• +Gleichzeitige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus): Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe «Interaktionen»).
• -Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von einzeln oder in Kombination verabreichtem Perindopril bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht etabliert.
• +Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von einzelnem oder in Kombination verabreichtem Perindopril bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht etabliert.
• -Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel werden vor Behandlungsbeginn überprüft. Die am Anfang verabreichte Dosis wird später entsprechend den Blutdruckwerten angepasst, insbesondere bei Flüssigkeits- und Natriummangel, um jede plötzliche Hypotonie zu vermeiden.
• +Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel werden vor Behandlungsbeginn überprüft. Die am Anfang verabreichte Dosis wird später entsprechend den Blutdruckwerten angepasst, insbesondere bei Flüssigkeitsund Natriummangel, um jede plötzliche Hypotonie zu vermeiden.
• -Der Natriumspiegel sollte vor Beginn der Behandlung und dann in regelmässigen Abständen bestimmt werden. Jede Diuretikatherapie kann eine Hyponaträmie mit manchmal schwerwiegenden Folgen bewirken. Da das Absinken des Natriumspiegels anfänglich asymptomatisch sein kann, ist eine regelmässige Überprüfung unbedingt erforderlich und sollte bei den Risikopopulation wie älteren Menschen und Zirrhosepatienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung») mit verstärkter Häufigkeit erfolgen.
• +Der Natriumspiegel sollte vor Beginn der Behandlung und dann in regelmässigen Abständen bestimmt werden. Jede Diuretikatherapie kann eine Hyponaträmie mit manchmal schwerwiegenden Folgen bewirken. Da das Absinken des Natriumspiegels anfänglich asymptomatisch sein kann, ist eine regelmässige Überprüfung unbedingt erforderlich und sollte bei Risikopopulationen wie älteren Menschen und Zirrhosepatienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung») mit verstärkter Häufigkeit erfolgen.
• +Racecadotril
• +ACE-Hemmer (z.B. Perindopril) sind bekannt, Angioödeme zu verursachen. Dieses Risiko kann erhöht sein bei gleichzeitiger Behandlung mit Racecadotril (Medikament benützt zur Behandlung von akutem Durchfall).
• +mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus)
• +Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Perindopril
• -Tierversuche haben keine teratogene Wirkung ergeben, wohl aber eine Fetotoxizität bei verschiedenen Spezies.
• -Für Schwangere, die mit ACE-Hemmern behandelt werden:
• -·Liegt keine epidemiologische Studie vor,
• -·haben sich in Berichten über einzelne Beobachtungen während des ersten Trimenons a priori keine Hinweise auf fetale Missbildungen gefunden. Bei Einnahme von ACE-Hemmern während der gesamten Schwangerschaft wurde allerdings von vereinzelten Fällen einer Schädeldachanomalie berichtet.
• -·kann die Gabe eines ACE-Hemmers während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft, besonders bei fortgesetzter Einnahme bis zur Niederkunft, zu folgenden Nierenschädigungen führen:
• -·Herabsetzung der fetalen Nierenfunktion, evt. mit gleichzeitiger Oligohydramnie,
• -·Niereninsuffizienz beim Neugeborenen mit gleichzeitiger Hypotonie und Hyperkaliämie, oder auch Anurie (reversibel oder irreversibel).
• -Schlussfolgerung:
• -Die mögliche Gefahr einer Missbildung ist wahrscheinlich gering. Eine Schwangerschaftsunterbrechung scheint nicht gerechtfertigt zu sein, falls es während der Behandlung zu einer ungeplanten Schwangerschaft kommt.
• -Es sollte jedoch die Bildung des fetalen Schädeldachs durch Ultrasonographie überwacht werden.
• -Andererseits sollte eine Schwangerschaft zum zwingenden Therapieabbruch führen, und dies während der ganzen Schwangerschaft.
• -Stillzeit
• -Da diesbezüglich keine Daten vorliegen, ist die Anwendung von Perindopril bei Frauen während der Stillzeit kontraindiziert.
• +Perindopril
• +Die verfügbaren epidemiologischen Daten zum Missbildungsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft lassen keine Schlussfolgerung zu. Allerdings kann eine geringe Risikoerhöhung für angeborene Missbildungen nicht ausgeschlossen werden. Den Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, wird empfohlen, ihre antihypertensive Behandlung auf ein Arzneimittel umzustellen, das ein gut etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweist. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die ACE-Hemmer-Behandlung sofort abgesetzt werden und es muss, falls erforderlich, mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Einnahme eines ACE-Hemmers während des zweiten und dritten Trimenons kann beim Fötus Schäden der Nieren und Missbildungen im Gesicht und am Schädel verursachen. Der Fötus im Mutterleib ist dem Risiko einer Hypotonie ausgesetzt. Bei diesen Neugeborenen wurden ein niedriges Geburtsgewicht, eine reduzierte Nierendurchblutung sowie Anurie beobachtet. Das bei den Müttern festgestellte Oligohydramnion kann möglicherweise auf eine reduzierte Nierenfunktion des Fötus zurückgeführt werden. Nach einer solchen Exposition im Uterus müssen die Neugeborenen gründlich untersucht werden, um sich von einer ausreichenden Harnausscheidung zu überzeugen. Zudem müssen die Kaliumspiegel und der arterielle Blutdruck kontrolliert werden. Falls erforderlich, sollten entsprechende Massnahmen ergriffen werden. Beispielsweise eine Rehydratation oder eine Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Blutkreislauf zu eliminieren.
• +In Tierversuchen wurde eine erhöhte Fetotoxizität und peri-/postnatale Toxizität bei Nagern und Kaninchen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Schwangerschaft
• -Reproduktionsstudien bei Tieren haben kein Risiko für den Fetus ergeben. Es wurden weder direkte noch indirekte schädigende Wirkungen auf die Fortpflanzung festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Zur Anwendung von Indapamid bei schwangeren Frauen stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung.
• -Generell ist während der Schwangerschaft von einer Diuretikatherapie abzusehen. Ferner sind Diuretika unter keinen Umständen zur Behandlung schwangerschafts-bedingter, also physiologischer Schwangerschaftsödeme (die keine Behandlung erfordern) einzusetzen. Eine verlängerte Exposition gegenüber Thiaziddiuretika während des 3. Trimenons der Schwangerschaft kann das mütterliche Plasmavolumen und den uteroplazentären Blutfluss reduzieren. Dies kann eine fetoplazentäre Ischämie mit dem Risiko einer fetalen Hypotrophie und einer Verzögerung des intrauterinen Wachstums verursachen. Ausserdem wurden bei Neugeborenen vereinzelt Fälle von Hypoglykämie und von Thrombozytopenie infolge einer geburtsnahen Exposition gemeldet.
• +Zur Anwendung von Indapamid bei schwangeren Frauen stehen nur begrenzte Daten zur Verfügung. Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine teratogenen Wirkungen bewiesen, aber eine geringe Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Eine verlängerte Exposition gegenüber Thiaziddiuretika während des 3. Trimenons der Schwangerschaft kann das mütterliche Plasmavolumen und den uteroplazentären Blutfluss reduzieren. Dies kann eine fetoplazentäre Ischämie mit Risiko einer fetalen Hypotrophie und einer Verzögerung des intrauterinen Wachstums verursachen. Ausserdem wurden bei Neugeborenen vereinzelt Fälle von Hypoglykämie und von Thrombozytopenie infolge einer geburtsnahen Exposition gemeldet.
• -Indapamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es darf aus folgenden Gründen während der Stillzeit nicht angewendet werden:
• +Perindopril
• +Es liegen keine Informationen über den Gebrauch von Perindopril während der Stillzeit vor. In tierexperimentellen Studien wurde das Auftreten von Perindopril in der Muttermilch bewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Daher ist die Anwendung von Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25 bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Indapamid
• +Die Informationen betreffend den Übergang von Indapamid/Metaboliten in die Muttermilch sind begrenzt. Dennoch darf es aus folgenden Gründen während der Stillzeit nicht angewendet werden:
• -·Zugehörigkeit zu den Sulfonamiden mit Kernikterusrisiko beim Neugeborenen und Allergie-Risiko.
• +·Zugehörigkeit zu den Sulfonamiden mit Risiko für Kernikterus beim Neugeborenen und Risiko für Allergie.
• +Fertilität
• +Perindopril
• +In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Perindopril keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Indapamid
• +In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Indapamid keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Selten: Verschlimmerung der Psoriasis.
• -Da die Biotransformation von Perindopril Arginin zu Perindoprilat und somit seine biologische Verfügbarkeit durch die Nahrungsaufnahme verringert wird, ist das Arzneimittel per os einmal täglich am Morgen vor dem Essen zu verabreichen.
• -Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der verabreichten Perindopril-Dosis und seinem Plasmaspiegel nachgewiesen.
• -
• +Da die Biotransformation von Perindopril Arginin zu Perindoprilat und somit seine biologische Verfügbarkeit durch die Nahrungsaufnahme verringert wird, ist das Arzneimittel per os einmal täglich am Morgen vor dem Essen zu verabreichen.
• -Kinetik in besonderen klinischen Situationen
• +Linearität
• +Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der verabreichten Perindopril-Dosis und seinem Plasmaspiegel nachgewiesen.
• +Spezielle Patientengruppen
• -Die separat mit Perindopril oder Indapamid durchgeführten präklinischen Studien ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches oder karzinogenes Potential.
• -In Studien zur chronischen oralen Toxizität (Ratten und Affen) war das in erster Linie betroffene Organ die Niere, wobei die Schädigungen reversibel waren.
• -Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausübten, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führten: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Die Fertilität bei Ratten wurde nicht verändert, weder bei männlichen noch bei weiblichen Tieren.
• +In Studien zur chronischen Toxizität von peroral verabreichtem Perindopril (bei der Ratte und dem Affen) war das Zielorgan die Niere, wobei die beobachteten Schädigungen reversibel waren.
• +Mutagene Effekte wurden weder bei In-vitro- noch bei In-vivo-Studien beobachtet. In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.
• +Studien zur Reproduktionstoxizität (bei der Ratte, der Maus, dem Kaninchen und dem Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Bei der Ratte tritt ausserdem Perindopril in die Muttermilch über. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.
• -Die höchsten oral verabreichten Dosen an verschiedene Tierarten (40 bis 8000-mal die therapeutische Dosis) haben eine Verstärkung der diuretischen Eigenschaften von Indapamid gezeigt. Die Hauptvergiftungssymptome, die in den Studien zur akuten Toxizität von intravenös oder intraperitoneal verabreichtem Indapamid auftraten, standen in Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Indapamid, d.h. Bradypnoe und periphere Vasodilatation.
• -Bei der Prüfung der Reproduktionstoxizität von Indapamid (Fertilität, Embryofetotoxizität und peri-postnatale Schädigungen) konnten keine Hinweise auf grosse Anomalien festgestellt werden, mit der Ausnahme eines geringen Gewichtes des Feten im Test der peri-postnatalen Toxizität bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Es konnte kein teratogener Effekt gezeigt werden.
• +Die höchsten oral verabreichten Dosen (40- bis 8000-fache therapeutische Dosis) zeigten bei verschiedenen Tierarten eine Exazerbation der diuretischen Eigenschaften von Indapamid. Die Hauptsymptome in den Studien zur akuten Toxizität von intravenös oder intraperitoneal verabreichtem Indapamid, d.h. Bradypnoe und periphere Vasodilatation, waren auf die pharmakologische Wirkung von Indapamid zurückzuführen.
• +In Studien mit wiederholter oraler Verabreichung von Indapamid an Ratten und Hunden wurde die Toxizität in den Nieren und Nebennieren mit einem Sicherheitsspielraum in Bezug auf die therapeutische Dosis >300 beobachtet.
• +Tests mit Indapamid auf mutagene und karzinogene Eigenschaften zeigten negative Resultate.
• +Bei der Prüfung der Reproduktionstoxizität von Indapamid (Fertilität, Embryofetotoxizität und peri-postnatale Schädigungen) konnten keine Hinweise auf grosse Anomalien festgestellt werden, mit Ausnahme einer ungenügenden Gewichtszunahme des Feten im Test der peri-postnatalen Toxizität bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Keine teratogenen Effekte wurden beobachtet.
• -August 2015.
• +September 2017.