• -Übliche Dosierungsempfehlungen
• +Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosierung von Valtan-Mepha beträgt 1× täglich 80 mg oder 160 mg als Filmtablette unabhängig von Rasse, Alter oder Geschlecht.
• -Eine wesentliche blutdrucksenkende Wirkung wird innerhalb von 2 Wochen und die maximale blutdrucksenkende Wirkung 4 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die Tagesdosis auf 160 mg als Filmtablette erhöht oder zusätzlich ein Diuretikum verabreicht werden.
• +Die empfohlene Dosierung von Valtan-Mepha beträgt 1x täglich 80 mg oder 160 mg unabhängig von Rasse, Alter oder Geschlecht.
• +Eine wesentliche blutdrucksenkende Wirkung wird innerhalb von 2 Wochen und die maximale blutdrucksenkende Wirkung 4 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die Tagesdosis auf 160 mg als Filmtablette täglich erhöht oder zusätzlich ein Diuretikum verabreicht werden.
• -Die empfohlene Startdosis beträgt 2× 40 mg (entspricht 2× ½ Filmtablette 80 mg) Valsartan täglich als Filmtablette. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit sollte die Dosis schrittweise zunächst auf 2× täglich 80 mg Valsartan und dann auf 2× täglich 160 mg Valsartan als Filmtablette erhöht werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika sollte eine Dosisreduktion des Diuretikums in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien betrug die maximale tägliche Dosis 320 mg Valsartan (2× 160 mg Valsartan).
• +Die empfohlene Startdosis beträgt 2x täglich als Filmtablette 40 mg Valsartan. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit sollte die Dosis schrittweise zunächst auf 2x täglich 80 mg Valsartan und dann auf 2x täglich 160 mg Valsartan als Filmtablette erhöht werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika sollte eine Dosisreduktion des Diuretikums in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien betrug die maximale tägliche Dosis 320 mg Valsartan (2x 160 mg Valsartan).
• -Die Therapie mit Valtan-Mepha kann bereits 12 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt begonnen werden. Nach einer Anfangsdosierung von 2× täglich 20 mg sollte die Dosis schrittweise, in der Regel innerhalb weniger Wochen, auf 2× täglich 40 mg, 80 mg bzw. 160 mg Filmtabletten erhöht werden. Die Anfangsdosis wird durch die teilbare 40 mg-Filmtablette ermöglicht.
• -Die maximale Zieldosierung beträgt 2× täglich 160 mg. Im allgemeinen wird empfohlen, dass Patienten, abhängig von der individuellen Verträglichkeit während der Dosiserhöhung, 2 Wochen nach Therapiebeginn die Dosierung von 2× täglich 80 mg und nach 3 Monaten die maximale Zieldosierung erreichen.
• +Die Therapie mit Valtan-Mepha kann bereits 12 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt begonnen werden. Nach einer Anfangsdosierung von 2x täglich 20 mg sollte die Dosis schrittweise, in der Regel innerhalb weniger Wochen, auf 2x täglich 40 mg, 80 mg bzw. 160 mg Filmtabletten erhöht werden. Die Anfangsdosis wird durch die teilbare 40 mg-Filmtablette ermöglicht.
• +Die maximale Zieldosierung beträgt 2x täglich 160 mg. Im Allgemeinen wird empfohlen, dass Patienten, abhängig von der individuellen Verträglichkeit während der Dosiserhöhung, 2 Wochen nach Therapiebeginn die Dosierung von 2x täglich 80 mg und nach 3 Monaten die maximale Zieldosierung erreichen.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Nieren- und Leberinsuffizienz
• -Hinweis für alle Indikationen: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz. Die Dosis sollte bei Patienten mit Leberinsuffizienz 80 mg/d Valsartan nicht übersteigen.
• -Pädiatrische Population (Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen
• -Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 18 Jahren
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Dosis sollte bei Patienten mit Leberinsuffizienz 80 mg/d Valsartan nicht übersteigen.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Hinweis für alle Indikationen: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz.
• +Kinder und Jugendliche
• -Die verfügbaren Daten sind in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetische Eigenschaften» beschrieben. Allerdings wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Valsartan bei Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren nicht nachgewiesen.
• -Kinder und Jugendliche mit Herzinsuffizienz und kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt
• +Die vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und/oder «Pharmakokinetik» aufgeführt. Allerdings wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Valsartan bei Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren nicht nachgewiesen.
• +Patienten mit anderen Grunderkrankungen
• -Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft,Stillzeit»).
• -Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Valtan-Mepha – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<60 ml/min) (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• +Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Valtan-Mepha – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<60 ml/min) (siehe Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Valtan-Mepha – oder ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• -Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen waren in der VALIANT-Studie häufiger unter Valsartan als unter Captopril. Bei Post-Myokardinfarktpatienten wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4,2% der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4,8% der mit der Kombination Valsartan und Captopril behandelten Patienten und bei 3,4% der mit Captopril behandelten Patienten gesehen.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Valtan-Mepha – oder ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (siehe Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• +Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen waren in der VALIANT-Studie häufiger unter Valsartan als unter Captopril. Bei Post-Myokardinfarktpatienten wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4.2% der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4.8% der mit der Kombination Valsartan und Captopril behandelten Patienten und bei 3.4% der mit Captopril behandelten Patienten gesehen.
• -Valsartan wird überwiegend in unveränderter Form über die Galle ausgeschieden. Bei Patienten mit obstruktiven Gallenwegserkrankungen war die Elimination von Valsartan erniedrigt (s. «Pharmakokinetik»). Bei Verabreichung von Valsartan an Patienten mit obstruktiven Gallenwegserkrankungen ist besondere Vorsicht angezeigt.
• +Valsartan wird überwiegend in unveränderter Form über die Galle ausgeschieden. Bei Patienten mit obstruktiven Gallenwegserkrankungen war die Elimination von Valsartan erniedrigt (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Verabreichung von Valsartan an Patienten mit obstruktiven Gallenwegserkrankungen ist besondere Vorsicht angezeigt.
• -Die Gabe von Valtan-Mepha bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder nach akutem Myokardinfarkt, kann im Allgemeinen zu einer Senkung des Blutdrucks führen. Das Absetzen von Valtan-Mepha aufgrund einer anhaltenden symptomatischen Hypotonie ist in der Regel nicht notwendig, sofern die Dosierungsanweisungen befolgt werden. Insbesondere zu Beginn der Therapie ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder nach akutem Myokardinfarkt Vorsicht geboten (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Gabe von Valtan-Mepha bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder nach akutem Myokardinfarkt, kann im Allgemeinen zu einer Senkung des Blutdrucks führen. Das Absetzen von Valtan-Mepha aufgrund einer anhaltenden symptomatischen Hypotonie ist in der Regel nicht notwendig, sofern die Dosierungsanweisungen befolgt werden. Insbesondere zu Beginn der Therapie ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder nach akutem Myokardinfarkt Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -(s. «Kontraindikationen», «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• +(siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• -Es liegen keine Angaben zur Wirkung von Valsartan auf die menschliche Fertilität vor. Bei Untersuchungen an Ratten wurden keine Auswirkungen von Valsartan auf die Fertilität festgestellt (s. «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Angaben zur Wirkung von Valsartan auf die menschliche Fertilität vor. Bei Untersuchungen an Ratten wurden keine Auswirkungen von Valsartan auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2 sowie bei pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate >30 ml/min/1,73 m2 ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Während der Behandlung mit Valsartan sollten die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel engmaschig überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Valsartan bei Vorliegen anderer Zustände (Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, verabreicht wird.
• +Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate <30 ml/min/1.73 m2 sowie bei pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate >30 ml/min/1.73 m2 ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»). Während der Behandlung mit Valsartan sollten die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel engmaschig überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Valsartan bei Vorliegen anderer Zustände (Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, verabreicht wird.
• -Wie bei Erwachsenen ist bei der Verabreichung von Valsartan an pädiatrische Patienten mit obstruktiver Cholestase besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es besteht nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung.
• +Wie bei Erwachsenen ist bei der Verabreichung von Valsartan an pädiatrische Patienten mit obstruktiver Cholestase besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»). Es besteht nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung.
• -Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Valtan-Mepha, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Valtan-Mepha – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und Typ 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Valtan-Mepha – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»).
• -ACE-Hemmer – einschliesslich Valtan-Mepha - und Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Valtan-Mepha, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Valtan-Mepha – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und Typ 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Valtan-Mepha – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +ACE-Hemmer – einschliesslich Valtan-Mepha - und Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Valsartan wirkt direkt auf die RAAS, deshalb darf Valtan-Mepha während der Schwangerschaft oder von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Valsartan wirkt direkt auf die RAAS, deshalb darf Valtan-Mepha während der Schwangerschaft oder von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Wie andere Antihypertonika kann Valtan-Mepha die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Es wird zur Vorsicht geraten.
• +Valtan-Mepha hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Hypertonie/Herzinsuffizienz/Myokardinfarkt
• -Unerwünschte Ereignisse, die während klinischer Studien mit Erwachsenen häufiger mit Valsartan als mit Placebo beobachtet worden sind und aus individuellen Berichten stammen, sind gemäss Organklassen aufgelistet.
• -Für die sehr selten, selten und gelegentlich auftretenden unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien nicht feststellbar sind, wurde eine kumulative Suche in der Sicherheitsdatenbank durchgeführt.
• -«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Infektionen
• +Unerwünschte Ereignisse, die während klinischer Studien häufiger mit Valsartan als mit Placebo beobachtet worden sind und aus individuellen Berichten stammen, sind gemäss Organklassen aufgelistet.
• +Für die sehr selten, selten und gelegentlich auftretenden unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien mit Erwachsenen nicht feststellbar sind, wurde eine kumulative Suche in der Sicherheitsdatenbank durchgeführt.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +«sehr häufig» (≥1/10)
• +«häufig» (≥1/100, <1/10)
• +«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• +«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
• +«sehr selten» (<1/10'000)
• +«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Ohr und Innenohr
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Unbekannt: Dermatitis bullous.
• -Muskelskelettsystem
• +Nicht bekannt: Dermatitis bullous.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Schwangerschafts- und Perinatalbeschwerden
• +Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -In seltenen Fällen kann die Behandlung mit Valsartan mit einem Abfall des Hämoglobins und des Hämatokrits einhergehen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine signifikante Abnahme (>20%) des Hämatokrits bei 0,8% und des Hämoglobins bei 0,4% der Patienten unter Valsartan beobachtet. Demgegenüber nahmen unter Placebo die Werte des Hämatokrits oder des Hämoglobins bei 0,1% der Patienten ab.
• -Neutropenie wurde in kontrollierten klinischen Prüfungen bei 1,9% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1,6% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten festgestellt.
• -In kontrollierten klinischen Studien an Patienten mit essenzieller Hypertonie wurden signifikante Erhöhungen der Serumkonzentrationen von Kreatinin, Kalium und Gesamtbilirubin beobachtet bei 0,8%, 4,4% bzw. 6% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1,6%, 6,4% bzw. 12,9% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten.
• +In seltenen Fällen kann die Behandlung mit Valsartan mit einem Abfall des Hämoglobins und des Hämatokrits einhergehen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine signifikante Abnahme (>20%) des Hämatokrits bei 0.8% und des Hämoglobins bei 0.4% der Patienten unter Valsartan beobachtet. Demgegenüber nahmen unter Placebo die Werte des Hämatokrits oder des Hämoglobins bei 0.1% der Patienten ab.
• +Neutropenie wurde in kontrollierten klinischen Prüfungen bei 1.9% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten festgestellt.
• +In kontrollierten klinischen Studien an Patienten mit essenzieller Hypertonie wurden signifikante Erhöhungen der Serumkonzentrationen von Kreatinin, Kalium und Gesamtbilirubin beobachtet bei 0.8%, 4.4% bzw. 6% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6%, 6.4% bzw. 12.9% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten.
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine Erhöhung des Serumkreatinins um mehr als 50% bei 3,9% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 0,9% unter Placebo beobachtet. Eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels um mehr als 20% wurde bei 10% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 5,1% unter Placebo beobachtet.
• -In Studien zur Herzinsuffizienz wurde eine Zunahme des Harnstoffs um mehr als 50% bei 16,6% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 6.3% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, beobachtet.
• -Bei Post-Myokardinfarktpatienten wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4,2% der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4,8% der mit der Kombination Valsartan und Captopril behandelten Patienten und bei 3,4% der mit Captopril behandelten Patienten gesehen.
• -Studienabbrüche wegen unerwünschter Wirkungen waren mit 5,8% in der mit Valsartan behandelten Gruppe niedriger als bei den mit Captopril behandelten Patienten (7,7%).
• -Pädiatrische Population (Hypertonie)
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine Erhöhung des Serumkreatinins um mehr als 50% bei 3.9% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 0.9% unter Placebo beobachtet. Eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels um mehr als 20% wurde bei 10% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 5.1% unter Placebo beobachtet.
• +In Studien zur Herzinsuffizienz wurde eine Zunahme des Harnstoffs um mehr als 50% bei 16.6% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 6.3% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, beobachtet.
• +Bei Post-Myokardinfarktpatienten wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4.2% der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4.8% der mit der Kombination Valsartan und Captopril behandelten Patienten und bei 3.4% der mit Captopril behandelten Patienten gesehen.
• +Studienabbrüche wegen unerwünschter Wirkungen waren mit 5.8% in der mit Valsartan behandelten Gruppe niedriger als bei den mit Captopril behandelten Patienten (7.7%).
• +Pädiatrische Population
• -Eine Überdosierung mit Valtan-Mepha kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu einem verringerten Bewusstseinszustand, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte. Ist die Einnahme erst kurz zuvor erfolgt, sollte der Patient zum Erbrechen gebracht werden. Ansonsten besteht die übliche Behandlung in der intravenösen Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung.
• +Anzeichen und Symptome
• +Eine Überdosierung mit Valtan-Mepha kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu einem verringerten Bewusstseinszustand, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte.
• +Behandlung
• +Ist die Einnahme erst kurz zuvor erfolgt, sollte der Patient zum Erbrechen gebracht werden. Ansonsten besteht die übliche Behandlung in der intravenösen Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• -Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren. Dies scheint der Wirkung des AT1-Rezeptors zusätzlich entgegenzuwirken. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität zum AT1-Rezeptor ist ungefähr 20'000-fach stärker als die für den AT2-Rezeptor. Valsartan hemmt das ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut, nicht. Es ist unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Hustenreiz verursachen, da sie weder auf das ACE wirken, noch Bradykinin oder Substanz P verstärken. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p <0,05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6% vs. 7,9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19,5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5% der Patienten zu Husten (p <0,05). Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
• +Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren. Dies scheint der Wirkung des AT1-Rezeptors zusätzlich entgegenzuwirken. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität zum AT1-Rezeptor ist ungefähr 20'000-fach stärker als die für den AT2-Rezeptor. Valsartan hemmt das ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut, nicht. Es ist unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Hustenreiz verursachen, da sie weder auf das ACE wirken, noch Bradykinin oder Substanz P verstärken. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p <0.05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% vs. 7.9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19.5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19.0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68.5% der Patienten zu Husten (p <0.05). Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
• +Pharmakodynamik
• +
• -Hämodynamik und Neurohormone: In eine hämodynamische Studie mit insgesamt 116 Patienten, davon 36,3% im Stadium NYHA II, 46% im Stadium NYHA III und 17,7% im Stadium NYHA IV, wurden nur Patienten aufgenommen, die während mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn nicht mit ACE-Hemmern behandelt worden waren. In dieser Studie senkte Valsartan nach Behandlung während 28 Tagen signifikant den pulmonar-kapillären Verschlussdruck, den systemischen Gefässwiderstand und den systolischen Blutdruck und steigerte das Herzminutenvolumen. In der Val-HeFT-Langzeitstudie wurden das Plasma-Noradrenalin und das natriuretische Peptid BNP (brain natriuretic peptide) durch Valsartan im Vergleich zu Placebo gegenüber dem Ausgangswert signifikant gesenkt.
• +Hämodynamik und Neurohormone: In eine hämodynamische Studie mit insgesamt 116 Patienten, davon 36.3% im Stadium NYHA II, 46% im Stadium NYHA III und 17.7% im Stadium NYHA IV, wurden nur Patienten aufgenommen, die während mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn nicht mit ACE-Hemmern behandelt worden waren. In dieser Studie senkte Valsartan nach Behandlung während 28 Tagen signifikant den pulmonar-kapillären Verschlussdruck, den systemischen Gefässwiderstand und den systolischen Blutdruck und steigerte das Herzminutenvolumen. In der Val-HeFT-Langzeitstudie wurden das Plasma-Noradrenalin und das natriuretische Peptid BNP (brain natriuretic peptide) durch Valsartan im Vergleich zu Placebo gegenüber dem Ausgangswert signifikant gesenkt.
• -Bei der VALIANT-Studie (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, multinationale, doppelblinde klinische Studie mit 14703 Patienten nach akutem Myokardinfarkt mit symptomatischer oder radiologischer Evidenz einer linksventrikulären Insuffizienz und/oder linksventrikulären systolischen Dysfunktion (gemessen als Auswurffraktion ≤40% bei Radionuclid-Ventrikulographie, oder ≤35% bei Echokardiographie oder durch ventrikuläre Kontrastangiographie). Die Patienten wurden 12 Stunden bis 10 Tage nach Auftreten der Symptome eines Myokardinfarkts in eine der folgenden drei Behandlungsgruppen randomisiert: Valsartan (Anfangsdosis 20 mg 2× täglich, schrittweise erhöht auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 160 mg 2× täglich), der ACE-Hemmer Captopril (Anfangsdosis 6,25 mg 3× täglich, erhöht auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 50 mg 3× täglich), oder eine Kombination von Valsartan und Captopril. In der Kombinationsgruppe war die Anfangsdosis von Valsartan 20 mg 2× täglich und wurde bis auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 80 mg 2× täglich erhöht; Captopril wurde gleich dosiert wie bei der Monotherapie. Die Beobachtungsdauer erstreckte sich im Mittel über zwei Jahre. Die mittlere Tagesdosis von Valsartan in der Monotherapie betrug 217 mg. Die Grundtherapie umfasste Acetylsalicylsäure (91%), Betablocker (70%), ACE-Hemmer (40%), Thrombolytika (35%) und Statine (34%). Die Studienpopulation bestand aus 69% Männern und 94% Kaukasiern; 53% waren 65 Jahre alt oder älter. Primärer Studien-Endpunkt war die Gesamtmortalität.
• -Valsartan war gleich wirksam wie Captopril bei der Reduktion der Gesamtmortalität nach Myokardinfarkt. Die Gesamtmortalität war in allen drei Behandlungsgruppen ähnlich: Valsartan (19,9%), Captopril (19,5%), Valsartan + Captopril (19,3%). Die Kombination von Valsartan und Captopril ergab keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber Captopril als Monotherapie. Bezüglich Alter, Geschlecht, Rassenzugehörigkeit, Grundtherapie und Ko-Morbidität ergaben sich keine Unterschiede. Valsartan war sowohl wirksam hinsichtlich der Reduktion der kardiovaskulären Mortalität, der Hospitalisierung wegen Herzversagens und des Auftretens eines erneuten Myokardinfarkts, der Wiederbelebung nach Herzstillstand und des nicht-tödlichen Herzinfarktes (gemischter sekundärer Endpunkt), als auch hinsichtlich der Verlängerung der Zeit bis zu einem dieser Ereignisse.
• +Bei der VALIANT-Studie (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, multinationale, doppelblinde klinische Studie mit 14703 Patienten nach akutem Myokardinfarkt mit symptomatischer oder radiologischer Evidenz einer linksventrikulären Insuffizienz und/oder linksventrikulären systolischen Dysfunktion (gemessen als Auswurffraktion ≤40% bei Radionuclid-Ventrikulographie, oder ≤35% bei Echokardiographie oder durch ventrikuläre Kontrastangiographie). Die Patienten wurden 12 Stunden bis 10 Tage nach Auftreten der Symptome eines Myokardinfarkts in eine der folgenden drei Behandlungsgruppen randomisiert: Valsartan (Anfangsdosis 20 mg 2x täglich, schrittweise erhöht auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 160 mg 2x täglich), der ACE-Hemmer Captopril (Anfangsdosis 6.25 mg 3x täglich, erhöht auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 50 mg 3x täglich), oder eine Kombination von Valsartan und Captopril. In der Kombinationsgruppe war die Anfangsdosis von Valsartan 20 mg 2x täglich und wurde bis auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 80 mg 2x täglich erhöht; Captopril wurde gleich dosiert wie bei der Monotherapie. Die Beobachtungsdauer erstreckte sich im Mittel über zwei Jahre. Die mittlere Tagesdosis von Valsartan in der Monotherapie betrug 217 mg. Die Grundtherapie umfasste Acetylsalicylsäure (91%), Betablocker (70%), ACE-Hemmer (40%), Thrombolytika (35%) und Statine (34%). Die Studienpopulation bestand aus 69% Männern und 94% Kaukasiern; 53% waren 65 Jahre alt oder älter. Primärer Studien-Endpunkt war die Gesamtmortalität.
• +Valsartan war gleich wirksam wie Captopril bei der Reduktion der Gesamtmortalität nach Myokardinfarkt. Die Gesamtmortalität war in allen drei Behandlungsgruppen ähnlich: Valsartan (19.9%), Captopril (19.5%), Valsartan + Captopril (19.3%). Die Kombination von Valsartan und Captopril ergab keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber Captopril als Monotherapie. Bezüglich Alter, Geschlecht, Rassenzugehörigkeit, Grundtherapie und Ko-Morbidität ergaben sich keine Unterschiede. Valsartan war sowohl wirksam hinsichtlich der Reduktion der kardiovaskulären Mortalität, der Hospitalisierung wegen Herzversagens und des Auftretens eines erneuten Myokardinfarkts, der Wiederbelebung nach Herzstillstand und des nicht-tödlichen Herzinfarktes (gemischter sekundärer Endpunkt), als auch hinsichtlich der Verlängerung der Zeit bis zu einem dieser Ereignisse.
• -Pädiatrische Population (Hypertonie)
• +Pädiatrie
• -In einer weiteren klinischen Studie, in die 300 hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren eingeschlossen wurden, wurden geeignete Patienten einer Behandlung mit Valsartan oder Enalapril Filmtabletten während 12 Wochen randomisiert zugewiesen. Patienten mit einem Körpergewicht ≥18 kg und <35 kg erhielten 80 mg Valsartan bzw. 10 mg Enalapril; Patienten mit einem Körpergewicht ≥35 kg und <80 kg erhielten 160 mg Valsartan bzw. 20 mg Enalapril, und Patienten mit einem Körpergewicht ≥80 kg erhielten 320 mg Valsartan bzw. 40 mg Enalapril. Die Senkungen des systolischen Blutdrucks waren bei den Patienten unter Valsartan (15 mmHg) und unter Enalapril (14 mmHg) vergleichbar (p-Wert für Nicht-Unterlegenheit <0,0001). Konsistente Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen um 9,1 mmHg unter Valsartan bzw. um 8,5 mmHg mit Enalapril beobachtet.
• +In einer weiteren klinischen Studie, in die 300 hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren eingeschlossen wurden, wurden geeignete Patienten einer Behandlung mit Valsartan oder Enalapril Filmtabletten während 12 Wochen randomisiert zugewiesen. Patienten mit einem Körpergewicht ≥18 kg und <35 kg erhielten 80 mg Valsartan bzw. 10 mg Enalapril; Patienten mit einem Körpergewicht ≥35 kg und <80 kg erhielten 160 mg Valsartan bzw. 20 mg Enalapril, und Patienten mit einem Körpergewicht ≥80 kg erhielten 320 mg Valsartan bzw. 40 mg Enalapril. Die Senkungen des systolischen Blutdrucks waren bei den Patienten unter Valsartan (15 mmHg) und unter Enalapril (14 mmHg) vergleichbar (p-Wert für Nicht-Unterlegenheit <0.0001). Konsistente Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen um 9.1 mmHg unter Valsartan bzw. um 8.5 mmHg mit Enalapril beobachtet.
• +Patienten mit Herzinsuffizienz
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels und die Eliminationshalbwertszeit von Valsartan ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die AUC- und Cmax-Werte von Valsartan nehmen über den klinischen Dosisbereich (40 mg bis 160 mg 2x täglich) linear und nahezu proportional mit steigender Dosis zu. Der durchschnittliche Akkumulationsfaktor beträgt ca. 1.7. Die apparente Clearance von Valsartan beträgt nach oraler Gabe ca. 4.5 l/h. Das Lebensalter hat keinen Einfluss auf die apparente Clearance bei Patienten mit Herzinsuffizienz.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Ungefähr 70% der resorbierten Dosis werden, hauptsächlich in unveränderter Form, über die Galle ausgeschieden. Valsartan unterliegt keiner starken Biotransformation, sodass erwartungsgemäss kein Zusammenhang zwischen der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan und dem Grad einer Leberfunktionsstörung besteht. Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht biliären Ursprungs und ohne Cholestase keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit biliärer Zirrhose oder Gallenwegsobstruktion war die AUC von Valsartan ungefähr verdoppelt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30% der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz, siehe «Kontraindikationen»). Mit Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt. Da Valsartan jedoch stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten.
• +
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30% der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz, s. «Kontraindikationen»). Mit Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt. Da Valsartan jedoch stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Ungefähr 70% der resorbierten Dosis werden, hauptsächlich in unveränderter Form, über die Galle ausgeschieden. Valsartan unterliegt keiner starken Biotransformation, sodass erwartungsgemäss kein Zusammenhang zwischen der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan und dem Grad einer Leberfunktionsstörung besteht. Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht biliären Ursprungs und ohne Cholestase keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit biliärer Zirrhose oder Gallenwegsobstruktion war die AUC von Valsartan ungefähr verdoppelt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Herzinsuffizienz
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels und die Eliminationshalbwertszeit von Valsartan ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die AUC- und Cmax-Werte von Valsartan nehmen über den klinischen Dosisbereich (40 mg bis 160 mg 2× täglich) linear und nahezu proportional mit steigender Dosis zu. Der durchschnittliche Akkumulationsfaktor beträgt ca. 1,7. Die apparente Clearance von Valsartan beträgt nach oraler Gabe ca. 4,5 l/h. Das Lebensalter hat keinen Einfluss auf die apparente Clearance bei Patienten mit Herzinsuffizienz.
• -Pädiatrische Population
• -In einer Studie bei 26 pädiatrischen hypertensiven Patienten (im Alter von 1 bis 16 Jahren), die eine Einzeldosis einer Suspension von Valsartan (durchschnittlich 0,9 bis 2 mg/kg bei einer Höchstdosis von 80 mg) erhalten hatten, war die Clearance (Liter/kg/h) von Valsartan über den Altersbereich von 1 bis 16 Jahren ähnlich sowie mit der Clearance bei Erwachsenen nach Einnahme der gleichen Zubereitung vergleichbar. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten».
• +Kinder und Jugendliche
• +In einer Studie bei 26 pädiatrischen hypertensiven Patienten (im Alter von 1 bis 16 Jahren), die eine Einzeldosis einer Suspension von Valsartan (durchschnittlich 0.9 bis 2 mg/kg bei einer Höchstdosis von 80 mg) erhalten hatten, war die Clearance (Liter/kg/h) von Valsartan über den Altersbereich von 1 bis 16 Jahren ähnlich sowie mit der Clearance bei Erwachsenen nach Einnahme der gleichen Zubereitung vergleichbar. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für die Anwendung bei «pädiatrischen Population».
• -Chronische Toxizität: In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• -Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• +Genotoxizität
• +In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom- Ebene festgestellt werden.
• +Kanzerogenität
• +Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
• +Reproduktionstoxizität
• +Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.
• -Mutagenität: In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• -Karzinogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Karzinogenität.
• -Pädiatrische Population
• +Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• -In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -September 2015
• -Interne Versionsnummer: 8.1
• +Dezember 2022
• +Interne Versionsnummer: 9.1