• +Colitis ulcerosa
• +STELARA ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa indiziert, bei denen konventionelle Therapien oder die Behandlung mit einem Biologikum ungenügend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.
• -Morbus Crohn
• +Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
• -Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in Kindern mit Plaque Psoriasis unter 12 Jahren durchgeführt. STELARA wird daher für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfohlen.
• +Pädiatrische Patienten
• +Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in Kindern mit Plaque Psoriasis unter 12 Jahren durchgeführt. STELARA wird daher für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA zur Behandlung des Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Klinisch relevante, aktive Infektion (z.B. aktive Tuberkulose; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Ustekinumab ist ein selektives Immunsuppressivum und immunsuppressive Wirkstoffe können das Risiko für maligne Tumoren erhöhen. In klinischen Studien entwickelten einige Patienten unter der Behandlung mit STELARA kutane und nicht-kutane maligne Tumore (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen» - «Maligne Tumore»).
• +Ustekinumab ist ein selektives Immunsuppressivum und immunsuppressive Wirkstoffe können das Risiko für maligne Tumoren erhöhen. In klinischen Studien entwickelten einige Patienten unter der Behandlung mit STELARA kutane und nicht-kutane maligne Tumore (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - «Maligne Tumore»).
• -In Studien zu Morbus Crohn schien die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren (6-Mercaptopurin (6-MP), Azathioprin (AZA), MTX) oder Kortikosteroiden keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von STELARA zu haben.
• +In Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schien die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren (6-Mercaptopurin (6-MP), Azathioprin (AZA), MTX) oder Kortikosteroiden keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von STELARA zu haben.
• -Kinder (<12 Jahre)
• -Es wurden keine speziellen Studien zur Anwendung von STELARA bei dieser Patientengruppe durchgeführt.
• -Von den 5884 Patienten, die gegenüber STELARA exponiert waren, waren insgesamt 310 Patienten 65 Jahre oder älter (183 Patienten mit Psoriasis, 69 Patienten mit Psoriasis-Arthritis und 58 mit Morbus Crohn). In klinischen Studien wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede in der Clearance oder dem Verteilungsvolumen beobachtet. Obwohl zwischen den älteren und jüngeren Patienten keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet wurden, ist die Anzahl der Patienten ≥65 Jahre nicht ausreichend, um eine Aussage zum unterschiedlichen Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten zu machen.
• +Von den 6709 Patienten, die gegenüber STELARA exponiert waren, waren insgesamt 340 Patienten 65 Jahre oder älter (183 Patienten mit Psoriasis, 65 Patienten mit Psoriasis-Arthritis, 58 mit Morbus Crohn und 34 Patienten mit Colitis ulcerosa). In klinischen Studien wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede in der Clearance oder dem Verteilungsvolumen beobachtet. Obwohl zwischen den älteren und jüngeren Patienten in klinischen Studien in den zugelassenen Anwendungsgebieten insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet wurden, ist die Anzahl der Patienten ≥65 Jahre nicht ausreichend, um eine Aussage zum unterschiedlichen Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten zu machen.
• -Daten aus klinischen Studien bei Erwachsenen (Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn)
• -Die im Folgenden beschriebenen Sicherheitsdaten geben die Exposition gegenüber STELARA in 12 kontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien an 5884 erwachsenen Patienten (4135 mit Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis und 1749 mit Morbus Crohn) wieder.
• -Diese umfassen STELARA-Expositionen in den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien über mindestens 6 Monate oder 1 Jahr (4105 bzw. 2846 Patienten mit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis oder Morbus Crohn) und Expositionen über mindestens 4 oder 5 Jahre (1482 bzw. 838 Patienten mit Psoriasis).
• -Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>5%) im kontrollierten Teil der klinischen Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn Studien zu STELARA waren Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Die meisten dieser Ereignisse wurden als leicht eingestuft und ein Absetzen der Therapie war nicht erforderlich. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von STELARA bei Patienten mit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn ähnlich.
• -In folgender Tabelle 4 sind die in klinischen Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn Studien oder nach der Markteinführung aufgetretenen unerwünschten Wirkungen zusammengefasst. Die Häufigkeit dieser Ereignisse beruht auf den in den kontrollierten Phasen beobachteten unerwünschten Wirkungen.
• +Daten aus klinischen Studien bei Erwachsenen (Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa)
• +Die im Folgenden beschriebenen Sicherheitsdaten geben die Exposition gegenüber STELARA in 14 Phase 2 und Phase 3 Studien bei 6709 erwachsenen Patienten (4135 mit Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis, 1749 mit Morbus Crohn und 825 mit Colitis ulcerosa) wieder.
• +Diese umfassen STELARA-Expositionen in den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien über mindestens 6 Monate oder 1 Jahr (4577 bzw. 3253 Patienten mit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Expositionen über mindestens 4 oder 5 Jahre (1482 bzw. 838 Patienten mit Psoriasis).
• +Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>5%) im kontrollierten Teil der klinischen Studien zu STELARA in allen Anwendungsgebieten waren Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Die meisten dieser Ereignisse wurden als leicht eingestuft und ein Absetzen der Therapie war nicht erforderlich. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von STELARA bei Patienten in allen Anwendungsgebieten ähnlich.
• +In folgender Tabelle 4 sind die in klinischen Studien oder nach der Markteinführung aufgetretenen unerwünschten Wirkungen zusammengefasst. Die Häufigkeit dieser Ereignisse beruht auf den in den kontrollierten Phasen beobachteten unerwünschten Wirkungen.
• -In Placebo-kontrollierten Studien an Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Patienten war die Häufigkeit von Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen bei Patienten, die mit STELARA behandelt wurden und solchen, die Placebo erhielten, vergleichbar. Während der Placebo-kontrollierten Phase der klinischen Studien an Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Patienten betrug die Infektionsrate 1,38 je Follow-up-Patientenjahr bei Patienten, die STELARA erhalten hatten und 1,35 bei Placebo-Patienten. Schwerwiegende Infektionen traten bei Patienten, die mit STELARA behandelt wurden, mit einer Häufigkeit von 0,03 je Follow-up-Patientenjahr auf (27 schwerwiegende Infektionen in 829 Follow-up-Patientenjahren) und bei Placebo-Patienten mit einer Häufigkeit von 0,03 (11 schwerwiegende Infektionen je 385 Follow-up-Patientenjahre) (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Infektionen»).
• -In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Teilen der klinischen Psoriasis, Psoriasis-Arthritisund Morbus Crohn-Studien (repräsentiert durch 10953 Patientenjahre der Exposition bei 5884 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 0,99 Jahren: 3,2 Jahren für Psoriasis-Studien, 1,0 Jahre für Psoriasis-Arthritis-Studien und 0,6 Jahre für Morbus Crohn Studien) betrug die Infektionsrate bei den mit STELARA behandelten Patienten 0,91 je Follow-up-Patientenjahr und die Rate schwerwiegender Infektionen, darunter Perianalabzess, Zellulitis, Pneumonie, Divertikulitis, Gastroenteritis und Virusinfektion bei Patienten, die mit STELARA behandelt worden waren, 0,02 je Follow-up-Patientenjahr (178 schwerwiegende Infektionen in 10953 Follow-up-Patientenjahren).
• +In Placebo-kontrollierten Studien an Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis-, Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Patienten war die Häufigkeit von Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen bei Patienten, die mit STELARA behandelt wurden und solchen, die Placebo erhielten, vergleichbar. Während der Placebo-kontrollierten Phase der klinischen Studien an Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis-, Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Patienten betrug die Infektionsrate 1,36 je Follow-up-Patientenjahr bei Patienten, die STELARA erhalten hatten und 1,34 bei Placebo-Patienten. Schwerwiegende Infektionen traten bei Patienten, die mit STELARA behandelt wurden, mit einer Häufigkeit von 0,03 je Follow-up-Patientenjahr auf (30 schwerwiegende Infektionen in 930 Follow-up-Patientenjahren) und bei Placebo-Patienten mit einer Häufigkeit von 0,03 (15 schwerwiegende Infektionen je 434 Follow-up-Patientenjahre) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Infektionen»).
• +In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Teilen der klinischen Psoriasis, Psoriasis-Arthritis- , Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Studien (repräsentiert durch 11581 Patientenjahre der Exposition bei 6709 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,0 Jahren: 1,1 Jahre für Psoriasis und Psoriasis-Arthritis-Studien, 0,6 Jahre für Morbus Crohn Studien und 1,0 Jahre für Colitis ulcerosa-Studien) betrug die Infektionsrate bei den mit STELARA behandelten Patienten 0,91 je Follow-up-Patientenjahr und die Rate schwerwiegender Infektionen, darunter Pneumonie, Perianalabzess, Zellulitis, Divertikulitis, Gastroenteritis und Virusinfektion bei Patienten, die mit STELARA behandelt worden waren, 0,02 je Follow-up-Patientenjahr (199 schwerwiegende Infektionen in 11581 Follow-up-Patientenjahren).
• -In der Placebo-kontrollierten Phase der klinischen Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Studien betrug die Inzidenz maligner Tumore (ausgenommen Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome) bei den mit STELARA behandelten Patienten 0,12 je 100 Follow-up-Patientenjahre gegenüber 0,26 bei Patienten, die Placebo erhalten hatten.
• -Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs (Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome) belief sich bei den mit STELARA behandelten Patienten auf 0,48 je 100 Patientenjahre und bei den Patienten, die Placebo erhalten hatten, auf 0,52 je 100 Patientenjahre.
• -In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Teilen der klinischen Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Studien (repräsentiert durch 10935 Patientenjahre der Exposition bei 5884 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,0 Jahren: 3,2 Jahren für Psoriasis-Studien, 1,0 Jahre für Psoriasis-Arthritis- und 0,6 Jahre für Morbus Crohn-Studien) betrug die Inzidenz der malignen Tumoren, ausgenommen Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome, 0,53 pro 100 Follow-up-Patientenjahre bei mit STELARA behandelten Patienten.
• -Die standardisierte Inzidenz dieser Malignome in der U.S. Allgemeinbevölkerung (gemäss der SEER Datenbank) beträgt 0,87 [95%-Konfidenzintervall: 0,66; 1,14], korrigiert für Alter, Geschlecht und Rasse und ist vergleichbar mit der berichteten Inzidenz bei mit STELARA behandelten Patienten.
• -Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs betrug 0,49 pro 100 Follow-up-Patientenjahre bei mit STELARA behandelten Patienten. Das Verhältnis von Patienten mit Basalzell- zu Plattenepithelkarzinomen der Haut (4:1) ist mit dem Verhältnis vergleichbar, welches in der U.S. Allgemeinbevölkerung (gemäss der SEER Datenbank, korrigiert für Alter, Geschlecht und Rasse) zu erwarten ist. Die am häufigsten beobachteten malignen Tumoren, ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs, waren Prostatakrebs, Melanom, kolorektaler Krebs und Brustkrebs.
• +In der Placebo-kontrollierten Phase der klinischen Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis-, Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Studien betrug die Inzidenz maligner Tumore (ausgenommen Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome) bei den mit STELARA behandelten Patienten 0,11 je 100 Follow-up-Patientenjahre gegenüber 0,23 bei Patienten, die Placebo erhalten hatten.
• +Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs (Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome) belief sich bei den mit STELARA behandelten Patienten auf 0,43 je 100 Patientenjahre und bei den Patienten, die Placebo erhalten hatten, auf 0,46 je 100 Patientenjahre.
• +In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Teilen der klinischen Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis-, Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Studien (repräsentiert durch 11561 Patientenjahre der Exposition bei 6709 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,0 Jahren: 1,1 Jahre für Psoriasis- und Psoriasis-Arthritis-Studien, 0,6 Jahre für Morbus Crohn-Studien und 1,0 Jahre für Colitis ulcerosa-Studien) betrug die Inzidenz der malignen Tumoren, ausgenommen Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome, 0,54 pro 100 Follow-up-Patientenjahre bei mit STELARA behandelten Patienten.
• +Die standardisierte Inzidenz dieser Malignome in der U.S. Allgemeinbevölkerung (gemäss der SEER Datenbank) beträgt 0,93 [95%-Konfidenzintervall: 0,71;1,20], korrigiert für Alter, Geschlecht und Rasse und ist vergleichbar mit der berichteten Inzidenz bei mit STELARA behandelten Patienten.
• +Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs betrug 0,49 pro 100 Follow-up-Patientenjahre bei mit STELARA behandelten Patienten. Das Verhältnis von Patienten mit Basalzell- zu Plattenepithelkarzinomen der Haut (3:1) ist mit dem Verhältnis vergleichbar, welches in der U.S. Allgemeinbevölkerung (gemäss der SEER Datenbank, korrigiert für Alter, Geschlecht und Rasse) zu erwarten ist. Die am häufigsten beobachteten malignen Tumoren, ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs, waren Prostatakrebs, kolorektaler Krebs, Melanom und Brustkrebs.
• -In Studien zur Induktionstherapie bei Morbus Crohn wurden keine Anaphylaxien oder andere schwerwiegende Infusionsreaktionen berichtet. In diesen Studien traten bei 2,4% der 466 Patienten in den Placebo-Gruppen und bei 2,6% der 470 mit der empfohlenen STELARA-Dosis behandelten Patienten während der Infusion oder innerhalb von einer Stunde danach unerwünschte Ereignisse auf.
• +In Studien zur intravenösen Induktionstherapie bei Morbus Crohn und bei Colitis ulcerosa wurden keine Anaphylaxien oder andere schwerwiegende Infusionsreaktionen berichtet. In diesen Studien traten bei 2,2% der 785 Patienten in den Placebo-Gruppen und bei 1,9% der 790 mit der empfohlenen STELARA-Dosis behandelten Patienten während der Infusion oder innerhalb von einer Stunde danach unerwünschte Ereignisse auf.
• -In klinischen Studien bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis entwickelten bis zu 12,4% der mit STELARA behandelten Patienten Antikörper gegen Ustekinumab. In klinischen Studien bei Morbus Crohn entwickelten binnen eines Behandlungsjahrs weniger als 3% der mit STELARA behandelten Patienten Antikörper gegen Ustekinumab.
• -Es bestand kein erkennbarer Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern und Reaktionen an der Injektionsstelle. Bei Patienten mit einem positiven Antikörpernachweis gegen Ustekinumab war die Wirksamkeit tendenziell geringer; die Antikörper-Positivität schliesst jedoch ein klinisches Ansprechen nicht aus. Die Mehrzahl der Patienten mit einem positiven Antikörpernachweis gegen Ustekinumab wies neutralisierende Antikörper auf.
• +In klinischen Studien bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis entwickelten bis zu 12,4% der mit STELARA behandelten Patienten Antikörper gegen Ustekinumab. Bei Patienten mit einem positiven Antikörpernachweis gegen Ustekinumab war die Wirksamkeit tendenziell geringer; die Antikörper-Positivität schliesst jedoch ein klinisches Ansprechen nicht aus. Die Mehrzahl der Patienten mit einem positiven Antikörpernachweis gegen Ustekinumab wies neutralisierende Antikörper auf. In klinischen Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa entwickelten 2,9% bzw. 4,6% der Patienten Antikörper gegen Ustekinumab, nachdem sie etwa ein Jahr lang mit Ustekinumab behandelt worden waren. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern gegen Ustekinumab und der Entwicklung von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet.
• -Durch die Bindung an die geteilte p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 entfaltet STELARA seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn wahrscheinlich durch die Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokin-Pfade, die eine zentrale Rolle in der Pathologie dieser Erkrankungen spielen.
• +Durch die Bindung an die geteilte p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 entfaltet STELARA seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wahrscheinlich durch die Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokin-Pfade, die eine zentrale Rolle in der Pathologie dieser Erkrankungen spielen.
• -Bei den Patienten in UNITI-2 war mindestens eine herkömmliche Therapie (Kortikosteroide oder Immunmodulatoren) gescheitert und entweder noch gar keine Anti-TNFα-Therapie (bei 68,6%) oder eine vorgängige und nicht gescheiterte Anti-TNFα-Therapie (bei 31,4%) durchgeführt worden.
• +Bei den Patienten in UNITI-2 war mindestens eine konventionelle Therapie (Kortikosteroide oder Immunmodulatoren) gescheitert und entweder noch gar keine Anti-TNFα-Therapie (bei 68,6%) oder eine vorgängige und nicht gescheiterte Anti-TNFα-Therapie (bei 31,4%) durchgeführt worden.
• -** Nach Scheitern herkömmlicher Therapien
• +** Nach Scheitern konventioneller Therapien
• -Patienten, bei denen eine herkömmliche Therapie gescheitert war, aber eine Anti-TNFα-Therapie angeschlagen hatte 44% (31/70) 63% (45/72) 57% (41/72)
• -
• +Patienten, bei denen eine konventionelle Therapie gescheitert war, aber eine Anti-TNFα-Therapie angeschlagen hatte 44% (31/70) 63% (45/72) 57% (41/72)
• +Colitis ulcerosa
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurden in 2 randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten, multizentrischen Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12; Endoskopie-Subscore ≥2, basierend auf zentraler Prüfung von (visuellen) Endoskopien) beurteilt. Das klinische Entwicklungsprogramm bestand aus einer Studie zur intravenösen Induktion (UNIFI-Induktion) mit einer Behandlung von bis zu 16 Wochen, gefolgt von einer 44-wöchigen randomisierten Studie zur subkutanen Erhaltungstherapie (randomized withdrawal maintenance study; UNIFI-Erhaltung), was insgesamt einer mindestens 52-wöchigen Therapie entspricht.
• +An der UNIFI-Induktion nahmen 961 Patienten teil. Der primäre Endpunkt für die Induktionsstudie war der Anteil der Patienten mit klinischer Remission (definiert als Mayo-Score ≤2 Punkte, wobei keiner der individuellen Subscores >1 betrug) in Woche 8. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten in Woche 0 einmalig intravenös entweder die empfohlene abgestufte Dosis von etwa 6 mg/kg (siehe Tabelle 1; Intravenöse Anfangsdosierung von STELARA), eine Fixdosis von 130 mg Ustekinumab oder Placebo.
• +Die gleichzeitige Anwendung von oralen Kortikosteroiden, Immunmodulatoren und Aminosalicylaten war zulässig und 90% der Patienten erhielten weiterhin mindestens eine dieser Therapien. Insgesamt hatten 84,4% der Patienten einen Mayo-Score von ≥6 und ≤10 und 15,3% der Patienten einen Mayo-Score von ≥10. Bei den aufgenommenen Patienten musste zuvor eine konventionelle Therapie (Kortikosteroide oder Immunmodulatoren) oder mindestens ein Biologikum (TNFα-Antagonist und/oder Vedolizumab) gescheitert sein. Bei 49% der Patienten(davon waren 94% Biologika naïv) hat die konventionelle Therapie versagt, nicht hingegen ein Biologikum. Bei 51% der Patienten hat die Behandlung mit einem Biologikum versagt oder diese wurde nicht vertragen. Bei ungefähr 50% der Patienten hat mindestens eine vorherige Anti-TNFα-Therapie (davon waren 48% primäre Non-Responder), und bei 17% mindestens eine Anti-TNFα-Therapie und Vedolizumab versagt.
• +In der UNIFI-Induktion wurde in der mit Ustekinumab behandelten Gruppe im Vergleich zu Placebo ein signifikant höherer Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen und Remission festgestellt (Tabelle 10). Bereits in Woche 2, dem frühesten geplanten Studienbesuch, und bei jedem darauf folgenden Besuch war der Anteil der Patienten, die keine rektale Blutung aufwiesen oder eine normale Stuhlfrequenz (definiert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1) erreicht hatten, in der Ustekinumab-Behandlungsgruppe höher als in der Placebogruppe. Die Wirksamkeit in Bezug auf ausgewählte Endpunkte war in der Gruppe mit abgestufter Dosierung (6 mg/kg) höher als in der Gruppe mit der Fixdosis von 130 mg. Aus diesem Grund wird die abgestufte Dosierung als intravenöse Induktionsdosis empfohlen.
• +Tabelle 10: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte in der UNIFI-Induktion (Woche 8)
• +Endpunkt Placebo N = 319 Ustekinumab† N =322
• + % %
• +Klinische Remission* in Patienten, 5% 16% a
• +bei denen eine konventionelle Therapie versagt hat, nicht hingegen ein Biologikum 9% (15/158) 19%c (29/156)
• +bei denen eine Therapie mit einem Biologikum versagt hat¥ 1% (2/161) 13%b (21/166)
• +bei denen eine Therapie mit TNFα-Antagonist und Vedolizumab versagt hat 0% (0/47) 10%c (6/58)
• +Klinisches Ansprechen§ bei Patienten, 31% 62%a
• +bei denen eine konventionelle Therapie versagt hat, nicht hingegen ein Biologikum 35% (56/158) 67%b (104/156)
• +bei denen eine Therapie mit einem Biologikum versagt hat¥ 27% (44/161) 57%b (95/166)
• +bei denen eine Therapie mit TNFα-Antagonist und Vedolizumab versagt hat 28% (33/158) 52%c (30/58)
• +Mukosaheilung€ bei Patienten, 14% 27%a
• +bei denen eine konventionelle Therapie versagt hat, nicht hingegen ein Biologikum 21% (33/158) 33%c (52/156)
• +bei denen eine Therapie mit einem Biologikum versagt hat 7% (11/161) 21%b (35/166)
• +Symptomatische Remission£ 23% 45%b
• +Kombination aus symptomatischer Remission und endoskopischer Heilung° 8% 21% b
• +†Infusionsdosis von Ustekinumab unter Verwendung des gewichtsbezogenen Dosierungsschemas in Tabelle 1. * Klinische Remission ist definiert als Mayo-Score ≤2 Punkte, ohne individuellen Subscores >1. § Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Verringerung des Mayo-Scores gegenüber Baseline um ≥30% und ≥3 Punkte, entweder mit Verringerung des Subscores für rektale Blutung gegenüber Baseline um ≥1 oder mit einem Subscore für rektale Blutung von 0 oder 1. ¥ Ein TNFα-Antagonist und/oder Vedolizumab. € Mukosaheilung ist definiert als endoskopischer Mayo-Subscore von 0 oder 1. £ Symptomatische Remission ist definiert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1 und ein rektaler Blutungs-Subscore von 0. ° Die Kombination aus symptomatischer Remission und endoskopischer Heilung ist definiert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, ein rektaler Blutungs-Subscore von 0 und ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1. a p <0,001 b Nominell signifikant (p <0,001) c Nominell signifikant (p <0,05)
• +
• +UNIFI-Erhaltung evaluierte 523 Patienten, die mit einer intravenösen Einzelgabe von Ustekinumab in der UNIFI-Induktion ein klinisches Ansprechen erzielt hatten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten eine subkutane Erhaltungstherapie von entweder 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen, 90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo für 44 Wochen.
• +In Woche 44 war der Anteil der Patienten mit klinischer Remission und anhaltendem klinischen Ansprechen bis einschliesslich Woche 44 in beiden mit Ustekinumab behandelten Gruppen signifikant höher als in der Placebogruppe (siehe Tabelle 11).
• +Tabelle 11: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte in der UNIFI-Erhaltung (Woche 44; 52 Wochen nach Beginn der Gabe der Induktionsdosis)
• + Placebo* N = 175 Ustekinumab 90 mg alle 8 Wochen N = 176 Ustekinumab 90 mg alle 12 Wochen N = 172
• +Klinische Remission** in Patienten, 24% 44%a 38%b
• +bei denen eine konventionelle Therapie versagt hat, nicht hingegen ein Biologikum 31% (27/87) 48%d (41/85) 49%d (50/102)
• +bei denen eine Therapie mit einem Biologikum versagt hat¥ 17% (15/88) 40%c (36/91) 23%d (16/70)
• +bei denen eine Therapie mit TNFα-Antagonist und Vedolizumab versagt hat 15% (4/27) 33%e (7/21) 23%e (5/22)
• +Erhaltung des klinischen Ansprechens bis einschliesslich Woche 44§ in Patienten, 45% 71% a 68% a
• +bei denen eine konventionelle Therapie versagt hat, nicht hingegen ein Biologikum 51% (44/87) 78%c (66/85) 77%c (78/102)
• +bei denen eine Therapie mit einem Biologikum versagt hat¥ 39% (34/88) 65%c (59/91) 56%d (39/70)
• +bei denen eine Therapie mit TNFα-Antagonist und Vedolizumab versagt hat 41% (11/27) 67%e (14/21) 50%e (11/22)
• +Mukosaheilung† 29% 51% a 44% b
• +Erhaltung der klinischen Remission bis einschliesslich Woche 44£ 38% (17/45) 58% (22/38) 65% c (26/40)
• +Kortikosteroid-freie klinische Remission‡ 23% 42% a 38% b
• +Dauerhafte Remission$ 35% 57% c 48% d
• +Symptomatische Remission± 45% 68% c 62% d
• +Kombination aus symptomatischer Remission und endoskopischer Heilung€ 28% 48% c 41%d
• +* Nach Ansprechen auf Ustekinumab (intravenöse Gabe). ** Klinische Remission ist definiert als Mayo-Score ≤2 Punkte, ohne individuellen Subscores >1. § Klinisches Ansprechen ist definiert als ein Rückgang des Mayo-Scores gegenüber Baseline um ≥30% und ≥3 Punkte, entweder mit Verringerung des Subscores für rektale Blutung gegenüber Baseline um ≥1 oder mit einem Subscore für rektale Blutung von 0 oder 1. ¥ Ein TNFα-Antagonist und/oder Vedolizumab. † Mukosaheilung ist definiert als endoskopischer Mayo-Subscore von 0 oder 1. £ Erhaltung der klinischen Remission bis Woche 44 ist definiert als Patienten mit klinischer Remission bis Woche 44 bei Patienten, die bereits zu Beginn der Erhaltungstherapie in klinischer Remission waren. ‡ Kortikosteroid-freie klinische Remission ist definiert als Patienten mit klinischer Remission ohne Erhalt von Kortikosteroiden in Woche 44. $ Dauerhafte Remission ist definiert als partielle Mayo-Remission bei ≥80% aller Besuche vor Woche 44 und partielle Mayo-Remission beim letzten Besuch (Woche 44). ± Symptomatische Remission ist definiert als ein Mayo-Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1 und ein rektaler Blutungs-Subscore von 0. € Die Kombination aus symptomatischer Remission und Mukosaheilung ist definiert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, Subscore für rektale Blutung von 0 und Endoskopie-Subscore von 0 oder 1. a p <0,001 b p <0,05 c Nominell signifikant (p <0,001) d Nominell signifikant (p <0,05) e Nicht statistisch signifikant
• +
• +Die günstige Wirkung von Ustekinumab auf klinisches Ansprechen, mukosale Heilung und klinische Remission wurde während der Induktions- und der Erhaltungstherapie in allen Patientengruppenbeobachtet.
• +Patienten mit verzögertem Ansprechen auf die Induktionstherapie mit Ustekinumab
• +Mit Ustekinumab i.v. behandelte Patienten, die in Woche 8 der UNIFI-Induktion nicht angesprochen hatten, erhielten eine zusätzliche Gabe von 90 mg Ustekinumab s.c. in Woche 8 (36% der Patienten). Von diesen Patienten erreichten 9% der Patienten, die ursprünglich randomisiert die empfohlene Induktionsdosis erhalten hatten, eine klinische Remission sowie 58% ein klinisches Ansprechen in Woche 16.
• +Patienten, die zwar nicht in Woche 8 der UNIFI-Induktion-Studie, aber in Woche 16 auf die Ustekinumab-Induktionstherapie angesprochen hatten (157 Patienten), wurden in den nicht-randomisierten Teil der UNIFI-Erhaltung aufgenommen und erhielten weiterhin eine Erhaltungsdosis alle 8 Wochen. Bei den meisten dieser Patienten (62%) war das Ansprechen erhalten geblieben und 30% erzielten eine Remission in Woche 44.
• +Gesundheitsbezogene Lebensqualität
• +Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des Fragebogens zu entzündlichen Darmkrankheiten (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) und den Fragebögen SF-36 und EuroQoL-5D (EQ-5D) ermittelt. In Woche 8 der UNIFI-Induktion zeigten Patienten, die Ustekinumab erhielten, signifikant stärkere und klinisch bedeutsame Verbesserungen des IBDQ-Gesamtscores, der EQ-5D- und der EQ-5D-VAS sowie des SF-36-Summenscores in Bezug auf die mentale und physische Komponente im Vergleich zum Placebo. Diese Verbesserungen blieben bei mit Ustekinumab behandelten Patienten bis einschliesslich Woche 44 erhalten.
• +Patienten, die Ustekinumab erhielten, erfuhren signifikant mehr Verbesserungen in Bezug auf ihre Arbeitsproduktivität, wie anhand einer stärkeren Reduzierung der Gesamtbeeinträchtigung im Arbeitsleben und der Beeinträchtigung der Aktivität im WPAI-GH-Fragebogen ermittelt wurde, als Patienten, die das Placebo erhielten.
• +
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Ustekinumab nach subkutaner Einzelgabe wurde bei Patienten mit Psoriasis auf 57,2%, bei Morbus Crohn Patienten auf 78,3% geschätzt.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Ustekinumab nach subkutaner Einzelgabe wurde bei Patienten mit Psoriasis auf 57,2% geschätzt. Nach der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis betrug die mediane maximale Ustekinumab-Konzentration im Serum bei Patienten mit Morbus Crohn 126,1 µg/ml und bei Patienten mit Colitis ulcerosa 127,0 µg/ml.
• -Das mediane Verteilungsvolumen während der terminalen Phase (Vz) nach intravenöser Einzelgabe betrug bei Patienten mit Psoriasis 57–83 ml/kg.
• +Das mediane Verteilungsvolumen während der terminalen Phase (Vz) nach intravenöser Einzelgabe betrug bei Patienten mit Psoriasis 57–83 ml/kg. In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Ustekinumab betrug das Distributionsvolumen im Steady-State bei Patienten mit Morbus Crohn 4,62 l und bei Patienten mit Colitis ulcerosa 4,44 l.
• -Die mediane Halbwertzeit (t½) von Ustekinumab betrug bei Patienten mit Morbus Crohn, Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis etwa 3 Wochen, mit einem Bereich von 15–32 Tagen über alle Psoriasis-Studien.
• +Die mediane Halbwertzeit (t½) von Ustekinumab betrug bei Patienten mit Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis etwa 3 Wochen, mit einem Bereich von 15–32 Tagen über alle Psoriasis-Studien. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ustekinumab bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa betrug die Clearance 0,19 l/Tag, während die Halbwertszeit ungefähr 19 Tage betrug.
• -Die Serumkonzentration-Zeit-Profile von Ustekinumab nach subkutaner Verabreichung von Einfach- oder Mehrfachdosen waren im Allgemeinen vorhersehbar. Bei Patienten mit Psoriasis wurden Steady-State-Serumkonzentrationen von Ustekinumab nach initialen subkutanen Gaben in Woche 0 und 4 und anschliessender Verabreichung alle 12 Wochen in Woche 28 erreicht. Die mediane Talkonzentration im Steady-State lag zwischen 0,21 μg/ml und 0,26 μg/ml (45 mg) bzw. zwischen 0,47 μg/ml und 0,49 μg/ml (90 mg). Es bestand keine erkennbare Akkumulation der Serumkonzentration von Ustekinumab im Zeitverlauf bei subkutaner Verabreichung alle 12 Wochen.
• -Bei Patienten mit Morbus Crohn betrug die mediane Spitzenkonzentration von Ustekinumab im Serum nach Gabe der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis 126 μg/ml. Ab Woche 8 wurde im Abstand von 8 oder 12 Wochen eine subkutane Erhaltungsdosis von 90 mg Ustekinumab verabreicht. Steady-State-Serumkonzentrationen von Ustekinumab wurden mit Beginn der zweiten Erhaltungsdosis erreicht. Die mediane Talkonzentration im Steady-State lag zwischen 1,97 μg/ml und 2,24 μg/ml (90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen) bzw. zwischen 0,61 μg/ml und 0,76 μg/ml (90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen). Die Ustekinumab-Talkonzentrationen im Steady-State nach Gabe von 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen waren mit höheren klinischen Remissionsraten assoziiert als die Talkonzentrationen im Steady-State nach Gabe von 90 mg alle 12 Wochen.
• +Die Serumkonzentration-Zeit-Profile von Ustekinumab nach subkutaner Verabreichung von Einfachoder Mehrfachdosen waren im Allgemeinen vorhersehbar. Bei Patienten mit Psoriasis wurden Steady-State-Serumkonzentrationen von Ustekinumab nach initialen subkutanen Gaben in Woche 0 und 4 und anschliessender Verabreichung alle 12 Wochen in Woche 28 erreicht. Die mediane Talkonzentration im Steady-State lag zwischen 0,21 μg/ml und 0,26 μg/ml (45 mg) bzw. zwischen 0,47 μg/ml und 0,49 μg/ml (90 mg).
• +Die mediane Spitzenkonzentration von Ustekinumab im Serum nach Gabe der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis betrug 126 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn und 127,0 μg/ml bei Patienten mit Colitis ulcerosa. Ab Woche 8 wurde im Abstand von 8 oder 12 Wochen eine subkutane Erhaltungsdosis von 90 mg Ustekinumab verabreicht. Bei subkutaner Gabe alle 8 oder 12 Wochen trat im Lauf der Zeit keine offensichtliche Akkumulation der Ustekinumab-Serumkonzentration auf.
• +Nach Gabe einer subkutanen Erhaltungsdosierung von 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen, lag die mediane Talkonzentration im Steady-State zwischen 1,97 μg/ml und 2,24 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohnund 2,69 μg/ml und 3,09 μg/ml bei Patienten mit Colitis ulcerosa. Nach Gabe einer subkutanen Erhaltungsdosierung von 90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen lag die mediane Talkonzentration im Steady-State zwischen 0,61 μg/ml und 0,76 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn und zwischen 0,92 µg/ml und 1,19 µg/ml bei Patienten mit Colitis ulcerosa .
• +Die Ustekinumab-Talkonzentrationen im Steady-State nach Gabe von 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen waren mit höheren klinischen Remissionsraten assoziiert als die Talkonzentrationen im Steady-State nach Gabe von 90 mg alle 12 Wochen.
• +Anpassung der Dosierungshäufigkeit
• +Basierend auf Beobachtungsdaten und populationspharmakokinetischen Analysen wiesen randomisierte Studienteilnehmer mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die nicht mehr auf die Behandlung ansprachen, im Lauf der Zeit niedrigere Ustekinumab-Konzentrationen im Serum auf als Studienteilnehmer, die noch auf die Behandlung ansprachen. Bei Morbus Crohn war die Dosisanpassung von 90 mg alle 12 Wochen auf 90 mg alle 8 Wochen mit einem Anstieg der Talkonzentration von Ustekinumab im Serum und einer damit einhergehenden Erhöhung der Wirksamkeit verbunden. Bei Colitis ulcerosa zeigten Simulationen auf Basis eines Modells der Populationspharmakokinetik, dass eine Anpassung der Dosis von 90 mg alle 12 Wochen auf 90 mg alle 8 Wochen voraussichtlich zu einem dreifachen Anstieg der Ustekinumab-Talkonzentration im Steady-State führen würde. Auf der Grundlage klinischer Studiendaten bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde ein positiver Exposition-Ansprechen-Zusammenhang zwischen Talkonzentrationen und klinischer Remission und Mukosaheilung festgestellt.
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• -Aufgrund ihres geringeren Gewichtes wurde bei asiatischen Patienten höhere systemische Ustekinumab-Exposition beobachtet. Wurde jedoch der Unterschied des Gewichtes berücksichtigt, war im Allgemeinen die systemische Ustekinumab-Exposition zwischen Asiaten und Nicht-asiatischen Psoriasis- oder Morbus Crohn-Patienten vergleichbar.
• -Die Pharmakokinetik von Ustekinumab wurde nicht durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, NSAIDs und oralen Kortikosteroiden sowie durch die vorgängige Exposition gegenüber anti-TNFα-Agenten bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis beeinflusst.
• +Aufgrund ihres geringeren Gewichtes wurde bei asiatischen Patienten höhere systemische Ustekinumab-Exposition beobachtet. Wurde jedoch der Unterschied des Gewichtes berücksichtigt, war im Allgemeinen die systemische Ustekinumab-Exposition zwischen Asiaten und Nicht-asiatischen Psoriasis-, Morbus Crohn- oder Colitis ulcerosa-Patienten vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik von Ustekinumab wurde nicht beeinflusst durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, NSAR, 6-Mercaptopurin, Azathioprin und oralen Kortikosteroiden bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa sowie durch die vorgängigen Exposition gegenüber TNFα-Antagonisten bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis oder Morbus Crohn oder durch die vorgängigen Behandlung mit Biologika (wie TNFα-Antagonisten und/oder Vedolizumab bei Patienten mit Colitis ulcerosa.
• -STELARA wird als sterile Lösung in einer Fertigspritze zur einmaligen Verwendung angeboten. Die Fertigspritze besteht aus Glas (Typ 1) mit einer fixierten 27G, 1,27 cm langen Nadel und Nadelschutz. Der Nadelschutz besteht aus Naturgummi (Latex-Derivat), (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Nadel ist mit einem passiven safety guard fixiert.
• +STELARA wird als sterile Lösung in einer Fertigspritze zur einmaligen Verwendung angeboten. Die Fertigspritze besteht aus Glas (Typ 1) mit einer fixierten 27G, 1,27 cm langen Nadel und Nadelschutz. Der Nadelschutz besteht aus Naturgummi (Latex-Derivat), (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Nadel ist mit einem passiven safety guard fixiert.
• -Dezember 2019.
• +Januar 2020.