• -Clopidogrel ist in den folgenden Fällen zur sekundären Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Erwachsenen indiziert:
• -−Prävention atherothrombotischer Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall, vaskulär bedingter Tod bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Schlaganfall (7 Tage bis etwa 6 Monate), kürzlich zurückliegendem Herzinfarkt (wenige Tage bis 5 Wochen) oder manifester peripherer arterieller Verschlusskrankheit.
• -−In Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt).
• -−In Kombination mit ASS nach Fibrinolyse bei akutem Myocardinfarkt mit ST-Streckenhebung.
• +Clopidogrel ist in den folgenden Fällen zur Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse bei Erwachsenen indiziert:
• +−Prävention atherothrombotischer Ereignisse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder vaskulär bedingter Tod bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Schlaganfall (7 Tage bis etwa 6 Monate), kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt (wenige Tage bis 5 Wochen) oder manifester peripherer arterieller Verschlusskrankheit der unteren Extremitäten.
• +−In Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt).
• +−In Kombination mit ASS nach Fibrinolyse bei akutem Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung.
• -Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung: Die Behandlung mit Clopidogrel-Acino 75 mit einer Initialdosis von 300 mg beginnen (4 Filmtabletten zu 75 mg) und dann langfristig mit 1 Filmtablette zu 75 mg einmal täglich fortsetzen (in Kombination mit täglich 75–325 mg ASS).
• -Bei Herzinfarkt mit ST-Streckenhebung nach Fibrinolyse: 1 Filmtablette Clopidogrel-Acino 75 mg täglich mit oder ohne Ladedosis zusammen mit ASS verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung: Die Behandlung mit Clopidogrel-Acino 75 mit einer Ladedosis von 300 mg beginnen (4 Filmtabletten zu 75 mg) und dann langfristig mit 1 Filmtablette zu 75 mg einmal täglich fortsetzen (in Kombination mit täglich 75–325 mg ASS).
• +Bei Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung nach Fibrinolyse: 1 Filmtablette Clopidogrel-Acino 75 mg täglich mit oder ohne Ladedosis zusammen mit ASS verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion
• -Bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.
• -Es liegen bisher zudem nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen und Nierenfunktionsstörungen
• +Nieren- und Leberinsuffizienz
• +Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.
• +Desgleichen liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.
• -Genotyp/genetische Polymorphismen
• -Die schwache Verstoffwechselung durch CYP2C19 ist mit einer verminderten thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Clopidogrel verbunden. Eine höhere Dosierung (Initialdosis 600 mg, anschliessend 150 mg/Tag) bei Langsam-Metabolisierern erhöht die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung. Der Einsatz höherer Dosen Clopidogrel bei langsamen Metabolisierern ist in Erwägung zu ziehen. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht auf Basis der Ergebnisse aus klinischen Studien ermittelt.
• +Genotyp/Genetische Polymorphismen
• +Die schwache Verstoffwechselung durch CYP2C19 ist mit einer verminderten thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Clopidogrel verbunden. Eine höhere Dosierung (Ladedosis 600 mg, anschliessend 150 mg/Tag) bei Langsam-Metabolisierern erhöht die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung. Der Einsatz höherer Dosen Clopidogrel bei langsamen Metabolisierern ist in Erwägung zu ziehen. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht auf Basis der Ergebnisse aus klinischen Studien ermittelt.
• -Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist Vorsicht geboten, wenn Clopidogrel bei Patienten angewandt wird, bei denen infolge von Operationen, Verletzungen oder infolge irgendeiner anderen Ursache ein Blutungsrisiko (besonders gastrointestinal und intraokular) besteht, sowie bei Patienten, die mit Heparin, einem GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID), wie auch Acetylsalicylsäure, oder einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder einem starken CYP2C19-Induktor behandelt werden.
• -Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschliesslich okkulter Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation.
• -Wenn bei einem Patienten ein chirurgischer Eingriff vorgesehen ist und keine Thrombozytenaggregationshemmung gewünscht wird, ist Clopidogrel 7 Tage vor dem Operationstermin abzusetzen.
• +Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist Vorsicht geboten, wenn Clopidogrel bei Patienten angewandt wird, bei denen infolge von Traumata, operativen Eingriffen, Verletzungen oder infolge irgendeiner anderen Ursache ein Blutungsrisiko (besonders gastrointestinal und intraokular) besteht, sowie bei Patienten, die mit Heparin, einem GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID) wie Acetylsalicylsäure, einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder einem starken CYP2C19-Induktor behandelt werden. Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos wird eine thrombozytenaggregationshemmende Dreifachtherapie (Clopidogrel + Aspirin + Dipyridamol) zur Sekundärprävention eines Schlaganfalls bei Patienten mit akutem, nicht-kardioembolischem ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschliesslich okkulter Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder operativem Eingriff.
• +Wenn bei einem Patienten ein operativer Eingriff vorgesehen ist und keine Thrombozytenaggregationshemmung gewünscht wird, ist Clopidogrel 7 Tage vor dem Eingriff abzusetzen.
• -Die Patienten sollten informiert werden, dass bei alleiniger Einnahme von Clopidogrel oder in Kombination mit ASS die Blutungszeit verlängert sein kann und dass bei jeder ungewöhnlichen Blutung ein Arzt aufzusuchen ist (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer). Darüber hinaus sollten die Patienten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel verordnet wird.
• +Die Patienten sollten informiert werden, dass bei alleiniger Einnahme von Clopidogrel oder in Kombination mit ASS die Blutungszeit verlängert sein kann und dass bei jeder ungewöhnlichen Blutung ein Arzt aufzusuchen ist (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer). Darüber hinaus sollten die Patienten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein neues Arzneimittel verordnet wird oder ein operativer Eingriff geplant ist.
• -Nach akutem ischämischem Schlaganfall, der weniger als 7 Tage zurückliegt, kann Clopidogrel nicht empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen. Bei Patienten mit frischer TIA (transiente ischämische Attacke) oder zerebrovaskulärem Insult mit Risiko für rezidivierende ischämische Ereignisse ist für die Kombination von ASS mit Clopidogrel eine Zunahme grösserer Blutungen nachgewiesen. Deshalb ist eine derartige Kombination ausserhalb klinischer Situationen mit nachgewiesenem Nutzen mit Vorsicht anzuwenden.
• +Nach akutem ischämischem Schlaganfall, der weniger als 7 Tage zurückliegt, kann Clopidogrel nicht empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen. Bei Patienten mit frischer TIA (transitorische ischämische Attacke) oder Schlaganfall mit Risiko für rezidivierende ischämische Ereignisse ist für die Kombination von ASS mit Clopidogrel eine Zunahme grösserer Blutungen nachgewiesen. Deshalb ist eine derartige Kombination ausserhalb klinischer Situationen mit nachgewiesenem Nutzen mit Vorsicht anzuwenden.
• -Bei frischem Myokardinfarkt darf Clopidogrel nach fibrinolytischer Behandlung mit Streptokinase nicht verwendet werden, weil in diesem Zusammenhang Blutungen häufiger waren als nach anderen thrombolytischen Behandlungen.
• +Bei frischem Myokardinfarkt darf Clopidogrel nach fibrinolytischer Behandlung mit Streptokinase nicht angewendet werden, weil in diesem Zusammenhang Blutungen häufiger waren als nach anderen thrombolytischen Behandlungen.
• -Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist gekennzeichnet durch eine Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist potenziell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschliesslich Plasmapherese (Plasmaaustausch).
• +Nach der Anwendung von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist gekennzeichnet durch eine Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist potenziell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschliesslich Plasmapherese (Plasmaaustausch).
• -Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Clopidogrel und Medikamenten, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen»).
• +Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Clopidogrel und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen»).
• -Bei Patienten mit einer genetisch bedingten Funktionsminderung des CYP2C19 (Poor Metabolisers) wird um 70% weniger aktiver Metabolit gebildet als bei Patienten mit einer normalen Funktion des CYP2C19. Zudem wird bei ihnen eine reduzierte Inhibition der Plättchenaggregation verzeichnet und sie können eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, einschliesslich Myokardinfarkte und Stentthrombosen.
• +Bei Patienten mit einer genetisch bedingten Funktionsminderung des CYP2C19 (Poor Metabolisers) wird um 70% weniger aktiver Metabolit gebildet als bei Patienten mit einer normalen Funktion des CYP2C19. Zudem wird bei ihnen eine reduzierte Thrombozytenaggregationshemmung verzeichnet und sie können eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, einschliesslich Myokardinfarkte und Stentthrombosen.
• -Zusätzlich zu den unten beschriebenen Interaktionen erhielten die in die klinischen Studien mit Clopidogrel eingeschlossenen Patienten zahlreiche weitere Arzneimittel (Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten, Cholesterinsenker, Koronar-Dilatatoren, Antidiabetika (inkl. Insulin), Antiepileptika, Hormonersatztherapeutika und GP IIb/IIIa-Antagonisten) ohne Hinweis auf klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen.
• -Clopidogrel ist bei Patienten, welche mit Acetylsalicylsäure, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Heparin, GPIIb/IIIa-Antagonisten oder Thrombolytika behandelten werden, mit Vorsicht anzuwenden.
• +Zusätzlich zu den unten beschriebenen Interaktionen erhielten die in die klinischen Studien mit Clopidogrel eingeschlossenen Patienten zahlreiche weitere Arzneimittel (darunter Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten, Cholesterinsenker, Koronar-Dilatatoren, Antidiabetika (inkl. Insulin), Antiepileptika, Hormonersatztherapeutika und GPIIb/IIIa-Antagonisten) ohne Hinweis auf klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen.
• +Clopidogrel ist bei Patienten, welche mit Acetylsalicylsäure, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Heparin, GPIIb/IIIa-Antagonisten oder Thrombolytika behandelt werden, mit Vorsicht anzuwenden.
• -Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmassnahme sollte vom Gebrauch starker oder mässig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). Folgende Arzneimittel, welche das CPY2C19 hemmen, werden zitiert: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol. Sollte ein Protonenpumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich, einen schwachen CYP2C19-Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen.
• +Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmassnahme sollte von der Kombination mit starken oder mässig starken CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). Folgende Arzneimittel, welche das CPY2C19 hemmen, seien genannt: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol. Sollte ein Protonenpumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich, einen schwachen CYP2C19-Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen.
• -Wie auch bei anderen oralen P2Y12-Inhibitoren besteht bei gleichzeitiger Anwendung von Opioidagonisten die Möglichkeit einer verzögerten und verminderten Clopidogrel-Resorption, vermutlich aufgrund einer verlangsamten Magenentleerung. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt. Ziehen Sie die Anwendung eines parenteralen Thrombozytenaggregationshemmers bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom in Betracht, bei denen die gleichzeitige Anwendung von Morphin oder anderen Opioidagonisten erforderlich ist.
• +Wie auch bei anderen oral verabreichten P2Y12-Inhibitoren besteht bei gleichzeitiger Anwendung von Opioidagonisten die Möglichkeit einer verzögerten und verminderten Clopidogrel-Resorption, vermutlich aufgrund einer verlangsamten Magenentleerung. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt. Ziehen Sie die Anwendung eines parenteralen Thrombozytenaggregationshemmers bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom in Betracht, bei denen die gleichzeitige Anwendung von Morphin oder anderen Opioidagonisten erforderlich ist.
• -Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag in einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch die INR (International Normalized Ratio) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhalten, verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Risiko von Blutungen aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulantien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag in einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhielten, weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch die INR (International Normalized Ratio) veränderte, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Risiko von Blutungen aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulantien wird nicht empfohlen, da Blutungen dadurch verstärkt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wurde aufgezeigt, dass Clopidogrel bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber Repaglinid erhöht. In-vitro-Studien haben aufgezeigt, dass eine Erhöhung der Exposition gegenüber Repaglinid auf die Inhibition von CYP2C8 durch den glucuronidierten Metaboliten von Clopidogrel zurückzuführen war. Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Clopidogrel und Medikamenten, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten.
• +Es wurde aufgezeigt, dass Clopidogrel bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber Repaglinid erhöht. In-vitro-Studien haben aufgezeigt, dass eine Erhöhung der Exposition gegenüber Repaglinid auf die Inhibition von CYP2C8 durch den glucuronidierten Metaboliten von Clopidogrel zurückzuführen war. Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Clopidogrel und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten.
• -Clopidogrel erhöht nachweislich die Rosuvastatin-Exposition bei Patienten nach Anwendung einer 300-mg-Clopidogrel-Initialdosis um das 2-Fache (AUC) bzw. um das 1,3-Fache (Cmax) und nach wiederholter Anwendung einer 75-mg-Clopidogrel-Dosis um das 1,4-Fache (AUC) ohne Einfluss auf die Maximalkonzentration.
• -Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Clopidogrel
• +Clopidogrel erhöht nachweislich die Rosuvastatin-Exposition bei Patienten nach Anwendung einer 300-mg-Clopidogrel-Ladedosis um das 2-Fache (AUC) bzw. um das 1,3-Fache (Cmax) und nach wiederholter Anwendung einer 75-mg-Clopidogrel-Dosis um das 1,4-Fache (AUC) ohne Einfluss auf die Maximalkonzentration.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Clopidogrel
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind, sollte mit Vorsicht erwogen werden. Aufgrund von additiven Effekten besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko.
• +Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind, sollte mit Vorsicht erwogen werden. Aufgrund von additiven Effekten besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg ASS während eines Tages führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings sind Clopidogrel (75 mg pro Tag nach Ladedosis von 300 mg) und ASS (75 bis 325 mg pro Tag) gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden.
• +ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg ASS während eines Tages führte jedoch zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings sind Clopidogrel (75 mg pro Tag nach Ladedosis von 300 mg) und ASS (75 - 325 mg pro Tag) gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden.
• -In einer klinischen Studie mit Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Verabreichung von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel und Heparin wurde jedoch bislang nicht adäquat belegt, so dass diese Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden sollte.
• +In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Verabreichung von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel und Heparin wurde jedoch bislang nicht adäquat belegt, sodass diese Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden sollte.
• -Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten Fibrinolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von ASS, Fibrinolytika, und Heparinen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Fibrinolytika, insbesondere Streptokinase, sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten Fibrinolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt untersucht. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von ASS, Fibrinolytika, und Heparinen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Fibrinolytika, insbesondere Streptokinase, sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Naproxen zu vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Aufgrund fehlender Interaktionsstudien mit anderen NSAIDs ist jedoch nicht bekannt, ob bei anderen NSAIDs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Naproxen zu vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Aufgrund fehlender Interaktionsstudien mit anderen NSAIDs ist jedoch nicht bekannt, ob bei anderen NSAIDs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Clopidogrel und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Entsprechende Erfahrungen über die Ausscheidung des Medikamentes in die Muttermilch bei Frauen liegen nicht vor. Während der Behandlung mit Clopidogrel sollte nicht gestillt werden.
• +Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Clopidogrel und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Entsprechende Erfahrungen über die Ausscheidung des Arzneimittels in die Muttermilch bei Frauen liegen nicht vor. Während der Behandlung mit Clopidogrel sollte nicht gestillt werden.
• -Während der Behandlung mit Clopidogrel wurden keinerlei Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen sowie auf die psychometrischen Leistungen beobachtet.
• +Während der Behandlung mit Clopidogrel wurden keinerlei Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit sowie auf die psychometrischen Leistungen beobachtet.
• -Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde an mehr als 42’000 Patienten untersucht. Mehr als 9’000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die unerwünschten klinisch relevanten Wirkungen wurden in kontrollierten klinischen Studien (CAPRIE, CURE und CLARITY) beobachtet. Die erste Studie verglich Clopidogrel gegenüber ASS allein in einer Dosierung von 325 mg pro Tag. In den anderen wurde Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 75–325 mg pro Tag kombiniert und mit der alleinigen Gabe von ASS verglichen. Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.
• -Unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit wurde Clopidogrel 75 mg pro Tag in der CAPRIE-Studie im Vergleich zu ASS 325 mg pro Tag gut vertragen. Bei Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen 9,3%. Die Häufigkeit schwerer Blutungen betrug 1,4%, die Häufigkeit gastrointestinaler Blutungen 2,0% auf, wobei in 0,7% der Fälle eine Spitaleinweisung notwendig war. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0,4%.
• -CURE: Die kombinierte Gabe von Clopidogrel plus ASS im Vergleich zur Gabe von Placebo + ASS war mit einer signifikanten Zunahme schwerer Blutungen verbunden (3,7% vs. 2,7%, CI 95% 1,13–1,67), jedoch nicht mit einer statistisch signifikanten Zunahme lebensbedrohlicher oder tödlicher Blutungen (Ereignisraten 2,2% vs. 1,8 % bzw. 0,2% vs. 0,2%). Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0,1% vs. 0,1%, die Inzidenz schwerer, nicht lebensbedrohlicher Blutungen 1,6% vs. 1,0%, gastrointestinaler Blutungen 1,3% vs. 0,7% oder Blutungen im Bereich der arteriellen Punktionsstellen 0,6% vs. 0,3% sowie leichter Blutungen 5,1% vs. 2,4%.
• +Die Verträglichkeit von Clopidogrel wurde an mehr als 42’000 Patienten untersucht. Mehr als 9’000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die unerwünschten klinisch relevanten Wirkungen wurden in kontrollierten klinischen Studien (CAPRIE, CURE und CLARITY) beobachtet. Die erste Studie verglich Clopidogrel allein gegenüber ASS in einer Dosierung von 325 mg pro Tag. In den anderen beiden Studien wurde Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 75–325 mg pro Tag kombiniert und mit der alleinigen Gabe von ASS verglichen. Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.
• +Unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit wurde Clopidogrel 75 mg pro Tag in der CAPRIE-Studie im Vergleich zu ASS 325 mg pro Tag gut vertragen. Bei Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen 9,3%. Die Häufigkeit schwerer Blutungen betrug 1,4%, die Häufigkeit gastrointestinaler Blutungen 2,0%, wobei in 0,7% der Fälle eine Spitaleinweisung notwendig war. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0,4%.
• +CURE: Die kombinierte Gabe von Clopidogrel plus ASS im Vergleich zur Gabe von Placebo + ASS war mit einer signifikanten Zunahme schwerer Blutungen verbunden (3,7% vs. 2,7%, 95% CI 1,13–1,67), jedoch nicht mit einer statistisch signifikanten Zunahme lebensbedrohlicher oder tödlicher Blutungen (Ereignisraten 2,2% vs. 1,8 % bzw. 0,2% vs. 0,2%). Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0,1% vs. 0,1%, die Inzidenz schwerer, nicht lebensbedrohlicher Blutungen 1,6% vs. 1,0%, gastrointestinaler Blutungen 1,3% vs. 0,7% oder Blutungen im Bereich der Arterienpunktion 0,6% vs. 0,3% sowie leichter Blutungen 5,1% vs. 2,4%.
• -Die unerwünschten Wirkungen wurden unten nach Organklassen und der Häufigkeit geordnet. Die Inzidenz wird wie folgt definiert:
• -Sehr häufig (≥1/10),
• +Die unerwünschten Wirkungen sind unten nach Organklassen und der Häufigkeit geordnet. Die Inzidenz wird wie folgt definiert:
• +sehr häufig (≥1/10),
• -Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen, Serumkrankheiten, Angioödem.
• -Unbekannte Häufigkeit: Kreuzreaktionen aufgrund von Hypersensibilität gegenüber anderen Tienopyridinen (wie etwa Ticlopidin oder Prasugrel) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen, Serumkrankheit, Angioödem.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Kreuzreaktionen aufgrund von Hypersensibilität gegenüber anderen Tienopyridinen (wie etwa Ticlopidin oder Prasugrel) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: Blutungen und schwerwiegende Fälle von gastrointestinalen Blutungen (gelegentliche Hospitalisierung notwendig), Purpura, Ekchymosen und Hämatome.
• +Häufig: Blutungen und schwerwiegende Fälle von gastrointestinalen Blutungen (gelegentlich Hospitalisierung notwendig), Purpura, Ekchymosen und Hämatome.
• -Sehr selten: aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, schwere Thrombozytopenie (≤30x 109/l), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (PTT) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwerwiegende Fälle von Hautblutungen (Purpura), muskulären Blutungen und Gelenksblutungen (Hämarthrose, Hämatome) Augenbluten (konjunktival, intraokulär, retinal), Nasenbluten, Blutungen im Bereich der Atemwege (Hämoptysen, Lungenblutungen) und von Hämaturie und Blutungen im Bereich von Operationswunden wurden berichtet. Zudem wurden einige Fälle mit letalem Ausgang berichtet (insbesondere intrakranielle, gastrointestinale und retroperitoneale Blutungen).
• -Häufigkeit unbekannt: erworbene Hämophilie A.
• +Sehr selten: aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, schwere Thrombozytopenie (≤30x 109/l), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (PTT) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwerwiegende Fälle von Hautblutungen (Purpura), muskulären Blutungen und Gelenksblutungen (Hämarthrose, Hämatome) Augenblutungen (Bindehautblutung, intraokuläre Blutung, retinale Blutung), Nasenbluten, Atemwegsblutungen (Hämoptysen, Lungenblutungen) und von Hämaturie und Blutungen im Bereich von Operationswunden wurden berichtet. Zudem wurden einige Fälle von Blutungen mit letalem Ausgang berichtet (insbesondere intrakranielle, gastrointestinale und retroperitoneale Blutungen).
• +Häufigkeit nicht bekannt: erworbene Hämophilie A.
• -Einzelfälle: Kounis-Syndrom (allergische vasospastische Angina/allergischer Myokardinfarkt) im Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Clopidogrel.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Kounis-Syndrom (allergische vasospastische Angina / allergischer Myokardinfarkt) im Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Clopidogrel.
• -Sehr selten: Störungen des Geschmacksempfindens, Ageusie.
• +Sehr selten: Geschmacksstörungen, Ageusie.
• -Sehr selten: Bronchospasmus, interstitielle Pneumonitis, eosinophile Lungenerkrankung.
• +Sehr selten: Bronchospasmus, interstitielle Pneumonitis, eosinophile Pneumonie.
• -Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen und Diarrhöe.
• +Häufig: Dyspepsie, Abdominalschmerz und Diarrhöe.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Hautausschläge.
• +Häufig: Hautausschlag.
• -Sehr selten: bullöse Hautausschläge (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), akute generalisierte exanthematische Pustulose [AGEP], erythematöse Ausschläge, Hautabschälung, makulöse Ausschläge, Urtikaria, Arzneimittel-Hypersensibilitätssyndrom (DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) oder Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), Ausschläge, Lichen ruber planus.
• +Sehr selten: bullöse Dermatitis (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), erythematöser Ausschlag, Schälen der Haut, makulo-populöser Ausschlag, Urtikaria, Arzneimittel-Hypersensibilitätssyndrom (DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) oder Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), Ekzem, Lichen planus.
• -Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Ist eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig, könnte eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.
• +Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Ist eine rasche Normalisierung der erhöhten Blutungszeit notwendig, kann eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.
• -Clopidogrel ist ein Prodrug, das durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden muss, um den aktiven Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden, indem er selektiv und irreversibel die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor P2Y12 und die nachfolgende Aktivierung des GPIIb/IIIa Komplexes durch ADP hemmt. Die Thrombozytenaggregation durch andere Agonisten als ADP wird auch durch Neutralisierung der Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt.
• +Clopidogrel ist ein Prodrug, das durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden muss, um den aktiven Metaboliten zu bilden, der die Thrombozytenaggregation hemmt, indem er selektiv und irreversibel die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor P2Y12 und die nachfolgende Aktivierung des GPIIb/IIIa Komplexes durch ADP hemmt. Die Thrombozytenaggregation durch andere Agonisten als ADP wird auch durch Neutralisierung der Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt.
• -Eine statistisch signifikante und dosisabhängige Thrombozytenaggregationshemmung wurde 2 Stunden nach oraler Einmalgabe von Clopidogrel beobachtet. Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem 1. Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag ein Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 und 60%.
• +Eine statistisch signifikante und dosisabhängige Thrombozytenaggregationshemmung wurde 2 Stunden nach oraler Einmalgabe von Clopidogrel beobachtet. Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem 1. Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 und 60%.
• -Die Thrombozytenfunktion und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der Therapie.
• +Die Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der Therapie.
• -Die CAPRIE-Studie umfasste 19'185 Patienten mit atherothrombotisch bedingten Ereignissen: Herzinfarkt in den letzten 35 Tagen, ischämischer Schlaganfall im Zeitraum von 6 Monaten bis 1 Woche vor Studienbeginn oder symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (75 mg pro Tag) oder Acetylsalicylsäure-Gruppe (325 mg pro Tag) randomisiert verteilt und 1–3 Jahre (Mittelwert 1,6 Jahre) beobachtet.
• -Die Wirksamkeit von Clopidogrel wurde anhand der Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS beurteilt. In der «Intention-to-treat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95% CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
• -In einer Subgruppenanalyse nach qualifizierendem Ereignis (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit [PAVK]) schien der Nutzen in der PAVK-Gruppe stärker (statistisch signifikant, p = 0,003) ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die auch einen Herzinfarkt erlitten hatten) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 bis 36,2) und geringer (kein signifikanter Unterschied zu ASS) in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7,3%; CI: ‒5,7 bis 18,7). Bei Patienten, die ausschliesslich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmässig unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR= ‒4,0%; CI: ‒22,5 bis 11,7). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahren geringer war als der bei Patienten ≤75 Jahren. Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die statistische Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion über alle qualifizierenden Ereignisse tatsächlich oder zufallsbedingt sind.
• -Die CURE-Studie umfasste 12’562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt), welches nicht älter als 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden war. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg Clopidogrel) oder Placebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten in Kombination ASS (täglich 75–325 mg) und andere Standardtherapien. 823 Patienten (6,6%) wurden begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90% der Patienten eingesetzt, und das relative Blutungsrisiko zwischen Clopidogrel plus ASS und ASS allein wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten.
• -Der erste primäre Endpunkt kombinierte den kardiovaskulären Tod sowie Herzinfarkt oder Schlaganfall. In der Clopidogrel/ASS-Gruppe lag die Anzahl der Patienten, die von einem dieser Ereignisse betroffen waren, bei 582 (9.3%) und in der Placebo/ASS-Gruppe bei 719 (11.4%) – d.h. relative Risikoreduktion (RRR) von 20% (p<0.001) zugunsten der Clopidogrel/ASS-Gruppe.. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der Nutzen, der in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug unter Clopidogrel plus ASS 1’035 (16,5%) und unter ASS allein 1’187 (18,8%) – d.h. relative Risikoreduktion von 14%
• -(p <0,001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.
• -Die 2'253 Patienten mit einer koronaren Revaskularisation (chirurgisch oder perkutan mit oder ohne Stent-Implantation) zeigten einen ähnlich signifikanten Nutzen unter Clopidogrel + ASS im Vergleich zu ASS allein (p = 0,002).
• -Dieser Nutzen war primär bedingt durch die statistisch signifikante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz (287 [4,6%] in der Clopidogrel + ASS-Gruppe und 363 [5,8%] in der reinen ASS-Gruppe). Auf die Rate der Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina pectoris wurde keine Wirkung beobachtet. Die Unterschiede in Bezug auf Schlaganfälle, kardiovaskulärer Tod und Gesamtmortalität waren nicht signifikant.
• -Die beobachtete Risikoreduktion war bei der gesamten Patientenpopulation konsistent. In der Nichtraucher-Gruppe war die beobachtete Wirksamkeit geringer als in der Raucher- bzw. Ex-Raucher-Gruppe. In einer multiplen Varianzanalyse mit anderen ausschlaggebenden Risikofaktoren betrug die Inzidenzrate (95% CI) 0,62 (0,48, 0,81) bei den noch rauchenden Patienten, 0,76 (0,64, 0,90) bei den Ex-Rauchern und 0,94 (0,79, 1,11) bei denjenigen, die nie geraucht haben.
• +Die CAPRIE-Studie umfasste 19'185 Patienten mit Myokardinfarkt in den letzten 35 Tagen, ischämischem Schlaganfall im Zeitraum von 6 Monaten bis 1 Woche vor Studienbeginn oder symptomatischer peripherer Arterienerkrankung. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (75 mg pro Tag) oder Acetylsalicylsäure-Gruppe (325 mg pro Tag) randomisiert verteilt und 1–3 Jahre (Mittelwert 1,6 Jahre) beobachtet.
• +Die Wirksamkeit von Clopidogrel wurde anhand der Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS beurteilt. In der «Intention-to-treat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95% CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
• +In einer Subgruppenanalyse nach qualifizierendem Ereignis (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit [PAVK] der unteren Extremitäten) schien der Nutzen in der PAVK-Gruppe stärker (statistisch signifikant, p = 0,003) ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die auch einen Myokardinfarkt erlitten hatten) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 bis 36,2) und geringer (kein signifikanter Unterschied zu ASS) in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7,3%; CI: ‒5,7 bis 18,7). Bei Patienten, die ausschliesslich wegen eines kürzlich erfolgten Myokardinfarktes in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmässig unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR= ‒4,0%; CI: ‒22,5 bis 11,7). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahren geringer war als der bei Patienten unter 75 Jahren. Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die statistische Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion über alle qualifizierenden Ereignisse tatsächlich oder zufallsbedingt sind.
• +Die CURE-Studie umfasste 12’562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt), welches innerhalb von 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden auftrat. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg Clopidogrel) oder die Placebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten gleichzeitig ASS (täglich 75–325 mg) und andere Standardtherapien. 823 Patienten (6,6%) wurden begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparin wurde bei über 90% der Patienten eingesetzt, und das relative Blutungsrisiko zwischen Clopidogrel plus ASS und ASS allein wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten.
• +Der erste primäre Endpunkt kombinierte kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall. In der Clopidogrel/ASS-Gruppe lag die Anzahl der Patienten, die von einem dieser Ereignisse betroffen waren, bei 582 (9.3%) und in der Placebo/ASS-Gruppe bei 719 (11.4%) – d.h. relative Risikoreduktion (RRR) von 20% (p<0.001) zugunsten der Clopidogrel/ASS-Gruppe. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der Nutzen, der in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug unter Clopidogrel plus ASS 1’035 (16,5%) und unter ASS allein 1’187 (18,8%) – d.h. klinisch signifikante relative Risikoreduktion von 14% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.
• +Die 2'253 Patienten mit einer Koronarrevaskularisation (chirurgisch oder perkutan mit oder ohne Stent-Implantation) im Verlauf der Studie zeigten einen ähnlich signifikanten Nutzen unter Clopidogrel + ASS im Vergleich zu ASS allein (p = 0,002).
• +Dieser Nutzen war primär bedingt durch die statistisch signifikante Senkung der Myokardinfarkt-Inzidenz (287 [4,6%] in der Clopidogrel + ASS-Gruppe und 363 [5,8%] in der reinen ASS-Gruppe). Auf die Rate der Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina pectoris wurde keine Wirkung beobachtet. Die Unterschiede in Bezug auf Schlaganfälle, kardiovaskulären Tod und Gesamtmortalität waren nicht signifikant.
• +Die beobachtete Risikoreduktion war bei allen untersuchten Subgruppen konsistent. In der Nichtraucher-Gruppe war die beobachtete Wirksamkeit jedoch geringer als in der Raucher- bzw. Ex-Raucher-Gruppe. In einer multiplen Varianzanalyse mit anderen ausschlaggebenden Risikofaktoren betrug die Inzidenzrate (95% CI) 0,62 (0,48; 0,81) bei den noch rauchenden Patienten, 0,76 (0,64; 0,90) bei den Ex-Rauchern und 0,94 (0,79; 1,11) bei denjenigen, die nie geraucht hatten.
• -In die CLARITY-Studie wurden 3’491 Patienten, bei denen eine thrombolytische Behandlung vorgesehen war, innerhalb von 12 Stunden nach einem ST-Hebungsinfarkt aufgenommen. Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n = 1’752) oder Placebo (n = 1’739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75−162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21,7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0,24−0,47; p <0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19,7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.
• -Die Verträglichkeit von Clopidogrel in Kombination mit Aspirin nach Anlage eines Koronarstents wurde in der CLASSICS-Studie (n = 1’020) untersucht, in der drei Gruppen miteinander verglichen wurden: Clopidogrel 75 mg, Clopidogrel 300 mg am ersten Tag und anschliessend 75 mg und Ticlopidin 250 mg 2x täglich. Die drei Gruppen erhielten zudem 325 mg ASS über 28 Tage. Ereignisse mit den primären Endpunkten lokale vaskuläre Komplikation oder schwere Blutung, Neutropenie, Thrombozytopenie oder vorzeitige Beendigung der Therapie wegen unerwünschter Wirkungen extrakardialer Ursache traten unter Clopidogrel (mit oder ohne Initialdosis) plus ASS bei 4,56% (n = 31) und unter Ticlopidin plus ASS bei 9,12% (n = 31) auf. Der Unterschied war statistisch signifikant
• -(p = 0,005). Statistisch gesehen kam es hinsichtlich des Auftretens schwerer kardialer Ereignisse (sekundärer Endpunkt, zu dem Myokardinfarkt, Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und erneute koronare Intervention zählen) zu keinem signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen.
• +In die CLARITY-Studie wurden 3’491 Patienten, bei denen eine thrombolytische Behandlung vorgesehen war, innerhalb von 12 Stunden nach einem Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung aufgenommen. Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n = 1’752) oder Placebo (n = 1’739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75−162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21,7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0,24−0,47; p <0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19,7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des angewendeten Fibrinolytikums oder Heparins.
• +Die Verträglichkeit von Clopidogrel in Kombination mit Aspirin nach Anlage eines Koronarstents wurde in der CLASSICS-Studie (N = 1’020) untersucht, in der drei Gruppen miteinander verglichen wurden: Clopidogrel 75 mg, Clopidogrel 300 mg am ersten Tag und anschliessend 75 mg und Ticlopidin 250 mg 2x täglich. Die drei Gruppen erhielten zudem 325 mg ASS über 28 Tage. Ereignisse mit den primären Endpunkten lokale vaskuläre Komplikation oder schwere Blutung, Neutropenie, Thrombozytopenie oder vorzeitige Beendigung der Therapie wegen unerwünschter Wirkungen extrakardialer Ursache traten unter Clopidogrel (mit oder ohne Ladedosis) plus ASS bei 4,56% (N = 31) und unter Ticlopidin plus ASS bei 9,12% (N = 31) auf. Der Unterschied war statistisch signifikant (p = 0,005). Statistisch gesehen kam es hinsichtlich des Auftretens schwerer kardialer Ereignisse (sekundärer Endpunkt, zu dem Myokardinfarkt, Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und erneute koronare Intervention zählen) zu keinem signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen.
• -Die ACTIVE-W-Studie hat ergeben, dass die Behandlung mit VKA wirksamer war als die mit Clopidogrel plus ASS.
• -In der ACTIVE-A-Studie (n = 7’554) wurde die Wirkung von Clopidogrel 75 mg täglich plus ASS (n = 3’772) mit der von Placebo plus ASS (n = 3’782) verglichen. Die empfohlene ASS-Dosis betrug 75–100 mg täglich. Die Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang behandelt.
• +Die ACTIVE-W-Studie ergab, dass die Behandlung mit VKA wirksamer war als die mit Clopidogrel plus ASS.
• +In der ACTIVE-A-Studie (N = 7’554) wurde die Wirkung von Clopidogrel 75 mg täglich plus ASS (N = 3’772) mit der von Placebo plus ASS (N = 3’782) verglichen. Die empfohlene ASS-Dosis betrug 75–100 mg täglich. Die Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang behandelt.
• -73% der Teilnehmer in der ACTIVE-A-Studie durften nach Einschätzung ihres Arztes keine VKA einnehmen (wegen Unvermögen, die Überwachung der INR [International Normalized Ratio] einzuhalten, oder erhöhtem Sturzrisiko oder Schädeltrauma oder einem spezifischen Blutungsrisiko), bei 26% der Patienten beruhte die ärztliche Entscheidung darauf, dass der Patient die Einnahme von VKA ablehnte.
• +73% der Teilnehmer in der ACTIVE-A-Studie durften nach Einschätzung ihres Arztes keine VKA einnehmen (wegen Unvermögen, die Überwachung der INR [International Normalized Ratio] einzuhalten, oder erhöhtem Sturzrisiko oder Risiko für ein Schädeltrauma oder einem spezifischen Blutungsrisiko), bei 26% der Patienten beruhte die ärztliche Entscheidung darauf, dass der Patient die Einnahme von VKA ablehnte.
• -In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war ausserdem ein Trend zur Senkung der Herzinfarkthäufigkeit erkennbar (RRR = 21,9%; 95% CI: –3% bis 40,7%; p = 0,08). Die Häufigkeit von systemischen Embolien ausserhalb des ZNS sowie von Tod durch vaskuläre Ursachen war in beiden Gruppen vergleichbar.
• -In der ACTIVE-A-Studie war die Rate schwerer Blutungen in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe höher als in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt (6,7% vs. 4,3%). Die schweren Blutungen waren in beiden Gruppen mehrheitlich extrakraniellen Ursprungs (5,3% in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe; 3,5% in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt); meist waren es gastrointestinale Blutungen (3,5% vs. 1,8%). In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war im Vergleich zur Placebogruppe eine höhere Rate intrakranieller Blutungen zu verzeichnen (1,4% vs. 0,8%). Die Rate zum Tode führender Blutungen betrug 1,1% vs. 0,7% und die Rate der hämorrhagischen Schlaganfälle 0,8% unter Clopidogrel plus ASS vs. 0,6% unter Placebo plus ASS.
• +In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war ausserdem ein Trend zur Senkung der Myokardinfarkthäufigkeit erkennbar (RRR = 21,9%; 95% CI: –3% bis 40,7%; p = 0,08). Die Häufigkeit von systemischen Embolien ausserhalb des ZNS sowie von Tod durch vaskuläre Ursachen war in beiden Gruppen vergleichbar.
• +In der ACTIVE-A-Studie war die Rate schwerer Blutungen in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe höher als in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt (6,7% vs. 4,3%). Die schweren Blutungen waren in beiden Gruppen mehrheitlich extrakraniellen Ursprungs (5,3% in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe; 3,5% in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt); meist waren es gastrointestinale Blutungen (3,5% vs. 1,8%). In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war im Vergleich zur Gruppe unter Placebo plus ASS eine höhere Rate intrakranieller Blutungen zu verzeichnen (1,4% vs. 0,8%). Die Rate zum Tode führender Blutungen betrug 1,1% vs. 0,7% und die Rate der hämorrhagischen Schlaganfälle 0,8% unter Clopidogrel plus ASS vs. 0,6% unter Placebo plus ASS.
• -Clopidogrel und der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit sind in vitro weitgehend reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden (jeweils zu 98% und 94%). In vitro bleibt die Bindung über einen weiten Konzentrationsbereich ungesättigt. Ein kleiner Anteil wird irreversibel gebunden.
• +Clopidogrel und der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit sind in vitro weitgehend reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden (jeweils zu 98% und 94%). In vitro bleibt diese Bindung an die Proteine über einen weiten Konzentrationsbereich ungesättigt. Ein kleiner Anteil wird irreversibel gebunden.
• -Cmax des aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der Clopidogrel 300-mg-Initialdosis doppelt so hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75-mg-Erhaltungsdosis. Cmax wird etwa 30‒60 Minuten nach Einnahme erreicht.
• +Cmax des aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der Clopidogrel 300-mg-Ladedosis doppelt so hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75-mg-Erhaltungsdosis. Cmax wird etwa 30‒60 Minuten nach Einnahme erreicht.
• -CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten wie an der des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten und der thrombozytenaggregationshemmende Effekt (gemessen mit Ex-vivo-Thrombozytenaggregationsassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp. Das CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, während die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht funktionsfähigen Metabolismus korrespondieren. Die CYP2C19*2 und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit reduzierter Funktion bei kaukasischen (85%) und asiatischen (99%) Langsam-Metabolisierern aus. Andere Allele, die mit einem fehlenden oder verringerten Metabolismus verbunden sind, sind weniger häufig und betreffen insbesondere CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8. Ein Patient mit Langsam-Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-Allele, wie oben definiert. Die publizierten Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2% für Kaukasier, 4% für Schwarze und 14% für Chinesen.
• +CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten als auch an der des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten und der thrombozytenaggregationshemmende Effekt (gemessen mit Ex-vivo-Thrombozytenaggregationsassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp. Das CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit einem voll funktionsfähigem Metabolismus, während die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht funktionsfähigen Metabolismus korrespondieren. Die CYP2C19*2 und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit reduzierter Funktion bei kaukasischen (85%) und asiatischen (99%) Langsam-Metabolisierern aus. Andere Allele, die mit einem fehlenden oder verringerten Metabolismus verbunden sind, sind weniger häufig und betreffen insbesondere CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8. Ein Patient mit Langsam-Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-Allele, wie oben definiert. Die publizierten Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2% für Kaukasier, 4% für Schwarze und 14% für Chinesen.
• -Eine Crossover-Studie mit 40 Gesunden, 10 aus jeder der vier CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen (ultraschnell, schnell, intermediär und langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg Clopidogrel pro Tag, gefolgt von 75 mg/Tag, und 600 mg, gefolgt von 150 mg/Tag, jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63–71% vermindert. Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation in Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA; 5 μM ADP) von 24% (24 Stunden) und 37% (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA von 39% (24 Stunden) und 58% (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37% (24 Stunden) und 60% (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel grösser als mit der 300-mg-/75-mg-Dosierung. Ausserdem betrug die IPA 32% (24 Stunden) und 61% (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten, und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.
• -In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen konnte in einer Meta-Analyse von 6 Studien mit 335 Clopidogrel-behandelten Patienten gezeigt werden, dass die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 28% bei Intermediär-Metabolisierern und um 72% bei Langsam-Metabolisierern reduziert war, während die Hemmung der Thrombozytenaggregation (5 μM ADP) mit Unterschieden in der IPA (Inhibition der Plättchenaggregation) von 5,9% bzw. 21,4% im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war.
• -Der Einfluss des CAP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen von Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden, wurde in prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien nicht untersucht. Es gibt jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n = 2’721), CHARISMA (n = 2’428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1’477) und ACTIVE-A (n = 601) sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.
• -In TRITON-TIMI 38- und in 3 Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) hatte eine kombinierte Gruppe von Patienten mit entweder Intermediär- oder Langsam-Metabolisierer-Status eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombosen im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern.
• -In der CHARISMA- und in einer Kohortenstudie (Simon) wurde eine höhere Ereignisrate nur bei den Langsam-Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern beobachtet.
• -In der CURE-, CLARITY-, ACTIVE-A- und in einer der Kohortenstudien (Trenk) konnte keine erhöhte Ereignisrate anhand des Metabolisierungsstatus festgestellt werden.
• -Keine dieser Studien hatte einen angemessenen Umfang, um Unterschiede in Bezug auf das klinische Ergebnis bei langsamen Metabolisierern festzustellen.
• +Eine Crossover-Studie mit 40 gesunden Probanden, 10 aus jeder der vier CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen (ultraschnell, schnell, intermediär und langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg Clopidogrel pro Tag, gefolgt von 75 mg/Tag, und 600 mg, gefolgt von 150 mg/Tag, jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63–71% vermindert. Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA; 5 μM ADP) von 24% (24 Stunden) und 37% (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA von 39% (24 Stunden) und 58% (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37% (24 Stunden) und 60% (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel grösser als mit der 300-mg-/75-mg-Dosierung. Ausserdem betrug die IPA 32% (24 Stunden) und 61% (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten, und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten. Die optimale Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.
• +In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen konnte in einer Meta-Analyse von 6 Studien mit 335 Clopidogrel-behandelten Patienten (Steady State) gezeigt werden, dass die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten bei Intermediär-Metabolisierern um 28% und bei Langsam-Metabolisierern um 72% im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war, während die Hemmung der Thrombozytenaggregation (5 μM ADP) um 5,9% bzw. 21,4% im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war.
• +Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf die klinischen Ereignisse von Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden, wurde in prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien nicht untersucht. Es gibt jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt bei Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n = 2’721), CHARISMA (n = 2’428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1’477) und ACTIVE-A (n = 601) sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.
• +In der Studie TRITON-TIMI 38 und in 3 Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) hatte eine kombinierte Gruppe von Patienten mit entweder Intermediär- oder Langsam-Metabolisierer-Status eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombosen im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern.
• +In der Studie CHARISMA und in einer Kohortenstudie (Simon) wurde eine höhere Ereignisrate nur bei den Langsam-Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern beobachtet.
• +In den Studien CURE, CLARITY, ACTIVE-A und in einer der Kohortenstudien (Trenk) konnte keine erhöhte Ereignisrate anhand des Metabolisierungstyps festgestellt werden.
• +Keine dieser Studien hatte einen angemessenen Umfang, um Unterschiede in Bezug auf das klinische Ereignisse bei langsamen Metabolisierern festzustellen.
• -Nach Einmalgabe wie im Steady State (wiederholte Gabe) war der Cmax-Wert bei Patienten mit Leberzirrhose (Child Pugh A oder B) um ein Vielfaches höher als bei gesunden Vergleichspersonen. Zirrhotiker zeigten ebenfalls geringgradig höhere Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten (AUC). Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose wurde nicht untersucht. Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich wie die, die bei gesunden Personen beobachtet worden ist. Die Verlängerung der mittleren Blutungszeit war ebenfalls ähnlich in beiden Gruppen.
• +Nach Einmalgabe wie im Steady State (wiederholte Gabe) war der Cmax-Wert von Clopidogrel bei Patienten mit Leberzirrhose (Child Pugh A oder B) um ein Vielfaches höher als bei gesunden Vergleichspersonen. Zirrhotiker zeigten ebenfalls geringgradig höhere Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten (AUC). Die Pharmakokinetik von Clopidogrel bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose wurde nicht untersucht. Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich wie die, die bei gesunden Personen beobachtet worden ist. Die Verlängerung der mittleren Blutungszeit war ebenfalls in beiden Gruppen ähnlich.
• -Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg pro Tag an Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5–15 ml/Min.) war die Hemmung der ADPinduzierten Thrombozytenaggregation geringer (25%) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion die ebenfalls 75 mg pro Tag erhielten.
• +Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg pro Tag an Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5–15 ml/Min.) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25%) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion die ebenfalls 75 mg pro Tag erhielten.
• -Die Plasmakonzentrationen des zirkulierenden Hauptmetaboliten von Clopidogrel lagen deutlich höher. Diese höheren Plasmaspiegel hatten jedoch keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit. Keine Anpassung der Dosierung ist für die älteren Patienten notwendig.
• +Die Plasmakonzentrationen des zirkulierenden Hauptmetaboliten von Clopidogrel lagen deutlich höher. Diese höheren Plasmaspiegel hatten jedoch keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit. Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.
• -Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von der Ethnie (siehe «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP-Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.
• +Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von der Ethnie (siehe «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). In der Literatur sind nur begrenzte Daten verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP2C19-Genotypen asiatischer Populationen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.
• -Während präklinischen Studien mit Ratten und Pavianen, bestanden die am meisten beobachteten unerwünschten Wirkungen aus hepatischen Veränderungen, die bei einer 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen auftraten. Diese Veränderungen waren auf die Wirkung von Clopidogrel auf den hepatischen Metabolismus zurückzuführen. Bei einer therapeutischen Dosierung von Clopidogrel wurde beim Menschen kein Effekt auf die metabolischen Enzyme festgestellt.
• -Bei sehr hohen Dosen von Clopidogrel wurde bei Ratten und Pavianen über eine schlechte Verträglichkeit im Bereich des Magen-Darmtrakts, Gastritis, Magengeschwüre und/oder Erbrechen berichtet.
• +Während präklinischen Studien mit Ratten und Pavianen bestanden die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in hepatischen Veränderungen, die bei einer mindestens 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen auftraten. Diese Veränderungen waren auf die Wirkung von Clopidogrel auf die Enzyme des hepatischen Metabolismus zurückzuführen. Bei einer therapeutischen Dosierung von Clopidogrel wurde beim Menschen kein Effekt auf die metabolischen Enzyme festgestellt.
• +Bei sehr hohen Dosen von Clopidogrel wurde bei Ratten und Pavianen zudem über eine schlechte Verträglichkeit im Bereich des Magen-Darmtrakts, Gastritis, Magengeschwüre und/oder Erbrechen berichtet.
• -Sowohl bei der Maus als auch bei der Ratte wurden keine karzinogenen Wirkungen nach 78-wöchiger bzw. 104-wöchiger Behandlung mit Dosen bis zu 77 mg/kg/Tag, entsprechend einer 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen, festgestellt.
• +Sowohl bei der Maus als auch bei der Ratte wurden keine kanzerogenen Wirkungen nach 78-wöchiger bzw. 104-wöchiger Behandlung mit Dosen bis zu 77 mg/kg/Tag, entsprechend einer 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen, festgestellt.
• -In Studien zum Einfluss auf die Fertilität bei Ratten mit Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag und bei Kaninchen mit bis zu 300 mg/kg/Tag zeigte sich kein Einfluss von Clopidogrel auf die Fertilität oder den Zustand des Fötus.
• -Die Verabreichung von Clopidogrel an Ratten während der Stillzeit führte zu einer Wachstumsverzögerung beim Nachwuchs. Darüber hinaus, zeigten die Resultate pharmakokinetischer Untersuchungen, dass Clopidogrel und dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Folglich kann eine geringe direkte oder indirekte Toxizität aufgrund des schlechten Geschmacks nicht ausgeschlossen werden.
• +In Studien zum Einfluss auf die Reproduktionsfunktion bei Ratten mit Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag und bei Kaninchen mit bis zu 300 mg/kg/Tag zeigte sich kein Einfluss von Clopidogrel auf die Fertilität oder den Zustand des Fötus.
• +Die Verabreichung von Clopidogrel an Ratten während der Stillzeit führte zu einer leichten Wachstumsverzögerung beim Nachwuchs. Darüber hinaus zeigten die Resultate pharmakokinetischer Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Clopidogrel, dass Clopidogrel und dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Folglich kann eine direkte Wirkung (leichte Toxizität) oder indirekte Wirkung (schlechter Geschmack) nicht ausgeschlossen werden.
• -Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Dezember 2021
• +September 2022