• -Wirkstoffe: Valsartanum, Hydrochlorothiazidum.
• -Hilfsstoffe:
• -Co-Valtan-Mepha 80/12.5: Color.: Gelborange S (E110), Excip. pro compr. obduct.
• -Co-Valtan-Mepha 160/12.5: Excip. pro compr. obduct.
• -Co-Valtan-Mepha 160/25: Excip. pro compr. obduct.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Co-Valtan-Mepha 80/12.5
• -Filmtabletten zu 80 mg Valsartanum und 12.5 mg Hydrochlorothiazidum.
• -Rosarote, runde Filmtabletten. Auf der einen Seite ist 93 und auf der anderen Seite 7428 eingeprägt.
• -Co-Valtan-Mepha 160/12.5
• -Filmtabletten zu 160 mg Valsartanum und 12.5 mg Hydrochlorothiazidum.
• -Rote, runde Filmtabletten. Auf der einen Seite ist VH eingeprägt.
• -Co-Valtan-Mepha 160/25
• -Filmtabletten zu 160 mg Valsartanum und 25 mg Hydrochlorothiazidum.
• -Braune, runde Filmtabletten. Auf der einen Seite ist 93 und auf der anderen Seite 7430 eingeprägt.
• -
• +Wirkstoffe
• +Valsartan, Hydrochlorothiazid.
• +Hilfsstoffe
• +Tablettenkern: Hochdisperses Siliciumdioxid, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Crospovidon, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Magnesiumstearat.
• +Tablettenfilm: Hypromellose, Macrogol 8000, Titandioxid, Talkum, rotes Eisenoxid, 0.03 mg Gelborange S (E110) (für die Dosisstärke 80/12.5 mg), gelbes Eisenoxid (für die Dosisstärken 160/12.5 mg, 160/25 mg), schwarzes Eisenoxid (für die Dosisstärke 160/25 mg).
• +Co-Valtan-Mepha 80/12.5 mg Filmtabletten enthalten maximal 0.63 mg Natrium.
• +Co-Valtan-Mepha 160/12.5 mg Filmtabletten enthalten maximal 0.97 mg Natrium.
• +Co-Valtan-Mepha 160/25 mg Filmtabletten enthalten maximal 1.26 mg Natrium.
• +
• +
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Filmtablette Co-Valtan-Mepha 80/12.5 pro Tag. Bei ungenügender Blutdrucksenkung nach 3–4 Wochen Therapie kann eine Fortsetzung der Therapie mit 1 Filmtablette Co-Valtan-Mepha 160/12,5 pro Tag erforderlich sein. Die Behandlung mit Co-Valtan-Mepha 160/25 (1 Filmtablette Co-Valtan-Mepha 160/25 pro Tag) ist auf diejenigen Patienten beschränkt, die unter Co-Valtan-Mepha 160/12.5 keine ausreichende Blutdrucksenkung aufweisen. Der maximale blutdrucksenkende Effekt wird innerhalb von 2 bis 4 Wochen beobachtet.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Filmtablette Co-Valtan-Mepha 80/12.5 pro Tag. Bei ungenügender Blutdrucksenkung nach 3–4 Wochen Therapie kann eine Fortsetzung der Therapie mit 1 Filmtablette Co-Valtan-Mepha 160/12.5 pro Tag erforderlich sein. Die Behandlung mit Co-Valtan-Mepha 160/25 (1 Filmtablette Co-Valtan-Mepha 160/25 pro Tag) ist auf diejenigen Patienten beschränkt, die unter Co-Valtan-Mepha 160/12.5 keine ausreichende Blutdrucksenkung aufweisen. Der maximale blutdrucksenkende Effekt wird innerhalb von 2 bis 4 Wochen beobachtet.
• -Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahren)
• -Co-Valtan-Mepha kann unabhängig vom Alter angewendet werden.
• -Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wegen des Wirkstoffes Hydrochlorothiazid ist Co-Valtan bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) mit besonderer Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wegen der Wirkstoffkomponente Hydrochlorothiazid sollte Co-Valtan-Mepha bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wegen der Wirkstoffkomponente Valsartan ist Co-Valtan-Mepha bei Patienten mit biliärer Zirrhose und Cholestase kontraindiziert.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wegen des Wirkstoffes Hydrochlorothiazid ist Co-Valtan-Mepha bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) mit besonderer Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wegen der Wirkstoffkomponente Hydrochlorothiazid sollte Co-Valtan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wegen der Wirkstoffkomponente Valsartan ist Co-Valtan bei Patienten mit biliärer Zirrhose und Cholestase kontraindiziert.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Co-Valtan in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen unterhalb von 18 Jahren wurde nicht überprüft.
• +Ältere Patienten (über 65 Jahren)
• +Co-Valtan-Mepha kann unabhängig vom Alter angewendet werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Co-Valtan-Mepha in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen unterhalb von 18 Jahren wurde nicht überprüft.
• -·Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Co-Valtan – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes Mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• +·Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Co-Valtan-Mepha – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes Mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• -Vor Beginn einer Behandlung mit Thiaziden wird die Korrektur einer Hypokaliämie empfohlen. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokaliämie erschweren. Da Co-Valtan einen Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten enthält, ist jede Substitution von Kalium unter der Behandlung mit Co-Valtan abzuwägen und sollte mit Vorsicht erfolgen. Die Kalium-und Magnesiumkonzentrationen sollten regelmässig kontrolliert werden. Alle Patienten, die Thiazid-Diuretika erhalten, sollten hinsichtlich Imbalancen der Elektrolyte überwacht werden.
• +Vor Beginn einer Behandlung mit Thiaziden wird die Korrektur einer Hypokaliämie empfohlen. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokaliämie erschweren. Da Co-Valtan-Mepha einen Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten enthält, ist jede Substitution von Kalium unter der Behandlung mit Co-Valtan-Mepha abzuwägen und sollte mit Vorsicht erfolgen. Die Kalium-und Magnesiumkonzentrationen sollten regelmässig kontrolliert werden. Alle Patienten, die Thiazid-Diuretika erhalten, sollten hinsichtlich Imbalancen der Elektrolyte überwacht werden.
• -Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min) können Thiaziddiuretika ihre diuretische Wirksamkeit verlieren. Die Verabreichung von Co-Valtan bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valtan– oder ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• +Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min) können Thiaziddiuretika ihre diuretische Wirksamkeit verlieren. Die Verabreichung von Co-Valtan-Mepha bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valtan-Mepha – oder ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• -Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Thiazide können bei diesen Patienten Elektrolytimbalancen, hepatische Enzephalopathien sowie ein hepatorenales Syndrom auslösen. Die Verabreichung von Co-Valtan Mepha bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen. Bei biliärer Zirrhose oder Cholestase ist die Anwendung von Co-Valtan Mepha kontraindiziert.
• +Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Thiazide können bei diesen Patienten Elektrolytimbalancen, hepatische Enzephalopathien sowie ein hepatorenales Syndrom auslösen. Die Verabreichung von Co-Valtan-Mepha bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen. Bei biliärer Zirrhose oder Cholestase ist die Anwendung von Co-Valtan-Mepha kontraindiziert.
• -Co-Valtan-Mepha kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Co-Valtan-Mepha bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen. Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können die Glukostoleranz stören und eine diabetische Stoffwechsellage verschlechtern. Die Serumspiegel von Cholesterin, und Triglyzeriden können unter der Anwendung von Hydrochlorothiazid ansteigen.
• +Co-Valtan-Mepha kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Co-Valtan-Mepha bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen.
• +Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können die Glukostoleranz stören und eine diabetische Stoffwechsellage verschlechtern. Die Serumspiegel von Cholesterin, und Triglyzeriden können unter der Anwendung von Hydrochlorothiazid ansteigen.
• +Co-Valtan-Mepha 80/12.5 mg enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Dieser kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Co-Valtan-Mepha
• +
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit ARB, ACEI oder Aliskiren: Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Co-Valtan mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valtan – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valtan – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»). ACE-Hemmern – einschliesslich Co-Valtan – und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit ARB, ACEI oder Aliskiren: Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Co-Valtan-Mepha mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valtan-Mepha – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valtan-Mepha – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»). ACE-Hemmern – einschliesslich Co-Valtan-Mepha – und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kann ein Risiko für den Embryo und Fötus nicht ausgeschlossen werden. Anhand retrospektiver Daten wurde die Anwendung von ACE-Hemmern im 1. Trimenon mit einem potentiellen Risiko von Geburtsschäden assoziiert.
• -Für Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, sind zudem Schädigung und Tod der Föten nach Gabe während des 2. und 3. Trimenons beschrieben worden. Beim Menschen beginnt die fötale Nierenperfusion, welche von der Entwicklung des RAAS abhängig ist, im 2. Trimenon. Demzufolge nimmt das Risiko einer Behandlung mit Valsartan während der Schwangerschaft im 2. und 3. Trimenon zu. Es wurde über Spontanaborte, Oligohydramnion und neonatale Nierenfunktionsstörungen berichtet, wenn schwangere Frauen versehentlich Valsartan eingenommen hatten.
• +Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kann ein Risiko für den Embryo und Fötus nicht ausgeschlossen werden. Anhand retrospektiver Daten wurde die Anwendung von ACE-Hemmern im 1. Trimenon mit einem potentiellen Risiko von Geburtsschäden assoziiert. Für Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, sind zudem Schädigung und Tod der Föten nach Gabe während des 2. und 3. Trimenons beschrieben worden. Beim Menschen beginnt die fötale Nierenperfusion, welche von der Entwicklung des RAAS abhängig ist, im 2. Trimenon. Demzufolge nimmt das Risiko einer Behandlung mit Valsartan während der Schwangerschaft im 2. und 3. Trimenon zu. Es wurde über Spontanaborte, Oligohydramnion und neonatale Nierenfunktionsstörungen berichtet, wenn schwangere Frauen versehentlich Valsartan eingenommen hatten.
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +
• -Unerwünschte Wirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Anzeichen und Symptome
• +Behandlung
• -ATC-Code: C09DA03
• +ATC-Code
• +C09DA03
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +Klinische Wirksamkeit
• +
• -Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 h nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird nach 4–6 h erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 h an. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 2–4 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Die Kombination mit Hydrochlorothiazid führt zu einer signifikanten zusätzlichen Blutdrucksenkung.
• +Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 h nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird nach 4–6 h erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 h an.
• +Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 2–4 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Die Kombination mit Hydrochlorothiazid führt zu einer signifikanten zusätzlichen Blutdrucksenkung.
• -Ältere Patienten
• -Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (>65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
• -Im Vergleich zu jungen, ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer. Deshalb ist bei älteren Patienten, die mit Hydrochlorothiazid behandelt werden, eine sorgfältige Ãœberwachung angezeigt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Leberfunktionsstörungen
• +In einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit milder bis mässiger Leberfunktionsstörung war die Konzentration an Valsartan verglichen mit gesunden Freiwilligen etwa um das Zweifache erhöht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (s. «Kontraindikationen»).
• +Lebererkrankungen mit leichter bis mässiger Leberfunktionseinschränkung beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid im Allgemeinen nicht wesentlich.
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.
• +Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -In einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit milder bis mässiger Leberfunktionsstörung war die Konzentration an Valsartan verglichen mit gesunden Freiwilligen etwa um das Zweifache erhöht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (s. «Kontraindikationen»).
• -Lebererkrankungen mit leichter bis mässiger Leberfunktionseinschränkung beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid im Allgemeinen nicht wesentlich.
• +Ältere Patienten
• +Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (>65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
• +Im Vergleich zu jungen, ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer. Deshalb ist bei älteren Patienten, die mit Hydrochlorothiazid behandelt werden, eine sorgfältige Ãœberwachung angezeigt.
• +Sicherheitspharmakologie
• -Chronische Toxizität: In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• -Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von 600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Ãœberlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
• -Mutagenität: In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden. Kanzerogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
• -
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Valsartan
• +Chronische Toxizität: In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• +Mutagenität
• +In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• +Kanzerogenität
• +Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
• +Reproduktionstoxizität
• +Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von 600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Ãœberlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
• -Mutagenität: das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der in In-vivo-Untersuchungen negativ aus. Hydrochlorothiazid erhöhte die UVA-induzierte Bildung von Pyrimidindimeren in vitro und in der Haut von Mäusen nach oraler Verabreichung. Daraus wird der Schluss gezogen,dass in vivo kein relevantes mutagenes Potenzial besteht, wenngleich Hydrochlorothiazid die genotoxischen Effekte des UVA-Lichts verstärken könnte.
• -Kanzerogenität: die verfügbaren experimentellen Daten ergaben keine Anhaltspunkte für eine kanzerogene Wirkung von Hydrochlorothiazid bei Ratten und Mäusen (hepatozelluläre Tumoren bei Mäusen wurden nur bei mit hohen Dosen behandelten männlichen Mäusen beobachtet; die Häufigkeit überschritt nicht die Häufigkeit bei historischen Kontrollen).
• -Reproduktionstoxizität: Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.
• +Mutagenität
• +Das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der in In-vivo-Untersuchungen negativ aus. Hydrochlorothiazid erhöhte die UVA-induzierte Bildung von Pyrimidindimeren in vitro und in der Haut von Mäusen nach oraler Verabreichung. Daraus wird der Schluss gezogen,dass in vivo kein relevantes mutagenes Potenzial besteht, wenngleich Hydrochlorothiazid die genotoxischen Effekte des UVA-Lichts verstärken könnte.
• +Kanzerogenität
• +Die verfügbaren experimentellen Daten ergaben keine Anhaltspunkte für eine kanzerogene Wirkung von Hydrochlorothiazid bei Ratten und Mäusen (hepatozelluläre Tumoren bei Mäusen wurden nur bei mit hohen Dosen behandelten männlichen Mäusen beobachtet; die Häufigkeit überschritt nicht die Häufigkeit bei historischen Kontrollen).
• +Reproduktionstoxizität
• +Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.
• -Co-Valtan-Mepha vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahren.
• -Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Mepha Pharma AG, Basel.
• +Mepha Pharma AG, Basel
• -Januar 2019.
• -Interne Versionsnummer: 7.1
• +Januar 2019
• +Interne Versionsnummer: 8.1