• -Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist Vorsicht geboten, wenn Clopidogrel bei Patienten angewandt wird, bei denen infolge von Operationen, Verletzungen oder infolge irgendeiner anderen Ursache ein Blutungsrisiko (besonders gastrointestinal und intraokular) besteht, sowie bei Patienten, die mit Heparin, einem GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID), wie auch Acetylsalicylsäure, oder einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) behandelt werden.
• +Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist Vorsicht geboten, wenn Clopidogrel bei Patienten angewandt wird, bei denen infolge von Operationen, Verletzungen oder infolge irgendeiner anderen Ursache ein Blutungsrisiko (besonders gastrointestinal und intraokular) besteht, sowie bei Patienten, die mit Heparin, einem GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID), wie auch Acetylsalicylsäure, einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder einem starken CYP2C19-Induktor behandelt werden.
• -Die Patienten sollten informiert werden, dass es bei alleiniger Einnahme von Clopidogrel oder in Kombination mit ASS die Blutungszeit verlängert sein kann und dass bei jeder ungewöhnlichen Blutung ein Arzt aufzusuchen ist (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer). Darüber hinaus sollten die Patienten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel verordnet wird.
• +Die Patienten sollten informiert werden, dass bei alleiniger Einnahme von Clopidogrel oder in Kombination mit ASS die Blutungszeit verlängert sein kann und dass bei jeder ungewöhnlichen Blutung ein Arzt aufzusuchen ist (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer). Darüber hinaus sollten die Patienten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel verordnet wird.
• +Es ist davon auszugehen, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die CYP2C19-Aktivität stimulieren, den Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und das Blutungsrisiko erhöhen würde. Vorsorglich wird von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abgeraten (siehe «Interaktionen»).
• +Enzymatische Induktoren
• +CYP2C19-Induktoren
• +Da Clopidogrel durch CYP2C19 teilweise zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms stimulieren, zu einem erhöhten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt.
• +Rifampicin ist ein starker CYP2C19-Induktor, der zu einem Anstieg des Spiegels des aktiven Metaboliten von Clopidogrel sowie zu einer Thrombozytenaggregationshemmung führt.
• +Vorsorglich ist von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abzuraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Auswirkungen von Clopidogrel-Mepha auf andere Arzneimittel
• +Auswirkungen von Clopidogrel auf andere Arzneimittel
• -Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Clopidogrel-Mepha
• +Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Clopidogrel
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -In der «Intention-to-treat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1'020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95% CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
• -In einer Subgruppenanalyse nach qualifizierendem Ereignis (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit [PAVK]) schien der Nutzen in der PAVK-Gruppe stärker (statistisch signifikant, p = 0,003) ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die auch einen Herzinfarkt erlitten hatten) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 bis 36,2) und geringer (kein signifikanter Unterschied zu ASS) in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7,3%; CI: -5,7 bis 18,7). Bei Patienten, die ausschliesslich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmässig unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR = -4,0%; CI: -22,5 bis 11,7). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahren geringer war als der bei Patienten ≤75 Jahren. Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die statistische Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion über alle qualifizierenden Ereignisse tatsächlich oder zufallsbedingt sind.
• +In der «Intention-to-treat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1'020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95% CI: 0,2 bis 16,4]; p=0,045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
• +In einer Subgruppenanalyse nach qualifizierendem Ereignis (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit [PAVK]) schien der Nutzen in der PAVK-Gruppe stärker (statistisch signifikant, p=0,003) ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die auch einen Herzinfarkt erlitten hatten) (RRR=23,7%; CI: 8,9 bis 36,2) und geringer (kein signifikanter Unterschied zu ASS) in der Schlaganfall-Gruppe (RRR=7,3%; CI: -5,7 bis 18,7). Bei Patienten, die ausschliesslich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmässig unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR=-4,0%; CI: -22,5 bis 11,7). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahren geringer war als der bei Patienten ≤75 Jahren. Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die statistische Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion über alle qualifizierenden Ereignisse tatsächlich oder zufallsbedingt sind.
• -Die 2'253 Patienten mit einer koronaren Revaskularisation (chirurgisch oder perkutan mit oder ohne Stent-Implantation) zeigten einen ähnlich signifikanten Nutzen unter Clopidogrel + ASS im Vergleich zu ASS allein (p = 0,002).
• +Die 2'253 Patienten mit einer koronaren Revaskularisation (chirurgisch oder perkutan mit oder ohne Stent-Implantation) zeigten einen ähnlich signifikanten Nutzen unter Clopidogrel + ASS im Vergleich zu ASS allein (p=0,002).
• -Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n = 1'752) oder Placebo (n = 1'739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75–162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21,7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0,24–0,47; p<0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19,7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.
• -Die Verträglichkeit von Clopidogrel in Kombination mit Aspirin nach Anlage eines Koronarstents wurde in der CLASSICS-Studie (N = 1020) untersucht, in der drei Gruppen miteinander verglichen wurden: Clopidogrel 75 mg, Clopidogrel 300 mg am ersten Tag und anschliessend 75 mg und Ticlopidin 250 mg 2× täglich. Die drei Gruppen erhielten zudem 325 mg ASS über 28 Tage. Ereignisse mit den primären Endpunkten lokale vaskuläre Komplikation oder schwere Blutung, Neutropenie, Thrombozytopenie oder vorzeitige Beendigung der Therapie wegen unerwünschter Wirkungen extrakardialer Ursache traten unter Clopidogrel (mit oder ohne Initialdosis) plus ASS bei 4,56% (N = 31) und unter Ticlopidin plus ASS bei 9,12% (N = 31) auf. Der Unterschied war statistisch signifikant (p = 0,005). Statistisch gesehen kam es hinsichtlich des Auftretens schwerer kardialer Ereignisse (sekundärer Endpunkt, zu dem Myokardinfarkt, Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und erneute koronare Intervention zählen) zu keinem signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen.
• +Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n=1'752) oder Placebo (n=1'739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75–162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21,7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0,24–0,47; p<0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19,7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.
• +Die Verträglichkeit von Clopidogrel in Kombination mit Aspirin nach Anlage eines Koronarstents wurde in der CLASSICS-Studie (n=1020) untersucht, in der drei Gruppen miteinander verglichen wurden: Clopidogrel 75 mg, Clopidogrel 300 mg am ersten Tag und anschliessend 75 mg und Ticlopidin 250 mg 2× täglich. Die drei Gruppen erhielten zudem 325 mg ASS über 28 Tage. Ereignisse mit den primären Endpunkten lokale vaskuläre Komplikation oder schwere Blutung, Neutropenie, Thrombozytopenie oder vorzeitige Beendigung der Therapie wegen unerwünschter Wirkungen extrakardialer Ursache traten unter Clopidogrel (mit oder ohne Initialdosis) plus ASS bei 4,56% (n=31) und unter Ticlopidin plus ASS bei 9,12% (n=31) auf. Der Unterschied war statistisch signifikant (p=0,005). Statistisch gesehen kam es hinsichtlich des Auftretens schwerer kardialer Ereignisse (sekundärer Endpunkt, zu dem Myokardinfarkt, Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und erneute koronare Intervention zählen) zu keinem signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen.
• -In der ACTIVE-A-Studie (N = 7'554) wurde die Wirkung von Clopidogrel 75 mg täglich plus ASS (N = 3'772) mit der von Placebo plus ASS (N = 3'782) verglichen. Die empfohlene ASS-Dosis betrug 75–100 mg täglich. Die Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang behandelt.
• +In der ACTIVE-A-Studie (n=7'554) wurde die Wirkung von Clopidogrel 75 mg täglich plus ASS (n=3'772) mit der von Placebo plus ASS (n=3'782) verglichen. Die empfohlene ASS-Dosis betrug 75–100 mg täglich. Die Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang behandelt.
• -Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Schlaganfall, Myokardinfarkt, systemische Embolie ausserhalb des ZNS oder Tod durch vaskuläre Ursachen), betrug in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe 832 (22,1%) und in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt, 924 (24,4%) (RRR = 11,1%; 95% CI: 2,4% bis 19,1%; p = 0,013).
• -Diese Reduktion war hauptsächlich auf eine signifikante Senkung der Inzidenz von Schlaganfällen zurückzuführen (296 Patienten [7,8%] vs. 408 [10,8%]; RRR = 28,4%; 95% CI: 16,8% bis 38,3%; p = 0,00001).
• +Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Schlaganfall, Myokardinfarkt, systemische Embolie ausserhalb des ZNS oder Tod durch vaskuläre Ursachen), betrug in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe 832 (22,1%) und in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt, 924 (24,4%) (RRR=11,1%; 95% CI: 2,4% bis 19,1%; p=0,013).
• +Diese Reduktion war hauptsächlich auf eine signifikante Senkung der Inzidenz von Schlaganfällen zurückzuführen (296 Patienten [7,8%] vs. 408 [10,8%]; RRR=28,4%; 95% CI: 16,8% bis 38,3%; p=0,00001).
• -Die Häufigkeit von ischämischen Schlaganfällen war unter Clopidogrel plus ASS signifikant niedriger als unter Placebo plus ASS (6,2% vs. 9,1%; RRR = 32,4%; 95% CI: 20,2% bis 42,7%).
• -In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war ausserdem ein Trend zur Senkung der Herzinfarkthäufigkeit erkennbar (RRR = 21,9%; 95% CI: -3% bis 40,7%; p = 0,08). Die Häufigkeit von systemischen Embolien ausserhalb des ZNS sowie von Tod durch vaskuläre Ursachen war in beiden Gruppen vergleichbar.
• +Die Häufigkeit von ischämischen Schlaganfällen war unter Clopidogrel plus ASS signifikant niedriger als unter Placebo plus ASS (6,2% vs. 9,1%; RRR=32,4%; 95% CI: 20,2% bis 42,7%).
• +In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war ausserdem ein Trend zur Senkung der Herzinfarkthäufigkeit erkennbar (RRR=21,9%; 95% CI: -3% bis 40,7%; p=0,08). Die Häufigkeit von systemischen Embolien ausserhalb des ZNS sowie von Tod durch vaskuläre Ursachen war in beiden Gruppen vergleichbar.
• -Der Einfluss des CAP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen von Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden, wurde in prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien nicht untersucht. Es gibt jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n = 2'721), CHARISMA (n = 2'428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1'477) und ACTIVE-A (n = 601) sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.
• +Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen von Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden, wurde in prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien nicht untersucht. Es gibt jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n=2'721), CHARISMA (n=2'428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1'477) und ACTIVE-A (n=601) sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -März 2020.
• -Interne Versionsnummer: 16.1
• +November 2020.
• +Interne Versionsnummer: 17.2