• -Informationen zur Anwendung von Piperacillin/Tazobactam mit anderen Aminoglykosiden unter «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung» aufgeführt.
• +Informationen zur Anwendung von Piperacillin/Tazobactam mit anderen Aminoglykosiden sind unter «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung» aufgeführt.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es können jedoch unerwünschte Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») auftreten, die diese Fähigkeiten beeinträchtigen.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es können jedoch unerwünschte Wirkungen auftreten, die diese Fähigkeiten beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig»: (≥1/10); «häufig»: (≥1/100, <1/10); «gelegentlich»:( ≥1/1000, <1/100); «selten»: (≥1/10'000, <1/1000);« sehr selten»: (<1/10'000); «unbekannt » (Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig»: (≥1/10); «häufig»: (≥1/100, <1/10); «gelegentlich»: (≥1/1000, <1/100); «selten»: (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten»: (<1/10'000); «unbekannt» (Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden).
• -·Tazobactam induziert keine chromosomal vermittelten β-Lactamasen bei Tazobactam-Spiegeln, die mit dem empfohlenen Dosierungsschema erreicht werden
• +·Tazobactam induziert keine chromosomal vermittelten β-Lactamasen bei Tazobactam-Spiegeln, die mit dem empfohlenen Dosierungsschema erreicht werden.
• -Bei grampositiven Bakterien stellen die Veränderungen der PBP einen Haupt-Resistenzmechanismus gegen β-Lactam-Antibiotika, einschliesslich Piperacillin/Tazobactam, dar. Dieser Mechanismus ist verantwortlich für die Methicillin-Resistenz von Staphylokokken sowie die Penicillin-Resistenz von Streptococcus pneumoniae
• -sowie der von Streptokokken der Viridans-Gruppe und von Enterokokken. Resistenz, die durch Veränderung der PBP hervorgerufen wird, tritt in geringerem Ausmass auch bei anspruchsvollen gramnegativen Spezies wie Haemophilus influenzae und Neisseria gonorrhoeae auf. Piperacillin/Tazobactam ist unwirksam gegen Stämme mit Resistenz gegenüber β-Lactam-Antibiotika, die durch veränderte PBP vermittelt wird. Wie oben angegeben, gibt es einige β-Lactamasen, die von Tazobactam nicht inhibiert werden.
• -MERINO-Studie (Bakteriämie durch ESBL-produzierende Erreger)
• -In einer prospektiven, randomisierten, klinischen Non-Inferiority-Studie (Harris et al.,2018) konnte die gezielte Therapie mit Piperacillin/Tazobactam (d.h. nach In-vitro-Empfindlichkeitsnachweis) bei der Behandlung von kritisch kranken erwachsenen Patienten mit Bakteriämie durch «Extended Spectrum β-Lactamasen» (ESBL) bildende E. coli bzw. Klebsiella pneumoniae das Non-Inferiority-Kriterium in Bezug auf den primären Endpunkt «Mortalität an Tag 30» nicht erfüllen. Die hospitalisierten Patienten wurden entweder der Piperacillin/Tazobactam- (4.5 g alle 6 h) oder der Meropenemgruppe (1 g alle 8 h) für mindestens 4 und bis zu maximal 14 Tagen zufällig zugeordnet. Insgesamt 23 von 187 Patienten (12.3%), die auf Piperacillin/Tazobactam randomisiert waren, erlagen der Infektion bis zum primären Endpunkt «Mortalität anTag 30», im Vergleich zu 7 von 191 Patienten (3.7%), die auf Meropenem randomisiertworden waren (Risikodifferenz: 8.6% [1-seitiges 97.5%-KI: ∞ bis 14.5%], p=0.90 für die Non-Inferiority). Eine klinische und mikrobiologische Heilung bis Tag 4 trat bei 121 von 177 Patienten (68.4%) in der Piperacillin/Tazobactam-Gruppe und bei 138 von 185 Patienten (74.6%) mit Randomisierung auf Meropenem ein (Risikodifferenz: -6.2% [95%-KI: -15.5 bis 3.1%], p=0.19). Der Grund für das Mortalitäts-Ungleichgewicht ist unklar.
• -
• +Bei grampositiven Bakterien stellen die Veränderungen der PBP einen Haupt-Resistenzmechanismus gegen β-Lactam-Antibiotika, einschliesslich Piperacillin/Tazobactam, dar. Dieser Mechanismus ist verantwortlich für die Methicillin-Resistenz von Staphylokokken sowie die Penicillin-Resistenz von Streptococcus pneumoniae sowie der von Streptokokken der Viridans-Gruppe und von Enterokokken. Resistenz, die durch Veränderung der PBP hervorgerufen wird, tritt in geringerem Ausmass auch bei anspruchsvollen gramnegativen Spezies wie Haemophilus influenzae und Neisseria gonorrhoeae auf. Piperacillin/Tazobactam ist unwirksam gegen Stämme mit Resistenz gegenüber β-Lactam-Antibiotika, die durch veränderte PBP vermittelt wird. Wie oben angegeben, gibt es einige β-Lactamasen, die von Tazobactam nicht inhibiert werden.
• -EUCAST hat klinische Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam gegen einige Organismen festgestellt. Die EUCAST MHK-Sensibilitätskriterien basieren auf einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam. Für die Bestimmung von Hemmhöfen enthalten die Disks jedoch 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam(Piperacillin-tazobactam. Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, V. 1.0. 22.11.2010) besagt, dass die Breakpoints für Pseudomonas aeruginosa für Dosierungen von 4 g, 4-mal täglich gelten, während die Breakpoints für andere Organismen auf 4 g, 3-mal täglich, basieren.
• +EUCAST hat klinische Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam gegen einige Organismen festgestellt. Die EUCAST MHK-Sensibilitätskriterien basieren auf einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam. Für die Bestimmung von Hemmhöfen enthalten die Disks jedoch 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam. EUCAST Breakpoint Table Version 2022 gibt an, dass die übliche Dosierung, auf der die Breakpoints basieren, 4 g Piperacillin + 0.5 g Tazobactam 4-mal täglich i.v. über 30 min oder 3-mal täglich i.v. als verlängerte 4-Stunden-Infusion beträgt, wobei 3-mal täglich i.v. über 30 min bei einigen Infektionen, wie z.B. komplizierten Harnwegsinfektionen, intraabdominellen Infektionen und diabetischen Fussinfektionen ausreichend ist, wenn sie nicht durch Isolate verursacht werden, die gegen Cephalosporine der dritten Generation resistent sind. In einigen Fällen kann eine höhere Dosierung (4-mal täglich i.v. als verlängerte 3-Stunden-Infusion) angezeigt sein.
• - Minimale Hemmstoffkonzentration (MHK) in mg/l von Piperacillina Disk-Diffusionsmethodeb Hemmzone (Durchmesser in mm)
• -Erreger S R S R
• + Minimale Hemmstoffkonzentration (MHK) in mg/l von Piperacillina Disk-Diffusionsmethodeb Hemmhof (Durchmesser in mm)
• +Erregerc S R S R
• -Haemophilus influenzae ≤0.25 >0.25 ≥27 <27
• -Grampositive Anaerobier (ausser Clostridioides difficile) ≤8 >16 - -
• -Gramnegative Anaerobier ≤8 >16 - -
• +Staphylococcus spp. -2 - -
• +Enterococcus spp. -3 - -
• +Streptococcus Gruppen A, B, C und G -4 - -
• +Streptococcus pneumoniae -5 - -
• +Viridans-Streptokokken -6 - -
• +Haemophilus influenzae ≤0.25 ≥0.25 ≥277 <27
• +Moraxella catarrhalis -8 - - -
• +Bacteroides spp. (ausser B. thetaiomicron) ≤8 >8 ≥20 <20
• +Prevotella spp. ≤0,5 >0,5 ≥26 <26
• +Fusobacterium necrophorum ≤0,5 >0,5 ≥32 <32
• +Clostridium perfringens ≤0,5 >0,5 ≥24 <24
• +Cutibacterium acnes ≤0,25 >0,25 ≥27 <27
• +Vibrio spp. ≤1 >1 ≥26 <26
• -Quelle: EUCAST Clinical Breakpoint Table V.11.0, 1. Januar 2021. S = sensitiv. R = resistent. a MHK werden mittels einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam und variierenden Konzentration von Piperacillin bestimmt. b EUCAST-Interpretationskriterien basieren auf Plättchen mit 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam. 1 EUCAST hat für einige Wirkstoffe Breakpoints eingeführt, welche Organismen vom Wildtyp (Organismen ohne phänotypisch detektierbare, erworbene Resistenzmechanismen gegenüber dem Wirkstoff) als «Susceptible, increased exposure(I)» anstelle von «Susceptible, standard dosing regimen (S)» kategorisieren. Empfindlichkeitsbreakpoints für diese Organismus-Wirkstoff Kombinationen werden mit willkürlich angenommenen «Off-Scale» Breakpoints von S ≤0.001 mg/l aufgeführt.
• +Quelle: EUCAST Clinical Breakpoint Table V.12.0, 1. Januar 2022. S = sensitiv. R = resistent. a MHK werden mittels einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam und variierenden Konzentration von Piperacillin bestimmt. b EUCAST-Hemmhöfe basieren auf Plättchen mit 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam. c Bei nicht spezifisch angegebenen Erregern werden die nicht-speziesbedingten Grenzwerte (PK-PD) verwendet. 1 EUCAST hat für einige Wirkstoffe Breakpoints eingeführt, welche Organismen vom Wildtyp (Organismen ohne phänotypisch detektierbare, erworbene Resistenzmechanismen gegenüber dem Wirkstoff) als «Susceptible, increased exposure (I)» anstelle von «Susceptible, standard dosing regimen (S)» kategorisieren. Empfindlichkeitsbreakpoints für diese Organismus-Wirkstoff Kombinationen werden mit willkürlich angenommenen «Off-Scale» Breakpoints von S ≤0.001 mg/l aufgeführt. ² Die meisten S. aureus sind Penicillinase-Produzenten und einige sind Methicillin-resistent. Beide Mechanismen machen sie resistent gegen Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Piperacillin und Ticarcillin. Isolate, die gegenüber Benzylpenicillin und Cefoxitin als empfindlich getestet werden, können gegenüber allen Penicillinen als empfindlich gemeldet werden. Isolate, die gegen Benzylpenicillin als resistent, aber gegenüber Cefoxitin als empfindlich getestet werden, sind empfindlich gegenüber β-Lactam-β-Lactamase-Inhibitor-Kombinationen, den Isoxazolylpenicillinen (Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin und Flucloxacillin) und Nafcillin. Bei oral verabreichten Wirkstoffen ist darauf zu achten, dass an der Infektionsstelle eine ausreichende Exposition erreicht wird. Isolate, die gegen Cefoxitin als resistent getestet werden, sind gegen alle Penicilline resistent. Die meisten Staphylokokken sind Penicillinase-Produzenten und einige sind Methicillin-resistent. Beide Mechanismen machen sie resistent gegen Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Piperacillin und Ticarcillin. Keine derzeit verfügbare Methode kann die Penicillinase-Produktion in allen Staphylokokken-Spezies zuverlässig nachweisen, aber Methicillin-Resistenz kann mit Cefoxitin wie beschrieben nachgewiesen werden. Ampicillin-empfindlicher S. saprophyticus ist mecA-negativ und empfindlich gegenüber Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin (ohne oder mit einem Beta-Lactamase-Inhibitor). ³ Aus Ampicillin kann auf eine Empfindlichkeit gegenüber Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin (mit und ohne Beta-Lactamase-Inhibitor) geschlossen werden. Ampicillin-Resistenz ist bei E. faecalis selten (mit MHK bestätigen), bei E. faecium jedoch häufig. 4 Die Empfindlichkeit der Streptokokken-Gruppen A, B, C und G gegenüber Penicillinen wird aus der Benzylpenicillin-Empfindlichkeit (andere Indikationen als Meningitis) abgeleitet, mit Ausnahme von Phenoxymethylpenicillin und Isoxazolylpenicillinen für Streptokokken-Gruppe B. 5 Der Oxacillin 1 μg-Disk-Screen-Test oder ein Benzylpenicillin-MHK-Test ist zu verwenden, um Beta-Lactam-Resistenzmechanismen auszuschliessen. Wenn das Screening negativ ist (Oxacillin-Hemmhof ≥20 mm oder Benzylpenicillin-MHK ≤0.06 mg/l), können alle Beta-Lactam-Mittel, für die klinische Breakpoints verfügbar sind, einschliesslich derjenigen mit «Hinweis», ohne weitere Tests als empfindlich gemeldet werden, mit Ausnahme von Cefaclor, das, falls gemeldet, als «Susceptible, increased exposure (I)» gemeldet werden sollte, wenn das Screening positiv ist (Hemmhof <20 mm oder Benzylpenicillin-MHK >0.06 mg/l). Die Zugabe eines Beta-Lactamase-Inhibitors bringt keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. 6 Benzylpenicillin (MHK oder Disk Diffusion) kann zum Screening auf Beta-Lactam-Resistenz bei Streptokokken der Viridans-Gruppe verwendet werden. Isolate, die als Screening-negativ kategorisiert wurden, können als gegenüber Beta-Lactam-Wirkstoffen empfindlich gemeldet werden, für die klinische Breakpoints aufgeführt sind (einschliesslich derjenigen mit «Hinweis»). Als Screening-positiv eingestufte Isolate sollten auf Empfindlichkeit gegenüber einzelnen Erregern getestet oder als resistent gemeldet werden. Bei Benzylpenicillin-Screening-negativen Isolaten (Hemmhof ≥18 mm oder MHK ≤0.25 mg/l) kann die Empfindlichkeit von Benzylpenicillin oder Ampicillin abgeleitet werden. Bei Benzylpenicillin-Screening-positiven Isolaten (Hemmhof <18 mm oder MHK >0.25 mg/l) wird die Empfindlichkeit von Ampicillin abgeleitet. 7 Zum Ausschluss von Beta-Lactam-Resistenzmechanismen ist der Benzylpenicillin-1-Einheit-Disk-Screen-Test zu verwenden. Wenn das Screening negativ ausfällt (Hemmhof ≥12 mm), können alle Penicilline, für die klinische Breakpoints aufgeführt sind, einschliesslich derjenigen mit «Hinweis», ohne weitere Tests als empfindlich gemeldet werden, mit Ausnahme von Amoxicillin oral and Amoxicillin-Clavulansäure oral, die, falls gemeldet, als «Susceptible, increased exposure (I)» gemeldet werden sollten, wenn das Screening positiv ist (Hemmhof <12 mm). Der äussere Rand der Höfe ist abzulesen, wenn bei einem ansonsten deutlich abgegrenzten Hemmhof ein Wachstumsbereich um das Plättchen zu sehen ist. 8 Die Empfindlichkeit kann von Amoxicillin-Clavulansäure abgeleitet werden.
• -Gemäss EUCAST wird für Spezies ohne Piperacillin/Tazobactam-Breakpoints dieSensibilität von Staphylokokken aus der Cefoxitin/Oxacillin-Sensibilität abgeleitet. Für Streptokokken der Gruppen A, B, C und G, Streptococcus pneumoniae und Streptokokken der Viridans-Gruppe wird die Sensibilität aus der Benzylpenicillin-Sensibilität abgeleitet. Für Enterokokken wird die Sensibilität von der Ampicillin-Sensibilität abgeleitet. Es gibt keine EUCAST-Breakpoints für Acinetobacter. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam besagt, dass bei Endokarditis, die durch Streptokokken aus anderen Gruppen als A, B, C und G sowie S. Pneumoniae hervorgerufen wird, nationale oder internationale Richtlinien beachtet werden sollten.
• -Die Qualitätskontrollspannen der EUCAST Empfindlichkeits-Breakpoints sind in derfolgenden Tabelle aufgeführt.
• -Qualitätskontrollspannen für Piperacillin/Tazobactam, anzuwenden im Zusammenhangmit den EUCAST Empfindlichkeits-Breakpoints
• -Qualitätskontrollstamm Minimale Hemmstoff-konzentration in mg/l von Piperacillin Disk-Diffusionsmethode Hemmzone (Durchmesser in mm)
• +Die Qualitätskontrollspannen der EUCAST Empfindlichkeits-Breakpoints sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
• +Qualitätskontrollspannen für Piperacillin/Tazobactam, anzuwenden im Zusammenhang mit den EUCAST Empfindlichkeits-Breakpoints
• +Qualitätskontrollstamm Minimale Hemmstoff-konzentration in mg/l von Piperacillin Disk-Diffusionsmethode Hemmhof (Durchmesser in mm)
• -Haemophilus influenzae ATCC 49766² - 32-40
• -Escherichia coli ATCC 35218¹ 0,5-2 21-27
• -Klebsiella pneumoniae ATCC 700603¹ 8-32 14-20
• -Quelle: The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Routine and extended internal quality control for MIC determination and disk diffusion as recommended by EUCAST. Version 11.0, 2021; http://www.eucast.org. ATCC = American Type Culture Collection ¹ Zur Prüfung der Inhibitor Komponente (siehe Routine Qualitätskontrolle für β-Lactam-Inhibitor-Kombinationen) kann entweder E. coli ATCC 35218 oder K. pneumoniae ATCC700603 verwendet werden. ² E. coli ATCC 25922 ist zur Kontrolle der Piperacillin-Komponente zu verwenden (gemäss der Methodik für E. coli).
• +Haemophilus influenzae ATCC 49766 -1 32-40
• +Escherichia coli ATCC 35218 0,5-2 21-27
• +Klebsiella pneumoniae ATCC 700603* 8-32 14-20
• +Quelle: The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Routine and extended internal quality control for MIC determination and disk diffusion as recommended by EUCAST. Version 12.0, 2022; http://www.eucast.org. ATCC = American Type Culture Collection ¹ Zur Prüfung der Inhibitor Komponente (siehe Routine Qualitätskontrolle für β-Lactam-Inhibitor-Kombinationen) kann entweder E. coli ATCC 35218 oder K. pneumoniae ATCC 700603 verwendet werden. E. coli ATCC 25922 ist zur Kontrolle der Piperacillin-Komponente zu verwenden (gemäss der Methodik für E. coli). * Bei diesem Stamm werden normalerweise zwei Arten von Kolonien beobachtet, die bei der Subkultivierung und Testung des Stamms berücksichtigt werden sollten.
• -Aerobe grampositive Mikroorganismen Anaerobe gramnegative Mikroorganismen
• +Aerobe grampositive Mikroorganismen Aerobe gramnegative Mikroorganismen
• -Clostridium spp. Eubacterium spp. Anaerobe gram-positive Kokken†† Bacteroides fragilis-Gruppe Fusobacterium spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp.
• +Clostridium spp. Eubacterium spp. Anaerobe gram-positive Kokken†† Bacteroides-fragilis-Gruppe Fusobacterium spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp.
• -†Streptokokken gehören zu den nicht β-Lactamase produzierenden Bakterien. Die Resistenz bei diesen Organismen beruht auf Veränderungen an den penicillinbindenden Proteinen (PBPs); daher sprechen piperacillin/tazobactam-empfindliche Isolate auf Piperacillin allein an. Penicillinresistenz wurde für S. Pyogenes nicht gemeldet.
• +†Streptokokken gehören zu den nicht β-Lactamase produzierenden Bakterien. Die Resistenz bei diesen Organismen beruht auf Veränderungen an den penicillinbindenden Proteinen (PBPs); daher sprechen piperacillin/tazobactam-empfindliche Isolate auf Piperacillin allein an. Penicillinresistenz wurde für S. pyogenes nicht gemeldet.
• +MERINO-Studie (Bakteriämie durch ESBL-produzierende Erreger)
• +In einer prospektiven, randomisierten, klinischen Non-Inferiority-Studie (Harris et al., 2018) konnte die gezielte Therapie mit Piperacillin/Tazobactam (d.h. nach In-vitro-Empfindlichkeitsnachweis) bei der Behandlung von kritisch kranken erwachsenen Patienten mit Bakteriämie durch «Extended Spectrum β-Lactamasen» (ESBL) bildende E. coli bzw. Klebsiella pneumoniae das Non-Inferiority-Kriterium in Bezug auf den primären Endpunkt «Mortalität an Tag 30» nicht erfüllen. Die hospitalisierten Patienten wurden entweder der Piperacillin/Tazobactam- (4.5 g alle 6 h) oder der Meropenemgruppe (1 g alle 8 h) für mindestens 4 und bis zu maximal 14 Tagen zufällig zugeordnet. Insgesamt 23 von 187 Patienten (12.3%), die auf Piperacillin/Tazobactam randomisiert waren, erlagen der Infektion bis zum primären Endpunkt «Mortalität an Tag 30», im Vergleich zu 7 von 191 Patienten (3.7%), die auf Meropenem randomisiert worden waren (Risikodifferenz: 8.6% [1-seitiges 97.5%-KI: ∞ bis 14.5%], p=0.90 für die Non-Inferiority). Eine klinische und mikrobiologische Heilung bis Tag 4 trat bei 121 von 177 Patienten (68.4%) in der Piperacillin/Tazobactam-Gruppe und bei 138 von 185 Patienten (74.6%) mit Randomisierung auf Meropenem ein (Risikodifferenz: -6.2% [95%-KI: -15.5 bis 3.1%], p=0.19). Der Grund für das Mortalitäts-Ungleichgewicht ist unklar.
• -Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam nimmt bei Verminderung der Kreatininclearance zu. Die Verlängerung der Halbwertszeit beträgt das 2- bzw. 4-Fache für Piperacillin bzw. Tazobactam bei einer Kreatininclearance unter 20 ml/Min., im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung sollte daher bei tieferen Clearancewerten als 40 ml/Min. vorgenommen werden.
• +Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam nimmt bei Verminderung der Kreatininclearance zu. Die Verlängerung der Halbwertszeit beträgt das 2- bzw. 4-Fache für Piperacillin bzw. Tazobactam bei einer Kreatininclearance unter 20 ml/min., im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung sollte daher bei tieferen Clearancewerten als 40 ml/min. vorgenommen werden.
• -Mit Piperacillin, Tazobactam oder einer Kombination der beiden Wirkstoffe sind keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• +Mit Piperacillin, Tazobactam oder einer Kombination der beiden Wirkstoffe wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• +Bei der Handhabung von Piperacillin-Tazobactam Labatec sollte eine 21G; 0,8 mm Nadel verwendet werden.
• +
• -März 2022
• +April 2023