (17,3%), Verwirrung (17,3%).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (53,8%), Tremor (33,9%), Schwindel (16,2%), Parästhesien (15,2%).
• +Häufig: Somnolenz, Hypertonus (muskulär).
• +Herzerkrankungen
• +Sehr häufig: Tachykardie (22,0%).
• +Gefässeerkrankungen
• +Sehr häufig: Hypertonie (62,1%), Hypotonie (18,4%).
• +Häufig: Venenthrombose (nur i.v.).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Pleuraerguss (34,3%), Dyspnoe (31,0%), Husten (15,9%).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Abdominalschmerzen (62,5%), Ãœbelkeit (54,5%), Diarrhöe (51,3%), Obstipation (37,9%), Emesis (32,9%), Appetitverlust (25,3%), Dyspepsie (22,4%), Flatulenz (18,8%).
• +Häufig: Gastrointestinale Blutung, Gastrointestinales Ulkus, Ösophagitis, Gastritis, Ileus, Colitis, Stomatitis.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzymwerte (24,9%), Hepatitis (13,0%).
• +Häufig: Erhöhung des Alkalisch-Phosphatase-Blutenzymspiegels.
• +Gelegentlich: Erhöhung des Lactat-Dehydrogenase-Blutenzymspiegels.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Hautausschlag (17,7%).
• +Häufig: Alopezie.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Arthralgie, Muskelschwäche.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr häufig: Erhöhte Kreatininwerte im Blut (19,9%), Erhöhte Harnstoffwerte im Blut (10,1%).
• +Häufig: Hämaturie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Fieber (52,3%), Ödeme (48,4%), Schmerzen (46,6%), Asthenie (35,4%), Hernie (11,6%), Schüttelfrost (10,8%).
• +Häufig: Unwohlsein.
• +Infektionen
• +Alle Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für bakterielle, virale und Pilzinfektionen (darunter solche mit potenziell letalem Verlauf), einschliesslich Infektionen durch opportunistische Erreger und Reaktivierung latenter Virusinfektionen. Das Risiko steigt mit der gesamten immunsuppressiven Belastung.
• +Die schwerwiegendsten Infektionen waren Sepsis und Peritonitis.
• +Bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten, die über mindestens ein Jahr nachverfolgt wurden, waren die häufigsten üblichen opportunistischen Infektionen bei Patienten unter Mycophenolat-Mofetil (2 g oder 3 g pro Tag) Schleimhaut-Candida-Infektionen, CMV-Virämie/-Syndrom und Herpes simplex-Infektionen. Der Anteil von Patienten mit CMV-Virämie/-Syndrom betrug 13,5%.
• -Eine lymphoproliferative Erkrankung oder ein Lymphom entwickelte sich bei 0,4% bis 1% der Patienten, die Mycophenolat-Mofetil (2 g oder 3 g) mit anderen Immunsuppressiva im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten erhalten hatten und bis zu einem Jahr nachverfolgt wurden.
• -In kontrollierten Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation betrug die Lymphoma-Rate 3,9% bei einem durchschnittlichen Follow-up von 42 Monaten.
• -Nicht-Melanom-Hauttumore traten bei 1,6% bis 4,2% der Patienten auf; andere Arten von Tumoren traten bei 0,7% bis 2,1% der Patienten auf. Daten zur Sicherheit über 3 Jahre bei Nieren- und Herztransplantationspatienten zeigten keine unerwarteten Änderungen der Häufigkeit von bösartigen Tumoren im Vergleich zu 1-Jahresdaten auf. Lebertransplantationspatienten wurden über mindestens 1 Jahr, aber weniger als 3 Jahre nachverfolgt.
• -Opportunistische Infektionen
• -Alle transplantierten Patienten sind einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen ausgesetzt, das Risiko steigt mit der gesamten immunsuppressiven Belastung.
• -Bei Nieren- bzw. Lebertransplantationspatienten war die Gesamtinzidenz opportunistischer Infekte bei mit Mycophenolat-Mofetil und Azathioprin behandelten Patienten ähnlich.
• -Bei herztransplantierten Patienten war die Gesamtinzidenz opportunistischer Infektionen unter Mycophenolat-Mofetil etwa 10% höher als unter Azathioprin.
• -Bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten, die über mindestens ein Jahr nachverfolgt wurden, waren die häufigsten üblichen opportunistischen Infektionen bei Patienten unter Mycophenolat-Mofetil (2 g oder 3 g pro Tag) Schleimhaut-Candida-Infektionen, CMV-Virämie/ -Syndrom und Herpes simplex-Infektionen. Der Anteil von Patienten mit CMV-Virämie/-Syndrom betrug 13,5%. Eine Sepsis (im Allgemeinen durch das Zytomegalovirus verursacht) trat bei nierentransplantierten Patienten, die mit Mycophenolat-Mofetil behandelt wurden, etwas häufiger auf als bei Kontrollpatienten und war bei den Patienten, die täglich 3 g erhielten, etwas häufiger als bei denen, die täglich 2 g erhielten. In der kontrollierten Herztransplantations-Studie ergab sich kein Unterschied in der Sepsis-Inzidenz von mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten und Kontrollpatienten.
• -Unter Mycophenolat-Mofetil zur Prävention der Nierentransplantatabstossung kam es in ähnlicher Häufigkeit (<2%) zu Infektionen mit letalem Ausgang wie unter Vergleichspräparat, dies jeweils in Kombination mit anderen Immunsuppressiva.
• -In der kontrollierten Studie zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion traten letale Infektionen/Sepsis bei herztransplantierten Patienten, die Mycophenolat-Mofetil bzw. Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, bei 1,7% (Mycophenolat-Mofetil) bzw. 3,8% (Azathioprin) der Behandelten auf.
• -Harnwegsinfektionen waren in allen nierentransplantierten Behandlungsgruppen häufig zu beobachten, allerdings häufiger bei Patienten unter Mycophenolat-Mofetil im Vergleich zu den mit Azathioprin oder Placebo behandelten Patienten.
• +Daten zur Sicherheit über 3 Jahre bei Nieren- und Herztransplantationspatienten zeigten keine unerwarteten Änderungen der Häufigkeit von bösartigen Tumoren im Vergleich zu 1-Jahresdaten auf. Lebertransplantationspatienten wurden über mindestens 1 Jahr, aber weniger als 3 Jahre nachverfolgt.
• +In unterstützenden klinischen Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation betrug die Lymphoma-Rate 3,9% bei einem durchschnittlichen Follow-up von 42 Monaten.
• +Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• +Zytopenien, einschliesslich Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie, stellen ein bekanntes mit Mycophenolat assoziiertes Risiko dar und können zum Auftreten von Infektionen und Blutungen führen oder beitragen.
• -Diarrhöe trat bei nieren- oder herztransplantierten Patienten unter Mycophenolat-Mofetil im Vergleich zu Azathioprin oder Placebo häufiger auf. Auch Emesis trat in diesen beiden Patientengruppen etwas häufiger auf. Diese den Verdauungstrakt betreffenden unerwünschte Wirkungen kamen bei nierentransplantierten Patienten, die täglich 3 g erhielten, häufiger vor als bei denen, die täglich 2 g erhielten.
• -Myelosuppression
• -Leukopenie trat bei den nierentransplantierten Patienten, die Mycophenolat-Mofetil einnahmen, häufiger auf als bei denen der Kontrollgruppen. Am häufigsten war sie bei Patienten, die 3 g Mycophenolat-Mofetil pro Tag erhielten.
• -Im Gegensatz dazu trat Leukopenie bei herztransplantierten Patienten unter Azathioprin häufiger auf als unter Behandlung mit Mycophenolat-Mofetil.
• -Bis zu 1,5% der nierentransplantierten Patienten, die Mycophenolat-Mofetil zur Prävention der Transplantatabstossung erhielten, entwickelten eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <500/µl).
• -Bis zu 2,8% der herztransplantierten Patienten, denen täglich 3 g Mycophenolat-Mofetil zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion verabreicht wurde, und keiner der herztransplantierten Patienten unter Azathioprin entwickelten eine schwere Neutropenie.
• +Die schwerwiegendsten gastrointestinalen Störungen waren Ulzeration und Blutungen, die als mit Mycophenolat assoziierte Risiken bekannt sind. In den Zulassungsstudien wurden häufig orale, ösophageale, gastrische oder intestinale Ulzera, oft kompliziert durch Blutungen, sowie Hämatemesis, Melena und hämorrhagische Formen der Gastritis und Colitis gemeldet. Die häufigsten gastrointestinalen Störungen waren jedoch Diarrhöe, Ãœbelkeit und Emesis. Endoskopische Untersuchungen von Patienten mit Mycophenolat-Mofetil-bedingtem Diarrhöe zeigten isolierte Fälle intestinaler Zottenatrophie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Ödeme, einschliesslich peripherer, Gesichts- und Skrotal-Ödeme, wurden in den Zulassungsstudien sehr häufig gemeldet. Muskuloskelettale Schmerzen wie Myalgie, Nacken- und Rückenschmerzen wurden ebenfalls sehr häufig gemeldet.
• +Nebenwirkungsprofil von Mycophenolat-Mofetil bei Postmarketing-Erfahrung
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach ihrer Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Gelegentlich: Protozoen-Infektionen.
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gelegentlich: Lymphome, lymphoproliferative Erkrankung.
• +Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• +Gelegentlich: Erythroblastopenie (PRCA), Knochenmarksdepression.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Pankreatitis.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: Ãœberempfindlichkeit.
• +Gelegentlich: Hypogammaglobulinämie.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Gelegentlich: Lungenfibrose, Interstitielle Lungenerkrankung, Bronchiektase, Lymphozele.
• -Bei mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten wurden Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), mit gelegentlich tödlichem Verlauf, beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine BK-Virus-assoziierte Nephropathie wurde bei mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten beobachtet. Diese Infektion kann mit einem schwerwiegenden Ausgang assoziiert sein und führt manchmal zum Verlust des Nierentransplantats.
• -Blut und Immunsystem
• -Ãœber Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) und Hypogammaglobulinämie wurden bei Patienten berichtet, die mit Mycophenolat-Mofetil Sandoz in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen behandelt worden waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kongenitale Störungen
• -Bei Kindern von Patientinnen, die während der Schwangerschaft Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva ausgesetzt waren, wurden im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung angeborene Fehlbildungen beschrieben (siehe «Schwangerschaft»)
• -Schwangerschaft, Puerperium und perinatale Phase:
• -Bei Patientinnen mit Mycophenolat-Mofetil-Exposition, hauptsächlich im ersten Trimenon, sind spontane Fehlgeburten aufgetreten (siehe «Schwangerschaft»).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Colitis (manchmal verursacht durch CMV), Pankreatitis, isolierte Fälle von intestinaler Zottenatrophie.
• -Weitere unerwünschte Wirkungen, die nach der Markteinführung von Mycophenolat-Mofetil beobachtet wurden, entsprechen denjenigen, die in kontrollierten Studien bei Nieren-, Herz- oder Lebertransplantationen auftraten.
• +Bei mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten wurden progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) und BK-Virus-assoziierte Nephropathie beobachtet.
• +Kongenitale Erkrankungen und Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• +Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Behandlung
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -In einer Studie mit 650 Patienten (davon 72 Placebo) erhielten die Patienten zweimal täglich 1,5 g Mycophenolat-Mofetil (N= 289) oder einmal täglich 1,5–3 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht (N= 289) jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden. Es fand sich kein Unterschied zwischen Mycophenolat-Mofetil und Azathioprin in beiden Primärendpunkten: (1) bioptisch nachgewiesene Abstossungsreaktion mit Beeinträchtigung der hämodynamischen Parameter, Retransplantation oder Tod mit 32% bei Mycophenolat-Mofetil vs. 35% bei Azathioprin und (2) Transplantatüberleben innerhalb der ersten 12 Monate (Tod oder Retransplantation) mit 6,2% bei Mycophenolat-Mofetil vs. 11,4% bei Azathioprin.
• +In einer Studie mit 650 Patienten (davon 72 Placebo) erhielten die Patienten zweimal täglich 1,5 g Mycophenolat-Mofetil (N=289) oder einmal täglich 1,5–3 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht (N=289) jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden. Es fand sich kein Unterschied zwischen Mycophenolat-Mofetil und Azathioprin in beiden Primärendpunkten: (1) bioptisch nachgewiesene Abstossungsreaktion mit Beeinträchtigung der hämodynamischen Parameter, Retransplantation oder Tod mit 32% bei Mycophenolat-Mofetil vs. 35% bei Azathioprin und (2) Transplantatüberleben innerhalb der ersten 12 Monate (Tod oder Retransplantation) mit 6,2% bei Mycophenolat-Mofetil vs. 11,4% bei Azathioprin.
• -In einer Studie mit 565 Patienten wurde bis zu 14 Tage lang zweimal täglich 1 g Mycophenolat-Mofetil intravenös gefolgt von zweimal täglich 1,5 g Mycophenolat-Mofetil oral verabreicht bzw. im Kontrollarm 1-2 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht intravenös gefolgt von täglich 1–2 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht oral, jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden. Primäre Endpunkte zur Beurteilung der Wirksamkeit waren: (1) der Anteil der Patienten, die innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation eine oder mehrere mittels Biopsie nachgewiesene und behandelte Abstossungsreaktionen erlitten, starben oder sich einer Retransplantation unterziehen mussten, und (2) der Anteil der Patienten, die innerhalb der ersten 12 Monate nach der Transplantation einen Organverlust (Tod/Retransplantation) erlitten. Patienten, welche die Behandlung vorzeitig abbrachen, wurden hinsichtlich Abstossungsreaktion und Organverlust (Tod/Retransplantation) ein Jahr lang nachbeobachtet.
• +In einer Studie mit 565 Patienten wurde bis zu 14 Tage lang zweimal täglich 1 g Mycophenolat-Mofetil intravenös gefolgt von zweimal täglich 1,5 g Mycophenolat-Mofetil oral verabreicht bzw. im Kontrollarm 1–2 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht intravenös gefolgt von täglich 1–2 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht oral, jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden. Primäre Endpunkte zur Beurteilung der Wirksamkeit waren: (1) der Anteil der Patienten, die innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation eine oder mehrere mittels Biopsie nachgewiesene und behandelte Abstossungsreaktionen erlitten, starben oder sich einer Retransplantation unterziehen mussten, und (2) der Anteil der Patienten, die innerhalb der ersten 12 Monate nach der Transplantation einen Organverlust (Tod/Retransplantation) erlitten. Patienten, welche die Behandlung vorzeitig abbrachen, wurden hinsichtlich Abstossungsreaktion und Organverlust (Tod/Retransplantation) ein Jahr lang nachbeobachtet.
• -In der frühen Posttransplantationsphase (<40 Tage nach Transplantation) lag die mittlere MPA-AUC der Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten um zirka 30% und die Cmax um zirka 40% unter den entsprechenden Werten der späten Posttransplantationsphase (3-6 Monate nach Transplantation).
• +In der frühen Posttransplantationsphase (<40 Tage nach Transplantation) lag die mittlere MPA-AUC der Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten um zirka 30% und die Cmax um zirka 40% unter den entsprechenden Werten der späten Posttransplantationsphase (3–6 Monate nach Transplantation). Dies wird als Nichtstationarität der MPA-Pharmakokinetik bezeichnet.
• -MPA ist – bei klinisch bedeutsamen Konzentrationen – zu 97% an Plasmaalbumin gebunden. MPAG (MPA-Glucuronid) ist in dem bei stabilen Patienten nach einer Nierentransplantation beobachteten MPAG-Konzentrationsbereich zu 82% an Plasmaalbumin gebunden. Bei höheren MPAG-Konzentrationen, wie sie zum Beispiel bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Transplantats oder schwerer Niereninsuffizienz vorliegen, geht jedoch die gebundene Dosisfraktion in vitro auf 62% zurück.
• +MPA ist – bei klinisch bedeutsamen Konzentrationen – zu 97% an Plasmaalbumin gebunden. Dieser Wert hängt von der Nierenfunktion ab. Veränderungen der Albuminbindung nach Therapiebeginn erklären möglicherweise die Variabilität der MPA-Pharmakokinetik. MPAG (MPA-Glucuronid) ist in dem bei stabilen Patienten nach einer Nierentransplantation beobachteten MPAG-Konzentrationsbereich zu 82% an Plasmaalbumin gebunden. Bei höheren MPAG-Konzentrationen, wie sie zum Beispiel bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Transplantats oder schwerer Niereninsuffizienz vorliegen, geht jedoch die gebundene Dosisfraktion in vitro auf 62% zurück.
• -Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufes ist die Bestimmung der t½ von MPA erschwert. Die scheinbare Halbwertzeit beträgt ungefähr 16-18 Std.
• +Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufes ist die Bestimmung der t½ von MPA erschwert. Die scheinbare Halbwertzeit beträgt ungefähr 16–18 Std.
• -Niereninsuffizienz
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Leberinsuffizienz
• +Leberfunktionsstörungen
• -Kinder und Jugendliche
• +Pädiatrische Patienten
• -Die Kinetik bei älteren Patienten wurde nicht untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil und seinen Metaboliten war, basierend auf limitierten Studiendaten, bei älteren Transplantationspatienten im Vergleich zu jüngeren Transplantationspatienten nicht verändert.
• -In experimentellen Modellen war Mycophenolat-Mofetil nicht tumorerzeugend. Die höchste Dosis, die in den Tierstudien zur Kanzerogenität geprüft wurde, ergab ungefähr die 2- bis 3-fache systemische Verfügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was bei Nierentransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag bzw. die 1,3- bis 2-fache systemische Verfügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was bei Herztransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag gefunden wurde.
• +Das Blut bildende System und das Lymphsystem waren die Organe, die in den toxikologischen Studien mit Mycophenolat-Mofetil bei Ratten, Mäusen, Hunden und Affen in erster Linie betroffen waren. Diese Erscheinungen traten bei einer systemischen Verfügbarkeit auf, die der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten entsprach oder niedriger war. Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen wurden bei Hunden bei einer systemischen Verfügbarkeit beobachtet, die der empfohlenen klinischen Dosis entsprach bzw. niedriger war. Gastrointestinale und renale unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Dehydratation wurden auch bei Affen bei der höchsten Dosis beobachtet (die systemische Verfügbarkeit entsprach der nach Gabe der klinischen Dosis bzw. war grösser). Das präklinische Toxizitätsprofil von Mycophenolat-Mofetil stimmt mit den unerwünschten Wirkungen überein, die bei klinischen Studien beim Menschen beobachtet wurden.
• +Karzinogenität
• +In experimentellen Modellen war Mycophenolat-Mofetil nicht tumorerzeugend. Die höchste Dosis, die in den Tierstudien zur Karzinogenität geprüft wurde, ergab ungefähr die 2- bis 3-fache systemische Verfügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was bei Nierentransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag bzw. die 1,3- bis 2-fache systemische Verfügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was bei Herztransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag gefunden wurde.
• +Genotoxizität
• +
• -Mycophenolat-Mofetil beeinflusste in oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag die Fertilität von Ratten nicht. Die systemische Verfügbarkeit (Cmax) dieser Dosis entspricht dem 2- bis 3-fachen (Cmax) der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten bzw. der 1,3- bis 2-fachen (Cmax) empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. In einer Studie über die weibliche Fertilität und Fortpflanzung bei Ratten traten nach Verabreichung oraler Dosen von 4,5 mg/kg/Tag in der ersten Filialgeneration (F1) Missbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus) auf, ohne dass beim Muttertier toxische Symptome beobachtet wurden. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entsprach ungefähr dem 0,5fachen (Cmax) der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3-fachen (Cmax) der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. Bei den behandelten Weibchen (P1-Weibchen) sowie bei den Nachkommen der ersten Filialgeneration (F2-Weibchen oder -Männchen) wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Fortpflanzungsparameter festgestellt.
• -In teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen kam es mit 6 mg/kg/Tag bei Ratten beziehungsweise 90 mg/kg/Tag bei Kaninchen zu einer fetalen Fruchtresorption und zu Missbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus [bei Ratten] bzw. kardiovaskulären und renalen Anomalien, wie z.B. Ektopie des Herzens und der Nieren, Hernia diaphragmatica und Hernia umbilicalis [bei Kaninchen]), ohne dass beim Muttertier toxische Symptome auftraten. Die systemische Verfügbarkeit (Cmax) dieser Dosen entspricht ungefähr dem 0,5-fachen oder weniger der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Das Blut bildende System und das Lymphsystem waren die Organe, die in den toxikologischen Studien mit Mycophenolat-Mofetil bei Ratten, Mäusen, Hunden und Affen in erster Linie betroffen waren. Diese Erscheinungen traten bei einer systemischen Verfügbarkeit auf, die der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten entsprach oder niedriger war. Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen wurden bei Hunden bei einer systemischen Verfügbarkeit beobachtet, die der empfohlenen klinischen Dosis entsprach bzw. niedriger war. Gastrointestinale und renale unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Dehydratation wurden auch bei Affen bei der höchsten Dosis beobachtet (die systemische Verfügbarkeit entsprach der nach Gabe der klinischen Dosis bzw. war grösser). Das präklinische Toxizitätsprofil von Mycophenolat-Mofetil scheint mit den unerwünschten Wirkungen übereinzustimmen, die bei klinischen Studien beim Menschen beobachtet wurden. Dadurch liegen nun für die Patienten massgebliche Ergebnisse zur Verträglichkeit vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -
• +Fertilitätsstörungen
• +Mycophenolat-Mofetil beeinflusste in oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag die Fertilität von Ratten nicht. Die systemische Verfügbarkeit (Cmax) dieser Dosis entspricht dem 2- bis 3-fachen (Cmax) der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten bzw. der 1,3- bis 2-fachen (Cmax) empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. In einer Studie über die weibliche Fertilität und Fortpflanzung bei Ratten traten nach Verabreichung oraler Dosen von 4,5 mg/kg/Tag in der ersten Filialgeneration (F1) Missbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus) auf, ohne dass beim Muttertier toxische Symptome beobachtet wurden. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entsprach ungefähr dem 0,5-fachen (Cmax) der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3-fachen (Cmax) der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. Bei den behandelten Weibchen (P1-Weibchen) sowie bei den Nachkommen der ersten Filialgeneration (F2-Weibchen oder -Männchen) wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Fortpflanzungsparameter festgestellt.
• +Reproduktionstoxizität
• +In teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen kam es mit 6 mg/kg/Tag bei Ratten beziehungsweise 90 mg/kg/Tag bei Kaninchen zu einer fetalen Fruchtresorption und zu Missbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus [bei Ratten] bzw. kardiovaskulären und renalen Anomalien, wie z. B. Ektopie des Herzens und der Nieren, Hernia diaphragmatica und Hernia umbilicalis [bei Kaninchen]), ohne dass beim Muttertier toxische Symptome auftraten. Die systemische Verfügbarkeit (Cmax) dieser Dosen entspricht ungefähr dem 0,5-fachen oder weniger der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25°C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Da für Mycophenolat-Mofetil eine teratogene Wirkung nachgewiesen wurde (siehe «Schwangerschaft»), sollten die Filmtabletten von Mycophenolat-Mofetil Sandoz nicht zerstossen und Kapseln von Mycophenolat-Mofetil Sandoz nicht geöffnet werden. Das in den Kapseln von Mycophenolat-Mofetil Sandoz enthaltene Pulver nicht inhalieren oder in direkten Kontakt mit Haut und Schleimhäuten bringen. Falls es zu einem solchen Kontakt kommt, gründlich mit Seife und Wasser auswaschen; Augen mit gewöhnlichem Wasser spülen.
• +Da für Mycophenolat-Mofetil eine teratogene Wirkung nachgewiesen wurde (siehe «Schwangerschaft»), sollten die Filmtabletten und Kapseln von Mycophenolat-Mofetil Sandoz nicht zerstossen oder geöffnet werden. Patienten sollten eine Inhalation und den Haut-oder Schleimhautkontakt mit dem in den Kapseln von Mycophenolat-Mofetil Sandoz enthaltenen Pulver vermeiden. Falls es zu einem solchen Kontakt kommt, gründlich mit Seife und Wasser auswaschen; Augen mit gewöhnlichem Wasser spülen.
• -58620, 58674 (Swissmedic).
• +58620, 58674 (Swissmedic)
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -November 2018.
• +August 2019