• -Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Filmtablette Co-Valtan-Mepha 80/12.5 pro Tag. Bei ungenügender Blutdrucksenkung nach 3–4 Wochen Therapie kann eine Fortsetzung der Therapie mit 1 Filmtablette Co-Valtan-Mepha 160/12,5 pro Tag erforderlich sein. Die Behandlung mit Co-Valtan-Mepha 160/25 (1 Filmtablette Co-Valtan-Mepha 160/25 pro Tag) ist auf diejenigen Patienten beschränkt, die unter Co-Valtan-Mepha 160/12.5 keine ausreichende Blutdrucksenkung aufweisen. Der maximale blutdrucksenkende Effekt wird innerhalb von 2 bis 4 Wochen beobachtet.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Filmtablette Co-Valtan-Mepha 80/12.5 pro Tag. Bei ungenügender Blutdrucksenkung nach 3–4 Wochen Therapie kann eine Fortsetzung der Therapie mit 1 Filmtablette Co-Valtan-Mepha 160/12,5 pro Tag erforderlich sein. Die Behandlung mit Co-Valtan-Mepha 160/25 (1 Filmtablette Co-Valtan-Mepha 160/25 pro Tag) ist auf diejenigen Patienten beschränkt, die unter Co-Valtan-Mepha 160/12.5 keine ausreichende Blutdrucksenkung aufweisen. Der maximale blutdrucksenkende Effekt wird innerhalb von 2 bis 4 Wochen beobachtet.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wegen des Wirkstoffes Hydrochlorothiazid ist Co-Valtan bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) mit besonderer Vorsicht angewendet werden(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wegen des Wirkstoffes Hydrochlorothiazid ist Co-Valtan bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) mit besonderer Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Co-Valtan – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes Mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) (s. Rubrik „Interaktionen“, Unterabschnitt „Duale Blockade des RAAS“).
• +·Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Co-Valtan – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes Mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• -Bei Patienten mit relevantem Volumenmangel kann nach Beginn der Behandlung mit Co-Valtan-Mepha eine symptomatische Hypotonie auftreten.
• +Bei Patienten mit relevantem Volumenmangel kann nach Beginn der Behandlung mit Co-Valtan-Mepha eine symptomatische Hypotonie auftreten.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valtan– oder ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik „Interaktionen“, Unterabschnitt „Duale Blockade des RAAS“).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valtan– oder ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• -Co-Valtan Mepha kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Co-Valtan Mepha bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen. Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können die Glukostoleranz stören und eine diabetische Stoffwechsellage verschlechtern. Die Serumspiegel von Cholesterin, und Triglyzeriden können unter der Anwendung von Hydrochlorothiazid ansteigen.
• +Co-Valtan-Mepha kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Co-Valtan-Mepha bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen. Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können die Glukostoleranz stören und eine diabetische Stoffwechsellage verschlechtern. Die Serumspiegel von Cholesterin, und Triglyzeriden können unter der Anwendung von Hydrochlorothiazid ansteigen.
• -Der in Co-Valtan-Mepha 80/12.5 Filmtabletten enthaltene Azofarbstoff E110 kann Überempfindlichkeitsreaktionen an Haut und Atmungsorganen auslösen, insbesondere bei Patienten mit Asthma, chronischer Urtikaria oder mit Überempfindlichkeit auf nichtsteroidale Antirheumatika. Deshalb soll Co-Valtan-Mepha 80/12.5 bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• +Der in Co-Valtan-Mepha 80/12.5 Filmtabletten enthaltene Azofarbstoff E110 kann Überempfindlichkeitsreaktionen an Haut und Atmungsorganen auslösen, insbesondere bei Patienten mit Asthma, chronischer Urtikaria oder mit Überempfindlichkeit auf nichtsteroidale Antirheumatika. Deshalb soll Co-Valtan-Mepha 80/12.5 bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• -Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, welches in Co-Valtan Mepha enthalten ist, kann idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, welche zu akuter transienter Myopie oder zu akutem Winkelblockglaukom führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamentengabe auftreten. Unbehandelte akute Winkelblockglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen des Medikaments. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines Winkelblockglaukoms unter der Behandlung mit Hydrochlorothiazid könnte eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.
• +Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, welches in Co-Valtan-Mepha enthalten ist, kann idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, welche zu akuter transienter Myopie oder zu akutem Winkelblockglaukom führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamentengabe auftreten. Unbehandelte akute Winkelblockglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen des Medikaments. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines Winkelblockglaukoms unter der Behandlung mit Hydrochlorothiazid könnte eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.
• -Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Verbindung gebracht. Bei der Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben, sollte die Nierenfunktion immer mit geprüft werden.
• +Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Verbindung gebracht. Bei der Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben, sollte die Nierenfunktion immer mit geprüft werden.
• -Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Co-Valtan und anderen Wirkstoffen, die das RAAS blockieren, wie beispielsweise ACEI oder Aliskiren, wird nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (siehe “Kontraindikationen“ und „Interaktionen“, Unterabschnitt „Duale Blockade des RAAS“).
• +(siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• -Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem AIIRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
• -Andere Antihypertensiva: Die Anwendung von Co-Valtan Mepha verstärkt die antihypertensive Wirkung anderen blutdrucksenkender Arzneimitteln (z.B. Betablocker, Vasodilatatoren, Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmern, Angiotensin Rezeptorblocker [ARB] und Direkte Renin-Inhibitoren [DRIs]).
• +Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten (AllRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem AllRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
• +Andere Antihypertensiva: Die Anwendung von Co-Valtan-Mepha verstärkt die antihypertensive Wirkung anderen blutdrucksenkender Arzneimitteln (z.B. Betablocker, Vasodilatatoren, Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmern, Angiotensin Rezeptorblocker [ARB] und Direkte Renin-Inhibitoren [DRIs]).
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit ARB, ACEI oder Aliskiren: Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Co-Valtan mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Es wird empfohlen, bei Patienten, die Co-Valtan und andere auf das RAAS wirkende Arzneimittel erhalten, den Blutdruck, die Nierenfunktion und den Elektrolytstatus regelmässig zu überwachen (s. Rubrik „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valtan – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Kontraindikationen“).
• -Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valtan – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik „Kontraindikationen“).
• -Kalium: Unter der Kombinationsbehandlung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen können (z.B. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumhaltige Präparate, Heparin), kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sein. Die Gabe von Valsartan, welches in Co-Valtan Mepha enthalten ist, sollte in solchen Fällen mit Vorsicht und unter Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.
• +Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit ARB, ACEI oder Aliskiren: Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Co-Valtan mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valtan – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valtan – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»). ACE-Hemmern – einschliesslich Co-Valtan – und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +Kalium: Unter der Kombinationsbehandlung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen können (z.B. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumhaltige Präparate, Heparin), kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sein. Die Gabe von Valsartan, welches in Co-Valtan-Mepha enthalten ist, sollte in solchen Fällen mit Vorsicht und unter Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.
• -Wird im Verlauf der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt, ist Co-Valtan Mepha abzusetzen.
• +Wird im Verlauf der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt, ist Co-Valtan-Mepha abzusetzen.
• -Gelegentlich: Hypokaliämie, Dehydration.
• -Nicht bekannt: Hyponaträmie.
• +Gelegentlich: Dehydration.
• +Nicht bekannt: Hypokaliämie, Hyponaträmie.
• -In kontrollierten klinischen Studien wurden signifikante Erhöhungen der Serumkonzentrationen von Kreatinin, Kalium und Gesamtbilirubin bei 0.8%, 4.4% bzw. 6% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6%, 6.4% bzw. 12.9% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten beobachtet.
• +In kontrollierten klinischen Studien wurden signifikante Erhöhungen der Blutkonzentrationen von Kreatinin, Kalium und Gesamtbilirubin bei 0.8%, 4.4% bzw. 6% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6%, 6.4% bzw. 12.9% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten beobachtet.
• -Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Häufig: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und Hyperurikämie.
• +Häufig: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und Hyperurikämie, Appetitmangel.
• +Psychiatrische Störungen
• +Selten: Schlafstörungen.
• -Selten: Kopfschmerzen, Schwindel oder Benommenheit, Schlafstörungen, Depression und Parästhesien.
• +Selten: Kopfschmerzen, Schwindel oder Benommenheit, Depression und Parästhesien.
• -Häufig: Appetitmangel, leichte Übelkeit und Erbrechen.
• +Häufig: leichte Übelkeit und Erbrechen.
• -Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis und toxisch epidermale Nekrolyse, Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes.
• +Sehr selten: toxisch epidermale Nekrolyse, Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes.
• -Der hauptsächliche Wirkort von Thiaziddiuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigt werden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die primäre Bindungsstelle und den Wirkort von Thiaziddiuretika, die den NaCl-Transport im frühdistalen Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkung der Thiazide erfolgt durch Hemmung des Na+Cl-Symports. Möglicherweise erfolgt durch eine kompetitive Besetzung der Cl-Bindungsstelle eine Beeinflussung der Elektrolytreabsorption: Direkt kommt es dadurch zu einer Zunahme der Ausscheidung von Natrium und Chlorid in äquivalenten Mengen. Indirekt kommt es zu einer Reduktion des Plasmavolumens und nachfolgend zu einer Zunahme der Plasma-Renin-Aktivität, einer Zunahme der Aldosteronsekretion, einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer verminderten Serumkalium-Konzentration.
• +Der hauptsächliche Wirkort von Thiaziddiuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigt werden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die primäre Bindungsstelle und den Wirkort von Thiaziddiuretika, die den NaCl-Transport im frühdistalen Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkung der Thiazide erfolgt durch Hemmung des Na+Cl–-Symports. Möglicherweise erfolgt durch eine kompetitive Besetzung der Cl–-Bindungsstelle eine Beeinflussung der Elektrolytreabsorption: Direkt kommt es dadurch zu einer Zunahme der Ausscheidung von Natrium und Chlorid in äquivalenten Mengen. Indirekt kommt es zu einer Reduktion des Plasmavolumens und nachfolgend zu einer Zunahme der Plasma-Renin-Aktivität, einer Zunahme der Aldosteronsekretion, einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer verminderten Serumkalium-Konzentration.
• -Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.
• +Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.
• -Valsartan wurde auf Mutagenität, Klastogenität, Reproduktionsleistung und Karzinogenität mit negativen Ergebnissen getestet.
• -In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Studien zur Sicherheit wurden im Fall von hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Plasma sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und ähnlichen Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von ≥200 mg/kg/Tag bei Ratten und von ≥ 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über dieToxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Karzinogenität und Fertilität, und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Chronische Toxizität: In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• +Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von 600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
• +Mutagenität: In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• +Kanzerogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
• +Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.
• +
• -April 2014.
• +September 2015.
• +Interne Versionsnummer: 6.2