• +Filmtabletten:
• +Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension:
• +Wirkstoff: Eltrombopagum (ut Eltrombopagi olaminum).
• +Hilfsstoffe: Mannitolum, Sucralosum, Xanthani Gummi.
• -Filmtabletten zu 25 mg und 50 mg Eltrombopag (als Eltrombopag olamin).
• +Filmtabletten zu 12.5 mg, 25 mg und 50 mg Eltrombopag (als Eltrombopag olamin).
• +Pulver zu 25 mg Eltrombopag (als Eltrombopag olamin) zur Herstellung einer oralen Suspension
• +
• -Zur Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus-(HCV-) Infektion, wenn das Ausmass der Thrombozytopenie den Start einer Interferon-basierten Therapie und/oder deren optimale Weiterführung verunmöglicht.
• +Eltrombopag ist bei pädiatrischen Patienten (1 Jahr und älter) mit chronischer (idiopathischer) immunthrombozytopenischer Purpura (ITP) und signifikanter Blutungsneigung indiziert, die bezüglich einer etablierten Behandlung (z.B. IVIG, Kortikosteroide) nicht angesprochen haben und für die eine Splenektomie keine Behandlungsoption darstellt.
• +Zur Behandlung einer Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit chronischer Hepatitis-C-Virus-(HCV-) Infektion, wenn das Ausmass der Thrombozytopenie den Start einer Interferon-basierten Therapie und/oder deren optimale Weiterführung verunmöglicht.
• -Eltrombopag ist mindestens vier Stunden vor oder nach Produkten wie Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten, welche polyvalente Kationen enthalten (z.B. Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink), einzunehmen. Eltrombopag kann zusammen mit Lebensmitteln eingenommen werden, die wenig (<50 mg) oder vorzugsweise kein Kalzium enthalten (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Erwachsene
• -
• +Die Tabletten und das Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension werden oral eingenommen.
• +Bei der Umstellung zwischen den Tabletten und dem Pulver sollte die Thrombozytenzahl wöchentlich während 2 bis 3 Wochen kontrolliert werden.
• +Hinweise zur Herstellung der Revolade Suspension aus dem Pulver und zu deren Verabreichung entnehmen Sie bitte der Patienteninformation.
• +Eltrombopag ist mindestens zwei Stunden vor oder vier Stunden nach Produkten wie Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten, welche polyvalente Kationen enthalten (z.B. Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink), einzunehmen. Eltrombopag kann zusammen mit Lebensmitteln eingenommen werden, die wenig (<50 mg) oder vorzugsweise kein Kalzium enthalten (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei den meisten ITP Patienten tritt eine messbare Erhöhung der Thrombozytenzahl nach 1–2 Wochen ein (vgl. «Klinische Wirksamkeit»). Die Patienten sollen periodisch klinisch beurteilt werden und die Weiterführung der Therapie vom behandelnden Arzt auf individueller Basis entschieden werden. Das Wiederauftreten einer Thrombozytopenie ist möglich bei Nicht-Weiterführung der Behandlung.
• +Die Patienten sollen periodisch klinisch beurteilt werden und die Weiterführung der Therapie vom behandelnden Arzt auf individueller Basis entschieden werden. Das Wiederauftreten einer Thrombozytopenie ist möglich bei Nicht-Weiterführung der Behandlung.
• +Erwachsene
• +
• -Tabelle 1: Dosisanpassung von Eltrombopag bei ITP Patienten
• +Tabelle 1: Dosisanpassung von Eltrombopag bei erwachsenen ITP Patienten
• -≥200'000/µl bis ≤400'000/µl Tagesdosis um 25 mg reduzieren.
• +≥200'000/µl bis ≤400'000/µl Tagesdosis um 25 mg reduzieren. Bei Patienten unter Eltrombopag 25 mg einmal täglich sollte eine Dosierung von 12,5 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden.
• +>400'000/µl Eltrombopag stoppen. Bei einer Plättchenzahl <150'000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter Eltrombopag 25 mg einmal täglich sollte eine Dosierung von 12,5 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden.
• +
• +Therapieabbruch
• +Die Behandlung der ITP mit Eltrombopag sollte abgebrochen werden, wenn nach vier Wochen Therapie mit 75 mg täglich die Thrombozytenwerte nicht ausreichend ansteigen, um klinisch relevante Blutungen zu vermeiden.
• +Pädiatrische Patienten
• +Pädiatrische Patienten von 6 bis 17 Jahren
• +Anfangsdosis
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag bei ITP richtet sich nach dem Körpergewicht und der ethnischen Zugehörigkeit.
• +Nicht-asiatische Abstammung, 6-17 Jahre, Körpergewicht >27 kg: 50 mg einmal täglich
• +Nicht-asiatische Abstammung, 6-17 Jahre Körpergewicht <27 kg: 37,5 mg einmal täglich
• +Asiatische Abstammung, Alter 6-17 Jahre, ohne Gewichtsangabe: 25 mg einmal täglich
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25 mg reduziert werden (siehe «Spezielle Patientengruppen»).
• +Überwachung und Dosisanpassung
• +Üblicherweise erfolgt eine Dosisanpassung (Erhöhung oder Verringerung) um 25 mg. Bei einigen ITP Patienten ist jedoch unter Umständen eine Kombination verschiedener Tablettenstärken an unterschiedlichen Tagen erforderlich.
• +Nach jeder Anpassung der Dosis von Eltrombopag muss die Thrombozytenzahl über einen Zeitraum von 2 bis 3 Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Eine erneute Dosisanpassung kann frühestens nach zwei Wochen in Erwägung gezogen werden, wenn der Effekt der letzten Anpassung auf die Thrombozytenzahl erkennbar wird.
• +Bei der Umstellung von Tabletten zum Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen muss die Thrombozytenzahl während 2 bis 3 Wochen einmal wöchentlich überwacht werden.
• +Eine Dosis von 75 mg einmal täglich soll nicht überschritten werden.
• +Das niedrigste wirksame Dosierschema, welches klinisch wirksam ist, sollte angewendet werden.
• +Tabelle 2: Dosisanpassung von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP Patienten von 6 bis 17 Jahre
• +Die folgende Dosisanpassung sollte unter Berücksichtigung der klinischen Notwendigkeit und ggf. in Abhängigkeit von vorgesehenen Massnahmen (z.B. neurochirurgische Eingriffe) erfolgen. Die Zielplättchenzahl ist nach klinischem Ermessen zu titrieren. Die Zielplättchenzahl liegt bei über 50'000/µl.
• +Plättchenzahl Dosisanpassung
• +<50'000/µl nach mindestens 2 Wochen Behandlung Tagesdosis um 25 mg erhöhen, bis maximal 75 mg/Tag.
• +≥200'000/µl bis ≤400'000/µl Tagesdosis um 25 mg reduzieren. Bei Patienten unter Eltrombopag 25 mg einmal täglich sollte eine Dosierung von 12,5 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden.
• +>400'000/µl Eltrombopag stoppen. Bei einer Plättchenzahl <150'000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter Eltrombopag 25 mg einmal täglich sollte eine Dosierung von 12,5 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden.
• +
• +Therapieabbruch
• +Die Behandlung der ITP mit Eltrombopag sollte abgebrochen werden, wenn nach vier Wochen Therapie mit 75 mg täglich die Thrombozytenwerte nicht ausreichend ansteigen, um klinisch relevante Blutungen zu vermeiden.
• +Pädiatrische Patienten von 1 bis 5 Jahren
• +Anweisungen über die Vorbereitung der Tagesdosis aus Pulver zur Herstellung einer Suspension gibt es in Tabelle 4.
• +Anfangsdosis
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag bei ITP richtet sich nach dem Körpergewicht und der ethnischen Zugehörigkeit.
• +Nicht-asiatische Abstammung, Alter 1-5 Jahre: 1.2 mg/kg einmal täglich
• +Asiatische Abstammung, Alter 1-5 Jahre: 0.8 mg/kg einmal täglich
• +Keine Daten sind verfügbar für pädiatrische Patienten mit Leberfunktionsstörungen.
• +Berechnung der Anfangsdosis
• +Gewicht* in kg × Dosis in mg/kg entweder (0.8 mg/kg für Asiaten oder 1.2 mg/kg für nicht-Asiaten) = individuelle Tagesdosis in mg**
• +* Das effektive Körpergewicht bei Behandlungsbeginn muss immer benutzt werden um die Anfangsdosis zu berechnen
• +** Zur nächsten ganzen Zahl abrunden
• +Die Tabelle 3 gibt detaillierte Angaben zur Anfangsdosis die eingenommen werden soll für pädiatrischen Patienten von 1 bis 5 Jahren, nicht-asiatischer Abstammung, basierend auf dem Körpergewicht bei Behandlungsbeginn mit der Dosis (1.2 mg/kg).
• +Für pädiatrischen Patienten von 1 bis 5 Jahren, asiatischer Abstammung, muss die Anfangsdosis mit der reduzierten Dosis (0.8 mg/kg) berechnet werden.
• +Tabelle 3: Anfangsdosis nach Körpergewicht für pädiatrischen ITP Patienten von 1 bis 5 Jahre in den Varianten 1.2 mg/kg (nicht-asiatisch) und 0.8 mg/kg (asiatisch)
• +Körpergewicht (kg) bei Behandlungsbeginn* Anfangsdosis (mg) nicht-asiatische pädiatrische Patienten 1-5 Jahre 1.2 mg/kg Anfangsdosis (mg) asiatische pädiatrische Patienten 1-5 Jahre 0.8 mg/kg
• +8 kg 10 mg 6 mg
• +9 kg 11 mg 7 mg
• +10 kg 12 mg 8 mg
• +11 kg 13 mg 9 mg
• +12 kg 14 mg 10 mg
• +13 kg 16 mg 10 mg
• +14 kg 17 mg 11 mg
• +15 kg 18 mg 12 mg
• +16 kg 19 mg 13 mg
• +17 kg 20 mg 14 mg
• +18 kg 22 mg 14 mg
• +19 kg 23 mg 15 mg
• +20 kg 24 mg 16 mg
• +21 kg 25 mg 17 mg
• +22 kg 26 mg 18 mg
• +23 kg 28 mg 18 mg
• +24 kg 29 mg 19 mg
• +25 kg 30 mg 20 mg
• +
• +Einnahme mit Pulver zur Herstellung einer Suspension
• +Volumen zu verabreichen:
• +Für 1 Beutel: Dosis in mg × 1 ml/1.25 mg = Menge in ml zu verabreichen
• +Für 2 Beutel: Dosis in mg × 1 ml/2.5 mg = Menge in ml zu verabreichen
• +Die Tabelle 4 gibt detailliert Anweisungen zur Vorbereitung und Volumen zu verabreichen wenn man Pulver zur Herstellung einer Suspension benutzt.
• +Tabelle 4: Anzahl Beutel und Volumen der oralen Suspension pro verschriebene Tagesdosis
• +Tagesdosis (mg) einzunehmen Anzahl Beutel (25 mg Pulver pro Beutel) in 20 ml Wasser aufzulösen Volumen der oralen Suspension (ml) das mit der Spritze eingenommen werden soll
• +6 mg 1 Beutel 5 ml
• +7 mg 1 Beutel 6 ml
• +8 mg 1 Beutel 7 ml
• +9 mg 1 Beutel 7 ml
• +10 mg 1 Beutel 8 ml
• +11 mg 1 Beutel 9 ml
• +12 mg 1 Beutel 10 ml
• +13 mg 1 Beutel 10 ml
• +14 mg 1 Beutel 11 ml
• +15 mg 1 Beutel 12 ml
• +16 mg 1 Beutel 13 ml
• +17 mg 1 Beutel 14 ml
• +18 mg 1 Beutel 14 ml
• +19 mg 1 Beutel 15 ml
• +20 mg 1 Beutel 16 ml
• +21 mg 1 Beutel 17 ml
• +22 mg 1 Beutel 18 ml
• +23 mg 1 Beutel 18 ml
• +24 mg 1 Beutel 19 ml
• +25 mg 1 Beutel 20 ml
• +26 mg 2 Beutel 10 ml
• +27 mg 2 Beutel 11 ml
• +28 mg 2 Beutel 11 ml
• +29 mg 2 Beutel 12 ml
• +30 mg 2 Beutel 12 ml
• +40mg 2 Beutel 16 ml
• +50 mg 2 Beutel 20 ml
• +75 mg 3 Beutel 20 ml
• +
• +Die Suspension muss innerhalb von 30 Minuten nach der Herstellung eingenommen werden. Unbenutzte Suspension muss nach 30 Minuten entsorgt werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
• +Überwachung und Dosisanpassung
• +Nach jeder Anpassung der Dosis von Eltrombopag muss die Thrombozytenzahl über einen Zeitraum von 2 bis 3 Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Eine erneute Dosisanpassung kann frühestens nach zwei Wochen in Erwägung gezogen werden, wenn der Effekt der letzten Anpassung auf die Thrombozytenzahl erkennbar wird.
• +Bei der Umstellung von Tabletten zum Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen muss die Thrombozytenzahl während 2 bis 3 Wochen einmal wöchentlich überwacht werden.
• +Eine Dosis von 75 mg einmal täglich soll nicht überschritten werden.
• +Das niedrigste wirksame Dosierschema, welches klinisch wirksam ist, sollte angewendet werden.
• +Tabelle 5: Dosisanpassung von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP Patienten von 1 bis 5 Jahren
• +Die folgende Dosisanpassung sollte unter Berücksichtigung der klinischen Notwendigkeit und ggf. in Abhängigkeit von vorgesehenen Massnahmen (z.B. neurochirurgische Eingriffe) erfolgen. Die Zielpättchenzahl ist nach klinischem Ermessen zu titrieren. Die Zielplättchenzahl liegt bei über 50'000/µl.
• +Plättchenzahl Dosisanpassung
• +<50'000/µl nach mindestens 2 Wochen Behandlung Tagesdosis (mg) um 30% erhöhen
• +≥200'000/µl bis ≤400'000/µl Tagesdosis (mg) um 30% reduzieren
• +Dosisberechnung für Dosiserhöhung
• +Tagesdosis in mg + (Tagesdosis in mg × 0.3) = neue individuelle Tagesdosis in mg*
• +* Zur nächsten ganzen Zahl abrunden
• +Dosisberechnung für Dosisreduzierung
• +Tagesdosis in mg - (Tagesdosis in mg × 0.3) = neue individuelle Tagesdosis in mg*
• +* Zur nächsten ganzen Zahl abrunden
• -Während der antiviralen Therapie sollte das Ziel der Behandlung sein, die Thrombozytenzahl auf einem Niveau zu halten, das einerseits das Blutungs- und Thromboserisiko niedrig hält und andererseits mit einer volldosierten Peginterferon-Therapie kompatibel ist (Tabelle 2). Die niedrigste Eltrombopag-Dosis, die zum Erreichen dieser Ziele erforderlich ist, sollte verwendet werden.
• +Während der antiviralen Therapie sollte das Ziel der Behandlung sein, die Thrombozytenzahl auf einem Niveau zu halten, das einerseits das Blutungs- und Thromboserisiko niedrig hält und andererseits mit einer volldosierten Peginterferon-Therapie kompatibel ist (Tabelle 6). Die niedrigste Eltrombopag-Dosis, die zum Erreichen dieser Ziele erforderlich ist, sollte verwendet werden.
• -Während der antiviralen Therapie sollte die Eltrombopag-Dosis gemäss Tabelle 2 angepasst werden. Der Zielbereich der Thrombozytenzahlen liegt zwischen 75'000 und 100'000/μl. Um den Effekt einer und allenfalls weiterer nachfolgender Dosisreduktionen zu bewerten, sollten jeweils 2 Wochen abgewartet werden.
• +Während der antiviralen Therapie sollte die Eltrombopag-Dosis gemäss Tabelle 6 angepasst werden. Der Zielbereich der Thrombozytenzahlen liegt zwischen 75'000 und 100'000/μl. Um den Effekt einer und allenfalls weiterer nachfolgender Dosisreduktionen zu bewerten, sollten jeweils 2 Wochen abgewartet werden.
• -Tabelle 2: Dosisanpassung von Eltrombopag bei HCV-Patienten während der antiviralen Therapie
• +Tabelle 6: Dosisanpassung von Eltrombopag bei HCV-Patienten während der antiviralen Therapie
• ->200'000/μl bis ≤400'000/μl Verringerung der Tagesdosis um 25 mg. Nach einer Wartezeit von 2 Wochen erneute Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung*.
• ->400'000/µl Absetzen von Eltrombopag und die Häufigkeit der Thrombozytenzählungen auf 2× wöchentlich erhöhen. Sobald die Thrombozytenzahl bei ≤150'000/μl liegt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis**.
• +>200'000/μl bis ≤400'000/μl Verringerung der Tagesdosis um 25 mg. Nach einer Wartezeit von 2 Wochen erneute Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung. Nach Beginn der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher sollte eine sofortige Reduktion der Eltrombopag-Dosis vermieden werden.
• +>400'000/µl Absetzen von Eltrombopag und die Häufigkeit der Thrombozytenzählungen auf 2× wöchentlich erhöhen. Sobald die Thrombozytenzahl bei ≤150'000/μl liegt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis. Bei Patienten mit 25 mg Eltrombopag Reduktion auf 12.5 mg einmal täglich.
• -* Nach Beginn der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher sollte eine sofortige Reduktion der Eltrombopag-Dosis vermieden werden.
• -** Bei Patienten mit 25 mg Eltrombopag Reduktion auf 12.5 mg einmal täglich (für diesen Fall ist eine Tablette von 25 mg alle 2 Tage zu erwägen).
• -Die Eltrombopagtherapie sollte beendet werden, wenn die antivirale Therapie abgesetzt wird. Eine überschiessende Reaktion der Thrombozytenzahl, (siehe Tabelle) sowie erhöhte Leberwerte können ein Absetzen der Eltrombopagtherapie erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Eltrombopagtherapie sollte beendet werden, wenn die antivirale Therapie abgesetzt wird. Eine überschiessende Reaktion der Thrombozytenzahl, (siehe Tabelle 6) sowie erhöhte Leberwerte können ein Absetzen der Eltrombopagtherapie erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es soll die niedrigste Dosis angestrebt werden, die zur Induktion und Erhaltung einer hämatologischen Antwort nötig ist. Ein hämatologisches Ansprechen ist unter Umständen erst bis zu 16 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag feststellbar und erfordert eine Aufdosierung bis zur Maximaldosis von 150 mg. Dazu wird die Dosis von Eltrombopag in Stufen von 25 mg alle 2 Wochen erhöht, bis die angestrebte Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl erreicht ist. Eine Dosis von 150 mg täglich soll nicht überschritten werden. Die klinisch-hämatologischen Parameter und die Leberwerte sollten während der Therapie mit Eltrombopag regelmässig kontrolliert werden; die Dosierung von Eltrombopag ist auf Grundlage der Thrombozytenzahl entsprechend den Angaben in Tabelle 3 anzupassen. Knochenmarkuntersuchungen mit Aspirationen für Zytogenetik werden vor dem Beginn von Eltrombopag, 3 Monate nach Behandlungsbeginn und 6 Monate danach empfohlen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortführung der Therapie sorgfältig neu zu abzuwägen.
• -Tabelle 3: Dosisanpassungen von Eltrombopag bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie
• +Es soll die niedrigste Dosis angestrebt werden, die zur Induktion und Erhaltung einer hämatologischen Antwort nötig ist. Ein hämatologisches Ansprechen ist unter Umständen erst bis zu 16 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag feststellbar und erfordert eine Aufdosierung bis zur Maximaldosis von 150 mg. Dazu wird die Dosis von Eltrombopag in Stufen von 25 mg alle 2 Wochen erhöht, bis die angestrebte Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl erreicht ist. Eine Dosis von 150 mg täglich soll nicht überschritten werden. Die klinisch-hämatologischen Parameter und die Leberwerte sollten während der Therapie mit Eltrombopag regelmässig kontrolliert werden; die Dosierung von Eltrombopag ist auf Grundlage der Thrombozytenzahl entsprechend den Angaben in Tabelle 7 anzupassen. Knochenmarkuntersuchungen mit Aspirationen für Zytogenetik werden vor dem Beginn von Eltrombopag, 3 Monate nach Behandlungsbeginn und 6 Monate danach empfohlen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortführung der Therapie sorgfältig neu zu abzuwägen.
• +Tabelle 7: Dosisanpassungen von Eltrombopag bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie
• -Wenn nach 16-wöchiger Behandlung mit Eltrombopag kein hämatologisches Ansprechen erreicht wird, ist die Therapie abzubrechen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortsetzung der Behandlung mit Eltrombopag sorgfältig neu zu bewerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine überschiessende Reaktion der Thrombozytenzahl (siehe Tabelle 3) oder Leberfunktionsstörung können ebenfalls den Abbruch der Eltrombopag-Therapie erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn nach 16-wöchiger Behandlung mit Eltrombopag kein hämatologisches Ansprechen erreicht wird, ist die Therapie abzubrechen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortsetzung der Behandlung mit Eltrombopag sorgfältig neu zu bewerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine überschiessende Reaktion der Thrombozytenzahl (siehe Tabelle 7) oder Leberfunktionsstörung können ebenfalls den Abbruch der Eltrombopag-Therapie erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren wurde bisher nicht nachgewiesen.
• +Bei Kindern unter 1 Jahr mit chronischer ITP wird Revolade aufgrund der unzureichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) mit Thrombozytopenie bei chronischer HCV-Infektion wurde bisher nicht nachgewiesen.
• +Es liegen bei allen Indikationen keine Daten zu Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion vor. Es können keine Therapieempfehlungen angegeben werden.
• +
• -Ostasiatische Patienten
• +Ostasiatische erwachsene Patienten
• -Weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabellen 1-3) vorzunehmen.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten Eltrombopag nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung anwenden, da hier keine klinischen Erfahrungen vorliegen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit ITP und Leberzirrhose sollte Eltrombopag mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung und mit Dosisanpassungen nicht kürzer als im 3-Wochen-Intervall verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einem Child Pugh Score ≥5 sollte die Initialdosis auf täglich 25 mg Eltrombopag reduziert werden.
• -Patienten mit chronischer HCV Infektion und Leberfunktionsstörungen sowie Patienten mit schwerer aplastischer Anämie und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabellen 1-3) vorzunehmen (siehe auch «Pharmakokinetik», Spezielle Patientengruppen). In den Studien mit HCV-, ITP- und SAA-Patienten wurden Patienten mit Child-Pugh-Score >9 nicht untersucht.
• +Weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 5, Tabelle 6, Tabelle 7) vorzunehmen.
• +Erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Erwachsene Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten Eltrombopag nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung anwenden, da hier keine klinischen Erfahrungen vorliegen.
• +Erwachsene Patienten mit Leberfunktionsstörung
• +Bei erwachsenen Patienten mit ITP und Leberzirrhose sollte Eltrombopag mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung und mit Dosisanpassungen nicht kürzer als im 3-Wochen-Intervall verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einem Child Pugh Score ≥5 sollte die Initialdosis auf täglich 25 mg Eltrombopag reduziert werden.
• +Erwachsene Patienten mit chronischer HCV Infektion und Leberfunktionsstörungen sowie Patienten mit schwerer aplastischer Anämie und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 5, Tabelle 6, Tabelle 7) vorzunehmen (siehe auch «Pharmakokinetik», Spezielle Patientengruppen). In den Studien mit HCV-, ITP- und SAA-Patienten wurden Patienten mit Child-Pugh-Score >9 nicht untersucht.
• +Grad 4 Neutropenien (<500/µL) und Blutbildmonitoring bei Patienten mit ITP im Alter von 1-17 Jahren
• +In zwei placebokontrollierten Studien (PETIT und PETIT2) bei pädiatrischen Patienten (zwischen 1 und 17 Jahren) mit chronischer ITP wurden 3 Fälle (2,8%) von Grad 4 Neutropenien (<500/µL) unter Eltrombopag und 0 Fälle unter Placebo beobachtet. In einem Fall trat eine Pilzpneumonie auf. Neutropenien aller Schweregrade waren mit 15,9% unter Eltrombopag und 10,0% unter Placebo verteilt. Bei Behandlung von pädiatrischen Patienten zwischen 1 und 17 Jahren müssen regelmässige Blutbildkontrollen während der Behandlung mit Eltrombopag (sowie zusätzliche Kontrollen beim Auftreten von Fieber) durchgeführt werden. Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, sich bei Auftreten von Fieber unverzüglich in ärztliche oder spitalärztliche Behandlung zu begeben.
• +
• -Dieser Anstieg war in den meisten Fällen mild (Grad 1–2), reversibel, und nicht von klinisch bedeutsamen Symptomen begleitet, die auf eine Leberfunktionsstörung hingewiesen hätten. In zwei placebokontrollierten Studien bei chronischer ITP wurde bei 5,7% der mit Eltrombopag und bei 4,0% der mit Placebo behandelten Patienten ein Anstieg der ALT festgestellt. In der offenen SAA-Studie wurde bei 19% der Patienten, die mit Eltrombopag behandelt wurden, ein Anstieg der ALT berichtet. Aufgrund der höheren Exposition in SAA-Patienten kann ein höherer Schweregrad und eine Häufung der hepatotoxischen Wirkungen nicht ausgeschlossen werden.
• +Dieser Anstieg war in den meisten Fällen mild (Grad 1–2), reversibel, und nicht von klinisch bedeutsamen Symptomen begleitet, die auf eine Leberfunktionsstörung hingewiesen hätten. In zwei placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit chronischer ITP wurde bei 5,7% der mit Eltrombopag und bei 4,0% der mit Placebo behandelten Patienten ein Anstieg der ALT festgestellt. In der offenen SAA-Studie wurde bei 19% der Patienten, die mit Eltrombopag behandelt wurden, ein Anstieg der ALT berichtet. Aufgrund der höheren Exposition in SAA-Patienten kann ein höherer Schweregrad und eine Häufung der hepatotoxischen Wirkungen nicht ausgeschlossen werden.
• +In der pädiatrischen Studie PETIT2, wurden erhöhte ALT-Werte ≥3-Fachen des oberen Grenzwertes im Eltrombopag Arm bei 4 Teilnehmern (9.3%) in Kohorte 2 (6-11 Jahre) und ein Teilnehmer (4%) in Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) berichtet im Vergleich mit 0% im Placebo Arm, beide in der randomisierten Periode. Es wurden keine Fälle in der Kohorte 1 (12-17 Jahre) beobachtet.
• +Die Veränderungen der hepatobiliären Laborwerte (Patienten mit Ereignissen die mindestens ein Kriterium erfüllen) verteilen sich allgemein in den pädiatrischen Studien unter Eltrombopag 7,5% versus 2% unter Placebo sowie hepatobiliäre Events 6,5% versus 0%.
• +
• -Bei Patienten mit ITP und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≥5) und/oder Leberzirrhose besteht unter Therapie mit Eltrombopag ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen. Der zu erwartende Nutzen muss in dieser Risikopopulation sorgfältig gegenüber diesem Risiko abgewogen werden, und die allfällige Anwendung von Eltrombopag bei Patienten mit Leberinsuffizienz soll mit erhöhter Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Eltrombopag ist nicht für die Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung angezeigt, bei denen invasive Verfahren geplant sind. In einer kontrollierten Studie in dieser Patientenpopulation (n=288) zeigten Patienten, die 14 Tage lang einmal täglich 75 mg Eltrombopag erhielten, ein erhöhtes Risiko von Pfortaderthrombose/thrombotischen Ereignissen. Zu thromboembolischen Ereignissen (TEE) kam es bei sechs (4%) von 143 mit Eltrombopag behandelten erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung (alle TEE im Pfortadersystem) und zwei (1%) von 145 Probanden in der Placebogruppe (ein TEE im Pfortadersystem, ein Myokardinfarkt). Bei fünf mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE innerhalb von 14 Tagen nach Abschluss der Medikation mit Eltrombopag und bei einer Thrombozytenzahl von mehr als 200'000/µl auf.
• +Bei Patienten mit ITP und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≥5) und/oder Leberzirrhose besteht unter Therapie mit Eltrombopag ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen. Der zu erwartende Nutzen muss in dieser Risikopopulation sorgfältig gegenüber diesem Risiko abgewogen werden, und die allfällige Anwendung von Eltrombopag bei Patienten mit Leberinsuffizienz soll mit erhöhter Vorsicht erfolgen (siehe Dosierung/Anwendung und Unerwünschte Wirkungen).
• +Eltrombopag ist nicht für die Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung angezeigt, bei denen invasive Verfahren geplant sind. In einer kontrollierten Studie in dieser Patientenpopulation (n = 288) zeigten Patienten, die 14 Tage lang einmal täglich 75 mg Eltrombopag erhielten, ein erhöhtes Risiko von Pfortaderthrombose/thrombotischen Ereignissen. Zu thromboembolischen Ereignissen (TEE) kam es bei sechs (4%) von 143 mit Eltrombopag behandelten erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung (alle TEE im Pfortadersystem) und zwei (1%) von 145 Probanden in der Placebogruppe (ein TEE im Pfortadersystem, ein Myokardinfarkt). Bei fünf mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE innerhalb von 14 Tagen nach Abschluss der Medikation mit Eltrombopag und bei einer Thrombozytenzahl von mehr als 200'000/µl auf.
• -Nach Absetzen von Eltrombopag kehrt die Zahl der Thrombozyten bei den meisten Patienten innerhalb von zwei Wochen bis auf das Ausgangsniveau vor Therapiebeginn zurück, wodurch das Blutungsrisiko steigt und gelegentlich Blutungen auftreten. Die Thrombozytenzahl muss nach Absetzen von Eltrombopag über einen Zeitraum von vier Wochen in wöchentlichen Abständen kontrolliert werden.
• +Nach Absetzen von Eltrombopag kehrt die Zahl der Thrombozyten bei den meisten Patienten innerhalb von zwei Wochen auf das Ausgangsniveau vor Therapiebeginn zurück, wodurch das Blutungsrisiko steigt und gelegentlich Blutungen auftreten. Die Thrombozytenzahl muss nach Absetzen von Eltrombopag über einen Zeitraum von vier Wochen in wöchentlichen Abständen kontrolliert werden.
• -In kontrollierten Studien mit thrombozytopenischen HCV-Patienten unter einer Interferon-basierten Therapie (n=1439) wurde bei 8% der Patienten in der Eltrombopaggruppe gegenüber 5% der Placebopatienten über eine Progression vorbestehender Katarakte oder neu aufgetretene Katarakte berichtet.
• +In kontrollierten Studien mit thrombozytopenischen HCV-Patienten unter einer Interferon-basierten Therapie (n = 1439) wurde bei 8% der Patienten in der Eltrombopaggruppe gegenüber 5% der Placebopatienten über eine Progression vorbestehender Katarakte oder neu aufgetretene Katarakte berichtet.
• +In den zwei Studien (PETIT 1 und PETIT2) bei pädiatrischen Patienten (zwischen 1 und 17 Jahren) mit chronischer ITP, wurden Katarakte in 1.2% aller Patienten unter Eltrombopag beobachtet (1 Katarakt in der doppelblinden und 1 Katarakt in der offenen Phase der Studie). Beide Patienten hatten Vorbehandlungen mit systemisch verabreichten Kortikosteroiden.
• +Unter Therapie mit Elthrombopag müssen bei Kindern und Jugendlichen regelmässige Spaltlampenuntersuchungen durchgeführt werden.
• +Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension zusammen mit einer kalziumreichen Mahlzeit mit mittlerem Fett- und Kaloriengehalt reduzierte sich die Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf) um 75% (90%-KI: 71%, 88%) und die Cmax um 79% (90%-KI: 76%, 82%). Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension 2 Stunden vor einer kalziumreichen Mahlzeit war der Effekt schwächer, mit einer Reduktion der Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf) um 20% (90%-KI: 9%, 29%) und der Cmax um 14% (90%-KI: 2%, 25%).
• +
• -Eltrombopag bildet mit polyvalenten Kationen wie Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink Chelatkomplexe (siehe «Pharmakokinetik»). Daher sollten Antazida, Milchprodukte und andere Produkte, die polyvalente Kationen enthalten, wie beispielsweise Mineralstoffpräparate, mit einem zeitlichen Abstand von mindestens vier Stunden zur Einnahme von Eltrombopag aufgenommen werden, um eine erhebliche Verminderung der Resorption von Eltrombopag zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Eltrombopag bildet mit polyvalenten Kationen wie Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink Chelatkomplexe (siehe «Pharmakokinetik»). Eltrombopag sollte mindestens zwei Stunden vor oder erst vier Stunden nach der Einnahme von Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten mit polyvalenten Kationen verabreicht werden, um eine erhebliche Verminderung der Resorption von Eltrombopag zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Basierend auf einer Analyse aller Patienten mit chronischer ITP, die Eltrombopag in 3 kontrollierten und 2 unkontrollierten klinischen Studien erhalten haben, betrug die Gesamtinzidenz aller unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die mit Eltrombopag behandelt wurden, 82% (367/446). Die mittlere Dauer der Eltrombopag-Exposition in dieser Studienpopulation betrug 304 Tage und die Exposition in Patientenjahren 377.
• +Basierend auf einer Analyse aller erwachsenen Patienten mit chronischer ITP, die Eltrombopag in 3 kontrollierten und 2 unkontrollierten klinischen Studien erhalten haben, betrug die Gesamtinzidenz aller unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die mit Eltrombopag behandelt wurden, 82% (367/446). Die mittlere Dauer der Eltrombopag-Exposition in dieser Studienpopulation betrug 304 Tage und die Exposition in Patientenjahren 377.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten (1–17 Jahre) mit vorbehandelter chronischer ITP wurde in zwei Studien untersucht. PETIT2 (TRA115450) war eine 2-teilige, doppelblinde, offene, randomisierte und placebokontrollierte Studie. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten im randomisierten Teil der Studie bis zu 13 Wochen Eltrombopag (n = 63) oder Placebo (n = 29). PETIT (TRA108062) war eine 3-teilige, offene, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Studie mit Kohortenstratifizierung. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten bis zu 7 Wochen Eltrombopag (n = 44) oder Placebo (n = 21) (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Anschliessend wurde in beiden Studien eine offene Behandlung über 24 Wochen durchgeführt. Die nachfolgend dargestellten Sicherheitsdaten stammen aus einem Sicherheitsset von Patienten während der randomisierten Studienphase (107 mit Eltrombopag behandelte Patienten vs. 50 mit Placebo behandelte Patienten), sowie zusätzlich relevanten Ereignissen aus der offenen Phase der beiden Studien.
• +
• -Die Sicherheit von Eltrombopag bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie wurde in einer einarmigen, offenen Studie (n=43) untersucht, in der 11 Patienten (26%) länger als 6 Monate und 7 Patienten (16%) länger als 1 Jahr behandelt wurden.
• -Die häufigsten scherwiegenden Nebenwirkungen, die in ITP- oder HCV-Studien beobachtet wurden, waren Lebertoxizität sowie thrombotische/thromboembolische Ereignisse. Die häufigsten Nebenwirkungen in ITP-oderHCP-Studien (welche in mindestens 10% der Patienten beobachtet wurden) umfassten: Kopfschmerzen, Anämie, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Husten, Nausea, Diarrhö, Alopezie, Pruritus, Myalgie, Pyrexie, Fatigue, Grippe-ähnliche Erkrankung, Asthenie, Schüttelfrost und peripheres Ödem.
• -Die nachfolgenden gemäss MedDRA Klassifizierung wiedergegebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den ITP Studien (n=446) und in den HCV Studien (n=955) sind gemäss folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt:
• +Die Sicherheit von Eltrombopag bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie wurde in einer einarmigen, offenen Studie (n = 43) untersucht, in der 11 Patienten (26%) länger als 6 Monate und 7 Patienten (16%) länger als 1 Jahr behandelt wurden.
• +Die häufigsten scherwiegenden Nebenwirkungen, die in den Erwachsenen ITP- oder HCV-Studien beobachtet wurden, waren Lebertoxizität sowie thrombotische/thromboembolische Ereignisse. Die häufigsten Nebenwirkungen in den Erwachsenen ITP- oder HCP-Studien (welche in mindestens 10% der Patienten beobachtet wurden) umfassten: Kopfschmerzen, Anämie, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Husten, Nausea, Diarrhö, Alopezie, Pruritus, Myalgie, Pyrexie, Fatigue, Grippe-ähnliche Erkrankung, Asthenie, Schüttelfrost und peripheres Ödem.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei pädiatrischen ITP-Patienten ≥1 Jahr (mit einer Auftretenshäufigkeit von mehr als 3% bei Eltrombopag und einer Auftretenshäufigkeit, die über der bei Placebo lag) waren Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Husten, Diarrhoe, Fieber, Rhinitis, Bauchschmerzen, Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Zahnschmerzen, Hautausschlag, erhöhte AST-Werte, Neutropenien, Lymphopenien, verminderter Hämoglobinwert und Rhinorrhoe. Zusätzlich traten abnormalen Laborwerte für Neutropenien, Lymphopenien und verminderter Hämoglobinwert in mindestens 3% mit Eltrombopag und eine Auftretenshäufigkeit höher als mit Placebo.
• +Die nachfolgenden gemäss MedDRA Klassifizierung wiedergegebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den ITP Studien an Erwachsenen (n=446) und in den HCV Studien (n=955) sind gemäss folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt:
• -ITP Studienpopulation
• +Erwachsenen ITP Studienpopulation
• -Infektionen
• -Häufig: Pharyngitis, Harnwegsinfektionen.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: Pharyngitis , Harnwegsinfektionen.
• -Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augenleiden
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Selten: Thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen.
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• +Selten : Thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -HCV Studienpopulation (Eltrombopag in Kombination mit einer antiviralen Peginterferon-/Ribavirin-basierten Therapie)
• +ITP Studienpopulation bei Kindern und Jugendlichen 1-17 Jahre
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.
• +Häufig: Rhinitis, opportunistische Infektionen wie z.B. Pilzpneumonie, Pneumonie, subkutane Abszesse.
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Sehr häufig: Verminderter Hämoglobinwert 24,3%, Lymphopenie 22,4%, Neutropenie 15,9% (siehe Abschnitt zu den Laborwerten).
• +Häufig: Anämie, Neutropenie Grad 4 (<500/µL).
• +Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Verminderter Appetit, Vitamin D Mangel.
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Katarakt (doppelblinde und offene Phase der Studien zusammen berücksichtigt).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Husten, Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Rhinorrhoea.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• +Häufig: Durchfall, Bauchschmerzen, Zahnschmerzen.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Häufig: Hepatobiliäre Ereignisse (Anstieg der Alanin-Aminotransferase ≥ dem 3-Fachen des oberen Grenzwertes, Anstieg der Aspertat-Aminotransferase, Anstieg der alkalischen Phosphatase-Werte im Blut, abnormale Alanin-Aminotransferase-Werte, abnormale Aspertat-Aminotransferase-Werte), Bilirubinerhöhung (siehe Abschnitt zu den Laborwerten).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Ausschlag.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Pyrexie.
• +HCV Studienpopulation bei Erwachsenen (Eltrombopag in Kombination mit einer antiviralen Peginterferon-/Ribavirin-basierten Therapie)
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Neoplasmen, gutartige, bösartige und unspezifische (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augenleiden
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums, und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Häufig: Leberversagen, Portalvenenthrombose, Medikamenteninduzierte Leberschädigung, Gelbsucht, Hyperbilirubinämie, erhöhte Bilirubinwerte im Blut.
• -Funktionsstörungen der Haut und der Unterhautzellgewebes
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Häufig: Leberversagen, Portalvenenthrombose, Medikamenteninduzierte Leberschädigung, Gelbsucht, Hyperbilirubinämie, erhöhte Bilirubinwerte im Blut
• +Erkrankungen der Haut und der Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Niere und Harnwege
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Psychiatrische Störungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (12%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (21%), Schwindel (14%).
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Katarakt.
• -Sehr häufig: Husten, Dyspnoe, Oropharyngealschmerz, Rhinorrhö.
• +Sehr häufig: Husten (23%), Dyspnoe (14%), Oropharyngealschmerz (14%), Rhinorrhö (12%).
• -Sehr häufig: Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Erhöhte Transaminasenwerte.
• +Sehr häufig: Bauchschmerzen (12%), Diarrhö(21%), Übelkeit (33%).
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Sehr häufig: Erhöhte Transaminasenwerte (12%).
• -Sehr häufig: Ekchymose.
• +Sehr häufig: Ekchymose (12%).
• -Sehr häufig: Arthralgie, Muskelspasmen, Schmerzen in den Extremitäten.
• +Sehr häufig: Arthralgie (12%), Muskelspasmen (12%), Schmerzen in den Extremitäten (19%).
• -Sehr häufig: Fatigue, Neutropenisches Fieber, Schüttelfrost, Pyrexie.
• +Sehr häufig: Fatigue (30%), Neutropenisches Fieber (14%), Schüttelfrost (12%), Pyrexie (14%).
• +Veränderungen der Laborwerte bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1-17 Jahren in der ITP-Studienpopulation.
• +Hämatologische Veränderungen bei Kindern/Jugendlichen
• +Hämatologische Ereignisse: Während der randomisierten Studienphase (107 mit Eltrombopag behandelte Patienten vs. 50 mit Placebo behandelte Patienten) verringerte sich die Neutrophilenzahl (alle Grade) bei 15,9% der mit Eltrombopag behandelten Patienten im Vergleich zu 10,0% der mit Placebo behandelten Patienten, bei 2,8% bzw. 0% der Patienten kam es zu einer behandlungsbedingten Neutropenie vom Grad 4. Ein verringerter Hämoglobinwert wurde bei 24,3% der mit Eltrombopag behandelten Patienten und bei 20,0% der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt, die Lymphozytenzahl verringerte sich bei 22,4% der Eltrombopag behandelten Patienten und bei 18,0% der mit Placebo behandelten Patienten.
• +Erhöhungen der Leberwerte bei Kindern/Jugendlichen (hepatobiliäre Ereignisse): Während der randomisierten Periode (107 Eltrombopag behandelte Patienten vs. 50 mit Placebo behandelte Patienten) sind vordefinierte hepatobiliäre Laborkriterien (Aminotransferase-Anstieg ≥3× über den Normwert oder Gesamtbilirubin-Anstieg ≥1,5× über den Normwert oder alkalische Phosphatase-Anstieg ≥1,5× über den Normwert) bei 7,5% der mit Eltrombopag behandelten Patienten im Vergleich zu 2,0% der mit Placebo behandelten Patienten aufgetreten. Ein erhöhter ALT-Spiegel wurde bei 4,7% aller mit Eltrombopag und bei 0% der Placebo behandelten Patienten beobachtet. In der Altersgruppe der 6-11-jährigen Patienten wurden bei 9,3% der mit Eltrombopag behandelten Patienten 3-fach höhere Transaminase-Werte beobachtet, bei den mit Placebo behandelten Patienten waren es 0%.
• -Eltrombopag Olamin ist ein oral zu verabreichender niedermolekularer Thrombopoietinrezeptor (TPO-R-)-Agonist, mit einem Molekulargewicht von 564,65. Eltrombopag ist in wässriger Pufferlösung über einen pH-Bereich von 1 bis 7,4 praktisch unlöslich und in Wasser nur schwer löslich.
• +Eltrombopag olamin ist ein oral zu verabreichender niedermolekularer Thrombopoietinrezeptor (TPO-R-) -Agonist, mit einem Molekulargewicht von 564,65. Eltrombopag ist in wässriger Pufferlösung über einen pH-Bereich von 1 bis 7,4 praktisch unlöslich und in Wasser nur schwer löslich.
• -Eltrombopag interagiert mit der Transmembrandomäne des humanen TPO-R und setzt Signalkaskaden in Gang, die mit den von endogenem Thrombopoietin (TPO) ausgelösten Signalkaskaden vergleichbar, jedoch nicht identisch sind und die Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten aus Vorläuferzellen des Knochenmarks induzieren.
• +Eltrombopag interagiert mit der Transmembrandomäne des humanen TPO-R und setzt Signalkaskaden in Gang, die mit den von endogenem Thrombopoietin (TPO) ausgelösten Signalkaskaden vergleichbar, jedoch nicht identisch sind und die Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen des Knochenmarks induzieren.
• +Erwachsene Patientenpopulation (über 18 Jahre)
• +
• -In Studie TRA105325 (EXTEND) wurde Eltrombopag an 302 Patienten verabreicht, die bereits zuvor an einer Eltrombopag-Studie teilgenommen hatten. 218 Patienten schlossen 1 Behandlungsjahr ab, 180 schlossen 2 Behandlungsjahre ab, 107 schlossen 3 Behandlungsjahre ab, 75 schlossen 4 Behandlungsjahre ab, 34 schlossen 5 Behandlungsjahre ab und 18 schlossen 6 Behandlungsjahre ab. Die mediane Thrombozytenzahl bei Studienbeginn betrug 19'000/µl vor der Verabreichung von Eltrombopag. Die medianen Thrombozytenzahlen nach ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs und sieben Studienjahre betrugen 85'000/µl, 85'000/µl, 105'000/µl, 64'000/µl, 75'000/µl, 119'000/µl bzw. 76'000/µl.
• -Die Dosis von Eltrombopag konnte individuell eingestellt werden. Die mittlere Tagesdosis von Eltrombopag nach sechs Behandlungsmonaten lag bei 50 mg (n=74).
• +In Studie TRA105325 (EXTEND) wurde Eltrombopag an 302 Patienten verabreicht, die bereits zuvor an einer Eltrombopag-Studie teilgenommen hatten. 218 Patienten schlossen 1 Behandlungsjahr ab, 180 schlossen 2 Behandlungsjahre ab, 107 schlossen 3 Behandlungsjahre ab, 75 schlossen 4 Behandlungsjahre ab, 34 schlossen 5 Behandlungsjahre ab und 18 schlossen 6 Behandlungsjahre ab. Die mediane Thrombozytenzahl bei Studienbeginn betrug 19'000/µl vor der Verabreichung von Eltrombopag. Die medianen Thrombozytenzahlen nach ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs und sieben Studienjahre betrugen 85'000/µl, 85'000/µl, 105'000/µl, 64'000/µl, 75'000/µl, 119'000/µl bzw. 76'000/µl. Die Dosis von Eltrombopag konnte individuell eingestellt werden. Die mittlere Tagesdosis von Eltrombopag nach sechs Behandlungsmonaten lag bei 50 mg (n=74).
• +Pädiatrische Patientenpopulation (1 bis 17 Jahre)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten mit vorbehandelter chronischer ITP wurde in zwei Studien belegt.
• +TRA115450 (PETIT2): Die Population wurde in 3 altersabhängige Kohorten unterteilt. Die Studie umfasste eine 13-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase (Teil 1) gefolgt von einer 24-wöchigen Open-Label-Phase (Teil 2). Primärer Endpunkt war dauerhaftes Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten unter Eltrombopag, die im Vergleich zu Placebo zwischen Woche 5 und 12 der doppelblinden randomisierten Phase, während mindestens 6 der 8 Wochen Thrombozytenzahlen von ≥50'000/µl erreichten (ohne Einsatz von Notfallmedikation). Die Patienten waren gegen zwei bis drei vorangegangene ITP-Therapien (IVIG, Kortikosteroide, anti-D-Immunglobulin, Rituximab) refraktär bzw. hatten danach einen Rezidiv erlitten oder konnten andere ITP-Behandlungen aus medizinischen Gründen nicht fortsetzen und wiesen eine Thrombozytenzahl von <30'000/µl auf. 92 Teilnehmer wurden durch drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 63) oder Placebo (n = 29) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis wurde auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen Alter, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit (nicht-asiatische bzw. asiatische Abstammung) angepasst und titriert.
• +Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (39,7%) den primären Endpunkt als unter Placebo (3,4%) (Odds Ratio: 18,0 [95%-KI: 2,3; 140,9] p <0,001). Das Ergebnis war über alle drei Alterskohorten hinweg ähnlich (Tabelle 8).
• +Tabelle 8: Anhaltende Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit chronischer ITP nach Alterskohorte
• + Eltrombopag n/N (%) [95%-KI] Placebo n/N (%) [95%-KI]
• +Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 9/23 (39,1%) [20%, 61%] 1/10 (10,0%) [0%, 45%]
• +Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 11/26 (42,3%) [23%, 63%] 0/13 (0%) [na]
• +Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 5/14 (35,7%) [13%, 65%] 0/6 (0%) [na]
• +
• +Statistisch betrachtet war während der randomisierten Phase bei Patienten unter Eltrombopag seltener eine Notfallbehandlung erforderlich als bei Patienten unter Placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).
• +Eltrombopag hatte nach 12 Wochen keinen signifikanten Effekt auf WHO Grad 2-4 Blutungen (4,8% Eltrombopag versus 6,9%), reduzierte aber WHO Grad 1-4 Blutungen auf 36,5% versus 55,2% unter Placebo. WHO Grad 4 Blutungen kamen in PETIT2 nicht vor.
• +TRA108062 (PETIT): Es wurden pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit einer 6 Monate dauernden ITP eingeschlossen. Dieses Kriterium entspricht nicht einer chronischen ITP mit mindestens 12 Monaten Dauer. PETIT war als Phase II Dosisfindungsstudie geplant. Primärer Endpunkt war der Anteil der Teilnehmer, die zwischen Woche 1 und Woche 6 der randomisierten Phase mindestens einmal Thrombozytenzahlen ≥50'000/µl erreichten. Die Teilnehmer waren gegen mindestens eine vorausgegangene ITP-Therapie refraktär bzw. hatten danach einen Rezidiv erlitten und wiesen eine Thrombozytenzahl <30'000/µl auf (n = 67). Ca. 85% der doppelblinden Patienten hatten mindestens 2 Vorbehandlungen (IVIG, Kortikosteroide usw.). Während der randomisierten Studienphase wurden die Teilnehmer in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 45) oder Placebo (n = 22) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis konnte auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen angepasst werden.
• +Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2%) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8%) (Odds Ratio: 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p <0,011). In Tabelle 9 sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo Gruppe infolge des 6 Monate Einschlusskriterium sehr hoch war.
• +Tabelle 9: Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit chronischer ITP
• + Eltrombopag n/N (%) [95% CI] Placebo n/N (%) [95% CI]
• +Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 10/16 (62,5%) [35%, 85%] 0/8 (0%) [na]
• +Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 12/19 (63,2%) [44%, 90%] 3/9 (33,3%) [7%, 70%]
• +Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 6/10 (60,0%) [26%, 88%] 4/5 (80,0%) [28%, 99%]
• +
• +Statistisch war bei Patienten unter Eltrombopag während der randomisierten Phase seltener eine Notfallmedikation erforderlich als bei Patienten unter Placebo (13,3% [6/45] vs. 50% [11/22], p = 0,002).
• +Während der doppelblinden Phase von PETIT trat bei 73,3% unter Eltrombopag und bei 90,9% unter Placebo eine WHO Grad 1-4 Blutung auf. Während der doppelblinden Phase von PETIT trat bei 26,7% unter Eltrombopag und bei 59,1% unter Placebo eine WHO Grad 2-4 Blutung auf.
• +Bezüglich Gesamtgesundheit (Global Health Score Fragebogen) zeigte sich unter Eltrombopag insgesamt über 6 Wochen in PETIT im Vergleich zu Placebo kein signifikanter Nutzen und kein positiver Trend.
• +
• -In beiden HCV-Studien erreichte mit 23% bzw. 19% ein signifikant höherer Anteil an Eltrombopagpatienten eine SVR im Vergleich zu 19% bzw. 13% der Placebopatienten (siehe Tabelle 4). In Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten in der Eltrombopag-Gruppe 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% in der Placebo-Gruppe. Bei der Subgruppe der Patienten ≥65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
• -Bei signifikant weniger Eltrombopag- als Placebopatienten war eine Dosisreduktion der antiviralen Therapie nötig. Der Anteil an Patienten ohne Dosisreduktion der antiviralen Therapie betrug 45% in der Eltrombopaggruppe gegenüber 27% in der Placebogruppe. Signifikant weniger Eltrombopag- als Placebopatienten brachen die antivirale Therapie vorzeitig ab (45% vs. 60%, p=<0.0001). Die Mehrzahl der mit Eltrombopag behandelten Patienten (76%) erreichte eine Mindestthrombozytenzahl von ≥50,000/µl, gegenüber 19% der Placebopatienten. Ein höherer Anteil an Placebopatienten (20%) zeigte im Therapieverlauf ein Abfallen der Mindestthrombozytenzahl auf unter 25'000/µl, verglichen mit Eltrombopagpatienten (3%). In der Eltrombopaggruppe betrug die SVR-Rate bei Patienten mit hoher Viruslast (>800'000) 18%, im Vergleich zu 8% in der Placebogruppe.
• -Tabelle 4: ENABLE 1 and ENABLE 2 Virologisches Ansprechen
• +In beiden HCV-Studien erreichte mit 23% bzw. 19% ein signifikant höherer Anteil an Eltrombopagpatienten eine SVR im Vergleich zu 19% bzw. 13% der Placebopatienten (siehe Tabelle 10). In Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten in der Eltrombopag-Gruppe 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% in der Placebo-Gruppe. Bei der Subgruppe der Patienten ≥65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
• +Bei signifikant weniger Eltrombopag- als Placebopatienten war eine Dosisreduktion der antiviralen Therapie nötig. Der Anteil an Patienten ohne Dosisreduktion der antiviralen Therapie betrug 45% in der Eltrombopaggruppe gegenüber 27% in der Placebogruppe. Signifikant weniger Eltrombopag- als Placebopatienten brachen die antivirale Therapie vorzeitig ab (45% vs. 60%, p = <0.0001). Die Mehrzahl der mit Eltrombopag behandelten Patienten (76%) erreichte eine Mindestthrombozytenzahl von ≥50,000/µl, gegenüber 19% der Placebopatienten. Ein höherer Anteil an Placebopatienten (20%) zeigte im Therapieverlauf ein Abfallen der Mindestthrombozytenzahl auf unter 25'000/µl, verglichen mit Eltrombopagpatienten (3%). In der Eltrombopaggruppe betrug die SVR-Rate bei Patienten mit hoher Viruslast (>800'000) 18%, im Vergleich zu 8% in der Placebogruppe.
• +Tabelle 10: ENABLE 1 and ENABLE 2 Virologisches Ansprechen
• -Phase vor antiviraler Behandlung N=715 N=805
• +Phase vor antiviraler Behandlung N = 715 N = 805
• -Phase mit antiviraler Behandlung n=450 % n=232 % n=506 % n=253 %
• +Phase mit antiviraler Behandlung n = 450 % n = 232 % n = 506 % n = 253 %
• -Während der Extension wurde ein Ansprechen von zwei oder drei Blutzelllinien bei insgesamt 9/17 (53%) Teilnehmern beobachtet: bei 4/17 (24%) Teilnehmern nach 12-16 Wochen und bei einem weiteren Teilnehmer nach 6 Monaten, bei jeweils 2 weiteren Teilnehmern nach 9 und 12 Monaten.
• +Während der Extension wurde ein Ansprechen von zwei oder drei Blutzelllinien bei insgesamt 9/17 (53%) Teilnehmern beobachtet: bei 4/17 (24%) Teilnehmern nach 12-16 Wochen und bei einem weiteren Teilnehmer nach 6 Monaten, bei jeweils 2 weiteren Teilnehmern nach 9 und 12 Monaten .
• -Die maximale Konzentration von Eltrombopag wird 2 bis 6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Eltrombopag nach Verabreichung an Menschen wurde nicht ermittelt. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Eltrombopag beträgt 21–32 Stunden.
• +Die maximale Konzentration von Eltrombopag wird 2 bis 6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Eltrombopag nach Verabreichung an Menschen wurde nicht ermittelt. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Eltrombopag beträgt 21–32 Stunden. In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit an Erwachsenen führte Eltrombopag als Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension zu einer um 22% höheren Plasma-AUC(0-inf) als die Tablettenformulierung.
• -Basierend auf 2 populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag in ITP und HCV Patienten, wiesen Patienten ostasiatischer Herkunft (d.h. Japaner, Chinesen, Taiwanesen und Koreaner) im Vergleich zu nicht-ostasiatischen Patienten mit überwiegend kaukasischer Abstammung um rund 50-55% höhere Plasma-AUC0-inf-Werte für Eltrombopag auf.
• +Basierend auf 2 populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag in ITP und HCV Patienten, wiesen Patienten ostasiatischer Herkunft (d.h. Japaner, Chinesen, Taiwanesen und Koreaner) im Vergleich zu nicht-ostasiatischen Patienten mit überwiegend kaukasischer Abstammung um rund 50-55% höhere Plasma-AUC0-∞-Werte für Eltrombopag auf.
• +Pädiatrische ITP-Population (1 bis 17 Jahre)
• +Die Pharmakokinetik von Eltrombopag bei einmal täglicher Verabreichung wurde an 168 pädiatrischen ITP-Patienten in zwei Studien, TRA108062/PETIT und TRA115450/PETIT-2, untersucht. Die scheinbare Plasma-Clearance von Eltrombopag nach oraler Verabreichung (CL/F) stieg mit zunehmendem Körpergewicht an. Der Einfluss der ethnischen Abstammung und des Geschlechts auf die geschätzte Plasma-CL/F von Eltrombopag waren bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten konsistent. Pädiatrische ITP-Patienten ostasiatischer Abstammung wiesen um ca. 43% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-τ)-Werte auf als Patienten nicht ostasiatischer Abstammung. Weibliche pädiatrische ITP-Patienten zeigten gegenüber männlichen Patienten um ca. 25% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-τ)-Werte.
• +Die geschätzte Bioverfügbarkeit des Pulvers zur Herstellung einer oralen Suspension war bei Kindern gegenüber der Tablette um 29% geringer. Allerdings ist dieses Ergebnis im Hinblick auf das Alter der Patienten davon beeinflusst, dass nur 1 - 5 Jahre alte Patienten in den pädiatrischen Studien das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhielten.
• +Die geschätzten pharmakokinetischen Kenngrössen von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP-Patienten sind in Tabelle 11 dargestellt.
• +Tabelle 11: Mittelwert (95%-KI) der pharmakokinetischen Plasmaparameter von Eltrombopag (50 mg einmal täglich) im Steady-State bei pädiatrischen ITP-Patienten
• +Alter Cmax (µg/ml) AUC(0-τ) (µg.hr/ml)
• +Erwachsene (n = 108)a 7.03 (6,44; 7,68) 101 91,4; 113)
• +12 bis 17 Jahre (n = 62)b 6,80 (6,17; 7,50) 103 (91,1; 116)
• +6 bis 11 Jahre (n = 68)b 10,3 (9,42; 11,2) 153 (137; 170)
• +1 bis 5 Jahre (n = 38)b 11,6 (10,4; 12,9) 162 (139; 187)
• +
• +a Daten von Erwachsenen Patienten mit ITP Teilnehmer der Studien TRA100773A, TRA100773B, and TRA108109
• +b Daten in der pädiatrischen Population dargestellt als geometrischer Mittelwert (95%-KI). AUC(0-τ) und Cmax basieren auf populationspharmakokinetischen Post-hoc-Schätzungen
• +Die in den pädiatrischen Studien TRA108062/PETIT und TRA115450/PETIT2 (in allen Eltrombopag behandelten Populationen)verabreichten Medianen Tagesdosen waren wie folgt:
• +Altersgruppe 1 bis 5 Jahre (n = 40) mediane Tages Dosis = 37.0 mg (Range 8,8 mg – 68,0 mg)
• +Altersgruppe 6 bis 11 Jahre (n = 70) mediane Tages Dosis = 57,6 mg (Range 4,7 mg – 68,0 mg)
• +Altersgruppe 12 bis 17 Jahre (n = 61) mediane Tages Dosis = 64,0 mg (Range 18,6 mg – 74,41 mg)
• +Ca. 50% der Kinder von 6-11 Jahren und 12-17 Jahren wurden in der TRA115450/PETIT2 Studie auf die Maximaldosis von 75 mg aufdosiert.
• -Die Gabe einer Einzeldosis von 50 mg führte bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung zu einer Zunahme der AUC(0-inf) von Eltrombopag um 41%, bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 93% und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung um 80%, verglichen mit gesunden Probanden.
• +Die Gabe einer Einzeldosis von 50 mg führte bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung zu einer Zunahme der AUC(0inf) von Eltrombopag um 41%, bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 93% und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung um 80%, verglichen mit gesunden Probanden.
• -Eltrombopag erwies sich bei Mäusen in Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag oder bei Ratten in Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag als nicht karzinogen (entspricht dem 2-Fachen der systemischen Exposition, AUC, in HCV Patienten bei 100 mg/Tag).
• -In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zwei in vivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen (7-Faches der systemischen Exposition, Cmax, in HCV Patienten bei 100 mg/Tag). Im in vitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (<3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit der in vitro und in vivo gewonnenen Ergebnisse deutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt.
• -Eltrombopag erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Eltrombopag hatte bei Ratten in Dosen bis 20 mg/kg/Tag (entsprechend der systemischen Exposition (AUC) in HCV Patienten) keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität, die frühe Embryonalentwicklung oder die embryofetale Entwicklung. Bei männlichen Ratten waren bis zu 40 mg/kg/Tag ohne Einfluss auf die Fertilität (entsprechend der 2-Fachen systemischen Exposition in HCV Patienten bei 100 mg/Tag). Auch bei Kaninchen zeigte sich in Dosen bis 150 mg/kg/Tag (entsprechend 0.3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV Patienten), kein Effekt auf die embryofetale Entwicklung. Die Behandlung von Ratten mit Eltrombopag in maternal toxisch wirkenden Dosen von 60 mg/kg/Tag (3-Faches der systemischen Exposition, AUC, in HCV Patienten) führte jedoch zu embryonaler Letalität (erhöhte Prä- und Postimplantationsverlustrate) sowie zu einer geringeren Zahl zervikaler Rippen und zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten (bei der die Exposition der Neugeborenen gegenüber Eltrombopag wahrscheinlich über die Muttermilch erfolgte) wurden mit nicht maternal-toxischen Dosen (10 und 30 mg/kg/Tag) keine unerwünschten Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt und Laktation bei weiblichen Ratten der F0-Generation festgestellt, und es wurden auch keine Auswirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung sowie auf die verhaltensneurologischen oder reproduktiven Funktionen der Nachkommen beobachtet.
• -Bei Nagern wurden behandlungsbedingt, dosis- und zeitabhängige Katarakte nachgewiesen. Diese traten bei Mäusen nach sechswöchiger und bei Ratten nach 28-wöchiger Verabreichung von Dosen auf, die dem 3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten, die 100 mg täglich erhalten, entsprachen. Längere Behandlungsdauer (13 bzw. 39 Wochen) resultierte in noch niedrigeren Sicherheitsabständen für ITP oder HCV-Patienten. Bei Hunden liessen sich nach 52 Behandlungswochen mit Dosen, die der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten, die 100 mg täglich erhalten, entsprachen, keine Katarakte beobachten.
• -Bei Ratten und Mäusen wurde im Rahmen von Studien mit einer Dauer von bis zu 14 Tagen bei Expositionen, die allgemein mit Morbidität und Mortalität einhergingen, eine toxische Wirkung auf die Nierentubuli beobachtet. Bei Mäusen zeigte sich diese Nierentoxizität auch in einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität nach oraler Gabe mit Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag. Bei niedrigeren Dosen waren diese Effekte weniger stark ausgeprägt und von einer Reihe regenerativer Veränderungen gekennzeichnet. Bei der geringsten effektiven Dosis entsprach die Exposition dem 0.6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten, die 100 mg täglich erhalten. Bei, längerer Gabe von Eltrombopag, die in einer systemischen Exposition (AUC) resultierte, die mit der in HCV-Patienten, die 100 mg pro Tag erhalten, vergleichbar ist, zeigte sich weder bei Ratten nach 28 bzw. noch bei Hunden nach 52 Wochen Nierentoxizität.
• +Eltrombopag erwies sich bei Mäusen in Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag oder bei Ratten in Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag als nicht karzinogen. Dies entspricht dem 2-Fachen der systemischen Exposition, AUC, in HCV Patienten (100 mg/Tag) und dem 4- oder 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP Patienten bei 75mg/Tag.
• +In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zwei in vivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen 7-Faches der systemischen Exposition (Cmax) in HCV Patienten (100 mg/Tag) bzw. 12- bis 8-Faches der systemischen Exposition (Cmax) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Im in vitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (<3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit der in vitro und in vivo gewonnenen Ergebnisse deutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt.
• +Eltrombopag erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Eltrombopag hatte bei Ratten in Dosen bis 20 mg/kg/Tag (entsprechend der systemischen Exposition (AUC) in HCV Patienten bei 100mg/Tag bzw. dem 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12-17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität, die frühe Embryonalentwicklung oder die embryofetale Entwicklung. Bei männlichen Ratten waren bis zu 40 mg/kg/Tag ohne Einfluss auf die Fertilität (entsprechend der 2-Fachen systemischen Exposition in HCV Patienten bei 100 mg/Tag). Auch bei Kaninchen zeigte sich in Dosen bis 150 mg/kg/Tag (entsprechend 0.3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV Patienten) oder entsprechend der 0,4 bis 0,6-Fachen systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP Patienten bei 75 mg/Tag), kein Effekt auf die embryofetale Entwicklung. Die Behandlung von Ratten mit Eltrombopag in maternal toxisch wirkenden Dosen von 60 mg/kg/Tag (3-Faches der systemischen Exposition (AUC) in HCV Patienten bei 100 mg/Tag und bis 7-Faches der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ITP Patienten bei 75 mg/Tag) führte jedoch zu embryonaler Letalität (erhöhte Prä- und Postimplantationsverlustrate) sowie zu einer geringeren Zahl zervikaler Rippen und zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten (bei der die Exposition der Neugeborenen gegenüber Eltrombopag wahrscheinlich über die Muttermilch erfolgte) wurden mit nicht maternal-toxischen Dosen (10 und 30 mg/kg/Tag) keine unerwünschten Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt und Laktation bei weiblichen Ratten der F0-Generation festgestellt, und es wurden auch keine Auswirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung sowie auf die verhaltensneurologischen oder reproduktiven Funktionen der Nachkommen beobachtet.
• +Bei Nagern wurden behandlungsbedingt, dosis- und zeitabhängige Katarakte nachgewiesen. Diese traten bei Mäusen nach sechswöchiger und bei Ratten nach 28-wöchiger Verabreichung von Dosen auf, die dem 3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem ≥6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen ITP-Patienten (75 mg/Tag), entsprachen. Längere Behandlungsdauer (13 bzw. 39 Wochen) resultierte in noch niedrigeren Sicherheitsabständen für ITP oder HCV-Patienten. Um die Verabreichung von Eltrombopag an pädiatrische Patienten zu unterstützen, wurden Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt. Die beobachtete höhere Empfindlichkeit sehr junger Tiere war wahrscheinlich der höheren systemischen Exposition verglichen mit älteren Jungtieren geschuldet. Nach Verabreichung nicht toxischer Dosen an noch nicht entwöhnte juvenile Ratten von Tag 4 bis Tag 32 (am Ende des Verabreichungszeitraums ungefähr gleichzusetzen mit einem 2-jährigen Kind), wurden okuläre Trübungen beobachtet (Pathohistologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt). Die verabreichten Dosen entsprachendem 9-Fachen der maximalen systemischen Exposition bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei Dosen, die, dem 5-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei pädiatrischen ITP-Patienten entsprachen, wurden bei juvenilen Ratten jedoch keine Katarakte beobachtet. Bei adulten Hunden liessen sich nach 52 Behandlungswochen mit Dosen, die der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100mg/Tag) oder der 2-Fachen systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75mg/Tag), entsprachen, keine Katarakte beobachten.
• +Bei Ratten und Mäusen wurde im Rahmen von Studien mit einer Dauer von bis zu 14 Tagen bei Expositionen, die allgemein mit Morbidität und Mortalität einhergingen, eine toxische Wirkung auf die Nierentubuli beobachtet. Bei Mäusen zeigte sich diese Nierentoxizität auch in einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität nach oraler Gabe mit Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag. Bei niedrigeren Dosen waren diese Effekte weniger stark ausgeprägt und von einer Reihe regenerativer Veränderungen gekennzeichnet. Bei der geringsten effektiven Dosis entsprach die Exposition dem 0.6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem 1.2- oder 0.8-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP Patienten (75 mg/Tag). Bei längerer Gabe von Eltrombopag, die in einer systemischen Exposition (AUC) resultierte, die mit der in HCV-Patienten (100 mg/Tag) vergleichbar ist, bzw. die dem 4- bis 2-Fachen bei erwachsenen oder bei pädiatrischen ITP-Patienten (75mg/Tag) entspricht, zeigte sich weder bei Ratten nach 28 bzw. noch bei Hunden nach 52 Wochen Nierentoxizität.
• +Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension: Die Suspension sollte nach der Zubereitung umgehend innerhalb von 30 Minuten verabreicht werden.
• +
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte nicht über Abwasser oder Hausmüll sondern nach Rücksprache mit dem Apotheker entsorgt werden.
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte nicht über Abwasser sondern nach Rücksprache mit dem Arzt oder Apotheker entsorgt werden.
• -60122 (Swissmedic).
• +60122, 65936 (Swissmedic).
• +Filmtabletten zu 12.5 mg: 14 (A)
• +Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension 25mg: 30 (A)
• +
• -Januar 2017.
• +August 2017.