• -AMZV
• -Wirkstoff: Melatonin.
• -Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat.
• +a. Wirkstoff: Melatonin
• +b. Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat
• -Jede Retardtablette enthält 2 mg Melatonin.
• +Jede Retardtablette enthält 2 mg Melatonin
• -Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tablette à 2 mg einmal täglich, 1–2 Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit. Die Dosierung muss über drei Wochen aufrechterhalten werden.
• +Erwachsene
• +Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tablette à 2 mg einmal täglich, 1-2 Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit. Diese Dosierung kann bis zu 3 Wochen beibehalten werden. ln medizinisch begründeten Einzelfällen kann eine Verlängerung der Behandlung bis zu 13 Wochen (3 Monate) erfolgen. Dies sollte jedoch nicht ohne neuerliche Abschätzung durch den Arzt durchgeführt werden.
• -
• -Das Andauern der Schlaflosigkeit nach 7- bis 14-tägiger Behandlung kann auf ein zugrunde liegendes psychiatrisches oder somatisches Leiden hinweisen.
• -Insbesondere kann eine vorbestehende Depression im Lauf der Behandlung manifest werden, da Schlaflosigkeit das erste Symptom einer Depression sein kann. Der Zustand des Patienten sollte in regelmässigen Abständen sorgfältig überprüft werden.
• +Das Andauern der Schlaflosigkeit nach 7- bis 14-tägiger Behandlung kann auf ein zugrunde liegendes psychiatrisches oder somatisches Leiden hinweisen. Insbesondere kann eine vorbestehende Depression im Lauf der Behandlung manifest werden, da Schlaflosigkeit das erste Symptom einer Depression sein kann. Der Zustand des Patienten sollte in regelmässigen Abständen sorgfältig überprüft werden.
• -
• -
• -Es wurde beobachtet, dass Melatonin in vitro CYP3A in supra-therapeutischen Konzentrationen induziert. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnis ist unklar. Das Auftreten dieser Induktion kann zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von begleitend verabreichten Arzneimitteln führen.
• -Melatonin induziert in vitro keinerlei CYP1A Enzyme in supra-therapeutischen Konzentrationen. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirkstoffen infolge der Wirkung von Melatonin auf die CYP1A-Enzyme wahrscheinlich nicht signifikant.
• -Die Metabolisierung von Melatonin wird vorwiegend durch CYP1A-Enzyme vermittelt. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirksubstanzen infolge ihrer Wirkung auf die CYP1A-Enzyme möglich.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Fluvoxamin behandelt werden, das die Melatoninspiegel erhöht (um das 17fach höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und eine um das 12fach höhere Cim Serum), indem es dessen Metabolisierung durch die Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2C19 in der Leber hemmt. Die Kombination muss daher vermieden werden.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die 5- oder 8-Methoxypsoralen (5 und 8-MOP) erhalten, welche die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung erhöhen.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Cimetidin, einen CYP2D-Hemmer, erhalten, das die Plasmakonzentrationen von Melatonin erhöht, da es dessen Metabolisierung hemmt.
• -Zigarettenrauchen kann die Melatoninspiegel aufgrund der Induktion von CYP1A2 senken.
• -Vorsicht ist geboten bei Patientinnen, die Östrogene erhalten (z.B. in Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie), da diese die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung von CYP1A1 und CYP1A2 erhöhen.
• -CYP1A2-Inhibitoren wie Chinolone können eine erhöhte Melatoninexposition verursachen.
• -CYP1A2-Induktoren wie Carbamazepin und Rifampicin können eine Reduktion der Plasmakonzentrationen von Melatonin hervorrufen.
• -Es gibt umfangreiche Literaturdaten zum Effekt von adrenergen Agonisten/Antagonisten, Opiatagonisten/Antagonisten, antidepressiv wirksamen Substanzen, Prostaglandinhemmern, Benzodiazepinen, Tryptophan und Alkohol auf die endogene Melatoninsekretion. Ob diese Wirkstoffe Einfluss auf die dynamischen oder kinetischen Wirkungen von Circadin oder umgekehrt haben wurde nicht untersucht.
• +Pharmakokinetische Wechselwirkungen
• +·Es wurde beobachtet, dass Melatonin in vitro CYP3A in supra-therapeutischen Konzentrationen induziert. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnis ist unklar. Das Auftreten dieser Induktion kann zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von begleitend verabreichten Arzneimitteln führen.
• +·Melatonin induziert in vitro keinerlei CYP1A Enzyme in supra-therapeutischen Konzentrationen. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirkstoffen infolge der Wirkung von Melatonin auf die CYP1A-Enzyme wahrscheinlich nicht signifikant.
• +·Die Metabolisierung von Melatonin wird vorwiegend durch CYP1A-Enzyme vermittelt. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirksubstanzen infolge ihrer Wirkung auf die CYP1A-Enzyme möglich.
• +·Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Fluvoxamin behandelt werden, das die Melatoninspiegel erhöht (um das 17fach höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und eine um das 12fach höhere Cmax im Serum), indem es dessen Metabolisierung durch die Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2C19 in der Leber hemmt. Die Kombination muss daher vermieden werden.
• +·Vorsicht ist geboten bei Patienten, die 5- oder 8-Methoxypsoralen (5 und 8-MOP) erhalten, welche die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung erhöhen.
• +·Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Cimetidin, einen CYP2D-Hemmer, erhalten, das die Plasmakonzentrationen von Melatonin erhöht, da es dessen Metabolisierung hemmt.
• +·Zigarettenrauchen kann die Melatoninspiegel aufgrund der Induktion von CYP1A2 senken.
• +·Vorsicht ist geboten bei Patientinnen, die Östrogene erhalten (z.B. in Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie), da diese die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung von CYP1A1 und CYP1A2 erhöhen.
• +·CYP1A2-Inhibitoren wie Chinolone können eine erhöhte Melatoninexposition verursachen.
• +·CYP1A2-Induktoren wie Carbamazepin und Rifampicin können eine Reduktion der Plasmakonzentrationen von Melatonin hervorrufen.
• +·Es gibt umfangreiche Literaturdaten zum Effekt von adrenergen Agonisten/Antagonisten, Opiatagonisten/ Antagonisten, antidepressiv wirksamen Substanzen, Prostaglandinhemmern, Benzodiazepinen, Tryptophan und Alkohol auf die endogene Melatoninsekretion. Ob diese Wirkstoffe Einfluss auf die dynamischen oder kinetischen Wirkungen von Circadin oder umgekehrt haben wurde nicht untersucht.
• -
• -Circadin darf nicht zusammen mit Alkohol eingenommen werden, da dieser die Wirkung von Circadin auf den Schlaf herabsetzt.
• -Circadin kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen und von Nicht-Benzodiazepin Hypnotika wie Zalepon, Zolpidem und Zopiclon verstärken. In einer klinischen Prüfung gab es klare Hinweise für eine vorübergehende pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Circadin und Zolpidem eine Stunde nach der gleichzeitigen Einnahme. Die gleichzeitige Anwendung hatte eine im Vergleich zu Zolpidem alleine vermehrte Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistsung und Koordination zur Folge.
• -Circadin wurde in Studien gleichzeitig angewendet mit Thioridazin und Imipramin, Wirkstoffen, die das zentrale Nervensystem beeinflussen. In keinem Fall wurden klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt. Die gleichzeitige Anwendung von Circadin führte jedoch im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Imipramin zu einer übermässigen Ruhigstellung und Schwierigkeiten in der Bewältigung von Aufgaben sowie im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Thioridazin zu einer vermehrten Benommenheit.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Für Melatonin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Angesichts des Mangels an klinischen Daten wird die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, nicht empfohlen.
• +·Circadin darf nicht zusammen mit Alkohol eingenommen werden, da dieser die Wirkung von Circadin auf den Schlaf herabsetzt.
• +·Circadin kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen und von Nicht-Benzodiazepin Hypnotika wie Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon verstärken. In einer klinischen Prüfung gab es klare Hinweise für eine vorübergehende pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Circadin und Zolpidem eine Stunde nach der gleichzeitigen Einnahme. Die gleichzeitige Anwendung hatte eine im Vergleich zu Zolpidem alleine vermehrte Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistsung und Koordination zur Folge.
• +·Circadin wurde in Studien gleichzeitig angewendet mit Thioridazin und Imipramin, Wirkstoffen, die das zentrale Nervensystem beeinflussen. In keinem Fall wurden klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt. Die gleichzeitige Anwendung von Circadin führte jedoch im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Imipramin zu einer übermässigen Ruhigstellung und Schwierigkeiten in der Bewältigung von Aufgaben sowie im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Thioridazin zu einer vermehrten Benommenheit.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Für Melatonin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“). Angesichts des Mangels an klinischen Daten wird die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, nicht empfohlen.
• -In klinischen Prüfungen (in denen insgesamt 1361 Patienten Circadin einnahmen und 1247 Patienten ein Plazebo) berichteten 37,0% der mit Circadin behandelten Patienten über eine Nebenwirkung im Vergleich zu 31,8%, die ein Plazebo erhielten. Der Vergleich der Rate der Patienten mit Nebenwirkungen pro 100 Patientenwochen fiel für die mit Plazebo behandelten Patienten höher aus als für die mit Circadin behandelten Patienten (8,21 – Plazebo versus 3,17 – Circadin). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Pharyngitis, Rückenschmerzen und Asthenie, die nach MedDRA-Konvention sowohl in der Circadin- als auch in der Plazebo-Gruppe unter die Kategorie «häufig» fielen.
• -Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Prüfungen berichtet und wurden nach einem möglichen, wahrscheinlichen oder sicheren Zusammenhang mit der Behandlung klassifiziert. Insgesamt berichteten 6,9% der Probanden, die Circadin erhielten, eine Nebenwirkung im Vergleich zu 5,9% der Probanden, die das Plazebo erhielten. Untenstehend wurden nur diejenigen Nebenwirkun­gen aufgenommen, die bei den Probanden mit gleicher oder höherer Häufigkeit auftraten als unter Plazebo-Behandlung.
• +In klinischen Prüfungen (in denen insgesamt 1931 Patienten Circadin einnahmen und 1642 Patienten ein Plazebo) berichteten 48,8 % der mit Circadin behandelten Patienten über eine Nebenwirkung im Vergleich zu 37,8 %, die ein Plazebo erhielten. Der Vergleich der Rate der Patienten mit Nebenwirkungen pro 100 Patientenwochen fiel für die mit Plazebo behandelten Patienten höher aus als für die mit Circadin behandelten Patienten (5,74 – Plazebo versus 3,01 – Circadin). Die Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Rückenschmerzen und Arthralgie, die nach MedDRA-Konvention klassifiziert wurden, fielen sowohl in der Circadin- als auch in der Plazebo-Gruppe unter die Kategorie „häufig“.
• +Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Prüfungen berichtet und wurden nach einem möglichen, wahrscheinlichen oder sicheren Zusammenhang mit der Behandlung klassifiziert. Insgesamt berichteten 9,5 % der Probanden, die Circadin erhielten, über eine Nebenwirkung im Vergleich zu 7,4 % der Probanden, die das Plazebo erhielten. Untenstehend wurden nur diejenigen Nebenwirkungen aufgenommen, die bei den Probanden mit gleicher oder höherer Häufigkeit auftraten als unter Plazebo-Behandlung.
• -Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10’000 bis 1/1000); sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -
• -Selten: Herpes zoster.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -
• -Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -
• -Selten: Hypertriglyzeridämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -
• -Gelegentlich: Reizbarkeit, Nervosität, Rastlosigkeit, Insomnie, abnormale Träume.
• -Selten: Veränderte Stimmungslage, Aggression, Agitiertheit, Weinerlichkeit, frühmorgendliches Erwachen, gesteigerte Libido.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -
• -Gelegentlich: Migräne, psychomotorische Hyperaktivität, Benommenheit, Somnolenz.
• -Selten: Beeinträchtigung der Gedächtnisleistung, Aufmerksamkeitsstörung, schlechte Schlafqualität.
• -Augenerkrankungen
• -
• -Selten: Verminderte Sehschärfe, Verschwommensehen, vermehrter Tränenfluss.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -
• -Selten: Lageabhängiger Schwindel.
• -Gefässerkrankungen
• -
• -Selten: Hitzewallungen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -
• -Gelegentlich: Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• -Selten: Magendarmstörung, Verdauungsstörung, Erbrechen, auffällige Darmgeräusche, Flatulenz, Hypersalivation, Halitosis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -
• -Gelegentlich: Hyperbilirubinämie.
• -Selten: Erhöhte Leberwerte, auffälliger Leberfunktionstest, auffällige Labortests.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -
• -Gelegentlich: Hyperhidrose.
• -Selten: Ekzem, Erythem, juckender Hautausschlag, Juckreiz, Hauttrockenheit, Nagelerkrankungen, nächtliches Schwitzen.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100 bis <1/10); Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); Selten (≥1/10.000 bis 1/1.000); Sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Herpes zoster
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Leukopenie, Thrombozytopenie
• +Funktionsstörungen des Herzens Angina Pectoris, Palpitationen
• +Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen Hypertriglyzeridämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie
• +Psychiatrische Erkrankungen Reizbarkeit, Nervosität, Rastlosigkeit, Insomnie, abnormale Träume Veränderte Stimmungslage, Aggression, Agitiertheit, Weinerlichkeit, Stresssymptome, Desorientiertheit, frühmorgendliches Erwachen, gesteigerte Libido, Stimmungstief, Depression
• +Erkrankungen des Nervensystems Migräne, Lethargie, psychomotorische Hyperaktivität, Benommenheit, Somnolenz Synkope, Beeinträchtigung der Gedächtnisleistung, Aufmerksamkeits-störung, Verträumtheit, Restless Legs Syndrom, schlechte Schlafqualität, Parästhesien
• +Augenerkrankungen Verminderte Sehschärfe, Verschwommensehen, vermehrter Tränenfluss
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Lageabhängiger Schwindel, Schwindel
• +Gefässerkrankungen Hypertonie Hitzewallungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen, Oberbauch-schmerzen, Dyspepsie, Mundgeschwüre, Mundtrockenheit Gastroösophagaler Reflux, Magendarmstörung, orale Aphthenbildung, Zungengeschwür, Verdauungsstörung, Erbrechen, auffällige Darmgeräusche, Flatulenz, Hypersalivation, Halitosis, Magen- und Bauchbeschwerden, Gastritis
• +Leber- und Gallenerkrankungen Hyperbilirubinämie
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Dermatitis, nächtliches Schwitzen, Hautausschlag, generalisierter Juckreiz, Hauttrockenheit Ekzem, Erythem, Handdermatitis, Psoriasis, Nagelerkrankungen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gliederschmerzen Arthritis, Muskelspasmen, Nackenschmerzen, nächtliche Krämpfe
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Menopausale Symptome Priapismus, Prostatitis
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie, Schmerzen im Brustraum Abgeschlagenheit, Schmerzen, Durst
• +Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege Glukosurie, Proteinurie Polyurie, Hämaturie, Nykturie
• +Untersuchungen Gewichtszunahme, abnormer Leberfunktionstest Erhöhte Leberwerte, abnorme Blutelektrolytwerte, auffällige Labortests
• -Selten: Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -
• -Selten: Priapismus.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -
• -Gelegentlich: Asthenie.
• -Selten: Abgeschlagenheit.
• -Untersuchungen
• -
• -Gelegentlich: Gewichtszunahme.
• -
• -
• -In einer polysomnographischen (PSG) Studie mit einer Vorlaufphase von 2 Wochen (einfach verblindet mit Plazebo-Behandlung), daran anschliessender Behandlungsphase von 3 Wochen (doppelblind, Plazebo-kontrolliert, parallele Vergleichsgruppen) sowie 3-wöchiger Entzugsphase konnte die Zeit bis zum Einschlafen gegenüber der Plazebo-Behandlung um 9 Minuten verkürzt werden.
• -Circadin hatte keine Modifikationen der Schlafarchitektur zur Folge und hatte keinen Einfluss auf die Dauer des REM-Schlafes. Unter Circadin 2 mg wurden keine Modifikationen der Leistungsfähigkeit während des Tages beobachtet.
• -In einer ambulant durchgeführten Studie mit zweiwöchiger Vorlaufphase mit Plazebo vor Studienbeginn, einer randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten, 3-wöchigen Behandlungsphase mit parallel geführten Gruppen und einer zweiwöchigen Entzugsphase mit Plazebo, betrug die Rate der Patienten, die eine klinisch signifikante Besserung sowohl bei der Schlafqualität als auch der Ausgeschlafenheit am Morgen zeigten, 47% in der Circadin-Gruppe im Vergleich zu 27% in der Plazebo-Gruppe. Ausserdem verbesserten sich die Schlafqualität und der morgendliche Wachheitsgrad signifikant unter Circadin im Vergleich zu Plazebo. Die Schlafvariablen gingen allmählich wieder auf die Aufgangswerte zurück ohne dass es zu einem Rebound-Phänomen, einer Zunahme von Nebenwirkungen oder Zunahme der Entzugssymptome kam.
• -In einer zweiten ambulant und nach ähnlichem Plan durchgeführten Studie betrug die Rate der Patienten, die eine klinisch signifikante Besserung sowohl der Schlafqualität als auch des Wachheitsgrades am Morgen zeigten, 26% in der Circadin-Gruppe im Vergleich zu 15% in der Plazebo-Gruppe. Circadin verkürzte die von den Patienten berichtete Zeit bis zum Einschlafen um 24,3 Minuten versus 12,9 Minuten mit Plazebo. Zudem verbesserte die von den Patienten selbst berichtete Schlafqualität, Zahl der Schlafunterbrechungen und der morgendliche Wachheitsgrad unter Circadin gegenüber Plazebo signifikant.
• +In einer polysomnographischen (PSG) Studie mit einer Vorlaufphase von 2 Wochen (einfach verblindet mit Plazebo-Behandlung), daran anschliessender Behandlungsphase von 3 Wochen (doppelblind, Plazebo-kontrolliert, parallele Vergleichsgruppen) sowie 3-wöchiger Entzugsphase konnte die Zeit bis zum Einschlafen gegenüber der Plazebo-Behandlung um 9 Minuten verkürzt werden. Circadin hatte keine Modifikationen der Schlafarchitektur zur Folge und hatte keinen Einfluss auf die Dauer des REM-Schlafes. Unter Circadin 2 mg wurden keine Modifikationen der Leistungsfähigkeit während des Tages beobachtet.
• +In einer ambulant durchführten Studie mit zweiwöchiger Vorlaufphase mit Plazebo vor Studienbeginn, einer randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten, 3-wöchigen Behandlungsphase mit parallel geführten Gruppen und einer zweiwöchigen Entzugsphase mit Plazebo, betrug die Rate der Patienten, die eine klinisch signifikante Besserung sowohl bei der Schlafqualität als auch der Ausgeschlafenheit am Morgen zeigten, 47 % in der Circadin-Gruppe im Vergleich zu 27 % in der Plazebo-Gruppe. Ausserdem verbesserten sich die Schlafqualität und der morgendliche Wachheitsgrad signifikant unter Circadin im Vergleich zu Plazebo. Die Schlafvariablen gingen allmählich wieder auf die Aufgangswerte zurück ohne dass es zu einem Rebound-Phänomen, einer Zunahme von Nebenwirkungen oder Zunahme der Entzugssymptome kam.
• +In einer zweiten ambulant und nach ähnlichem Plan durchgeführten Studie betrug die Rate der Patienten, die eine klinisch signifikante Besserung sowohl der Schlafqualität als auch des Wachheitsgrades am Morgen zeigten, 26% in der Circadin-Gruppe im Vergleich zu 15 % in der Plazebo-Gruppe. Circadin verkürzte die von den Patienten berichtete Zeit bis zum Einschlafen um 24,3 Minuten versus 12,9 Minuten mit Plazebo. Zudem verbesserte die von den Patienten selbst berichtete Schlafqualität, Zahl der Schlafunterbrechungen und der morgendliche Wachheitsgrad unter Circadin gegenüber Plazebo signifikant.
• +ln elner weiteren randomisierten klinischen Studie (n=600) wurde die Wirkung von Circadin und Plazebo über bis zu 6 Monate verglichen. Nach 3 Wochen wurden die Patienten erneut randomisiert. Die Studie zeigte Verbesserungen der Zeit bis zum Einschlafen, der Schlafqualitat und des Wachheitsgrads am Morgen. Die Studie zeigte, dass der nach 3 Wochen beobachtete Nutzen bei einigen Patienten bis zu 3 Monate erhalten bleibt, sich nach 6 Monaten im prirnären Auswertungskollektiv jedoch nicht mehr zeigte.
• +
• -Die Resorption von oral angewendetem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann bei älteren Menschen um bis zu 50% herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im Dosisbereich von 2–8 mg linear.
• -Die Bioverfügbarkeit liegt in der Grössenordnung von 15%. Es liegt ein signifikanter First-pass-Effekt mit einem geschätzten First-pass-Metabolismus von 85% vor. Die Twird in nicht nüchternem Zustand nach 3 Stunden erreicht. Die Resorptionsrate und Cfür Melatonin nach oraler Anwendung von Circadin 2 mg wird durch die Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Durch eine Mahlzeit wurde die Resorption von Melatonin verzögert, was zeitlich spätere (T= 3,0 h versus T= 0,75 h) und niedrigere Spitzenkonzentrationen im Plasma (C= 1020 versus C= 1176 pg/ml) im nicht nüchternen Zustand zur Folge hatte.
• +Resorption
• +Die Resorption von oral angewendetem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann bei älteren Menschen um bis zu 50% herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im Dosisbereich von 2-8 mg linear.
• +Die Bioverfügbarkeit liegt in der Grössenordnung von 15%. Es liegt ein signifikanter First-pass-Effekt mit einem geschätzten First-pass-Metabolismus von 85 % vor. Die Tmax wird in nicht nüchternem Zustand nach 3 Stunden erreicht. Die Resorptionsrate und Cmax für Melatonin nach oraler Anwendung von Circadin 2 mg wird durch die Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Durch eine Mahlzeit wurde die Resorption von Melatonin verzögert, was zeitlich spätere (Tmax=3,0 h versus Tmax=0,75 h) und niedrigere Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax=1020 versus Cmax=1176 pg/ml) im nicht nüchternen Zustand zur Folge hatte.
• -
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• -Die terminale Halbwertszeit (t) beträgt 3,5–4 Stunden. Die Elimination erfolgt durch die Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren, wobei 89% als Sulphat- und Glucuronidkonjugate von 6-Hydroxymeltonin und 2% als Melatonin (unveränderte Substanz) ausgeschieden werden.
• +Die terminale Halbwertszeit (t½) beträgt 3,5-4 Stunden. Die Elimination erfolgt durch die Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren, wobei 89% als Sulphat- und Glucuronidkonjugate von 6-Hydroxymeltonin und 2% als Melatonin (unveränderte Substanz) ausgeschieden werden.
• -
• -Bei Frauen wurde im Vergleich zu Männern ein 3–4-facher Anstieg der Cbeobachtet. Auch zwischen Angehörigen des gleichen Geschlechts wurden Abweichungen bei der Cum das bis zu fünffache beobachtet.
• +Bei Frauen wurde im Vergleich zu Männern ein 3-4-facher Anstieg der Cmax beobachtet. Auch zwischen Angehörigen des gleichen Geschlechts wurden Abweichungen bei der Cmax um das bis zu fünffache beobachtet.
• -
• -Es ist bekannt, dass der Melatoninmetabolismus mit zunehmendem Alter nachlässt. Für ältere Probanden wurde im Vergleich zu jüngeren Probanden über eine bestimmte Dosisbreite eine höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und höhere C-Spiegel berichtet, was die geringere Metabolisierung von Melatonin bei den Älteren wiederspiegelt: C-Spiegel um etwa 500 pg/ml bei Erwachsenen (18–45 Jahre) versus 1200 pg/ml bei älteren Menschen (55–69 Jahre); Fläche unter der Kurve (AUC) von etwa 3000 pg*h/ml bei Erwachsenen versus 5000 pg*h/ml bei älteren Menschen.
• +Ältere Menschen
• +Es ist bekannt, dass der Melatoninmetabolismus mit zunehmendem Alter nachlässt. Für ältere Probanden wurde im Vergleich zu jüngeren Probanden über eine bestimmte Dosisbreite eine höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und höhere Cmax-Spiegel berichtet, was die geringere Metabolisierung von Melatonin bei den Älteren wiederspiegelt: Cmax-Spiegel um etwa 500 pg/ml bei Erwachsenen (18-45 Jahre) versus 1200 pg/ml bei älteren Menschen (55-69 Jahre); Fläche unter der Kurve (AUC) von etwa 3.000 pg*h/ml bei Erwachsenen versus 5.000 pg*h/ml bei älteren Menschen.
• -
• -
• -Die Leber ist der primäre Ort des Metatoninmetabolismus und daher resultiert eine Leberfunktionseinschränkung in höheren endogenen Melatoninspiegeln.
• -Die Plasmamelatoninspiegel bei Patienten mit Leberzirrhose waren während des Tages signifikant erhöht. Die Patienten zeigten gegenüber Kontrolle eine signifikant herabgesetzte Gesamtexkretion von 6-Sulfatoxymelatonin.
• +Die Leber ist der primäre Ort des Metatoninmetabolismus und daher resultiert eine Leberfunktionseinschränkung in höheren endogenen Melatoninspiegeln. Die Plasmamelatoninspiegel bei Patienten mit Leberzirrhose waren während des Tages signifikant erhöht. Die Patienten zeigten gegenüber Kontrolle eine signifikant herabgesetzte Gesamtexkretion von 6-Sulfatoxymelatonin.
• -Die höchste Dosis, bei der keine schädlichen Befunde beobachtet werden (NOAEL) von 15 mg/kg/Tag bei Ratten entspricht einer AUC, die beträchtlich höher ist (× 15’000) als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Circadin 2 mg.
• -In der Karzinogenitätsstudie wurde bei männlichen Ratten eine erhöhte Inzidenz von benignen Tumoren der Schilddrüse bei der hohen Dosisstufe (150 mg/kg; entsprechend einer AUC, die 1’500’000-mal höher ist als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Circadin 2 mg) beobachtet. Der wahrscheinliche Mechanismus einer hepatischen Induktion des Schilddrüsenhormon-Metabolismus, wie sie für andere Xenobiotika hinreichend bekannt ist, insbesondere bei Nagetieren, ist derzeit Gegenstand von Untersuchungen.
• +Die höchste Dosis, bei der keine schädlichen Befunde beobachtet werden (NOAEL) von 15 mg/kg/Tag bei Ratten entspricht einer AUC, die beträchtlich höher ist (x 15.000) als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Circadin 2 mg.
• +In der Karzinogenitätsstudie wurde bei männlichen Ratten eine erhöhte Inzidenz von benignen Tumoren der Schilddrüse bei der hohen Dosisstufe (150 mg/kg; entsprechend einer AUC, die 1.500.000 mal höher ist als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Circadin 2 mg) beobachtet. Der wahrscheinliche Mechanismus einer hepatischen Induktion des Schilddrüsenhormon-Metabolismus, wie sie für andere Xenobiotika hinreichend bekannt ist, insbesondere bei Nagetieren, ist derzeit Gegenstand von Untersuchungen.
• -Nicht zutreffend.
• +Inkompatibilitäten
• +Nicht zutreffend
• -
• -Nicht zutreffend.
• +Nicht zutreffend
• -
• -
• -Nicht über 25 °C lagern.
• +Nicht über 25°C lagern.
• -59311 (Swissmedic).
• +59'311 (Swissmedic)
• +Packungen
• +Circadin® 2 mg Retardtabletten, 21 [B]
• -Neurim Pharmaceuticals SA, 1000 Lausanne 30.
• +Neurim Pharmaceuticals AG
• +6312 Steinhausen
• -Juni 2009.
• +März 2011