• -Pazopanibum (ut Pazopanibi Hydrochloridum).
• +Pazopanibum (ut Pazopanibi hydrochloridum).
• -Microcrystalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium, Povidone, Magnesiumstearat, Titaniumdioxid (E171), Hypromellose (E464), Macrogol/PEG 400 (E433), Eisenoxid (E172) (nur in 200 mg Tablette), Polysorbat 80 (E433) (nur in 400 mg Tablette). Jede Filmtablette enthält max. 0,9 mg Natrium (200 mg) bzw. max. 1,8 mg Natrium (400 mg).
• +Microcrystalline cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium, Povidone, Magnesiumstearat, Titaniumdioxid (E171), Hypromellose (E464), Macrogol/PEG 400 (E433), Eisenoxid (E172) (nur in 200 mg Tablette), Polysorbat 80 (E433) (nur in 400 mg Tablette). Jede Filmtablette enthält max. 0,9 mg Natrium (200 mg) bzw. max. 1,8 mg Natrium (400 mg).
• -Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Pazopanib bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht ausreichend geprüft (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen basieren auf pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Gabe von Votrient bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte wegen der potentiell erhöhten Arzneimittel-Exposition mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALAT, GPT) oder als Erhöhung des Bilirubins (> 35% in Form von direktem Bilirubin) bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes (ULN) unabhängig vom ALAT) wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Votrient einmal täglich empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins > 1,5-3 x ULN unabhängig vom ALAT) wird eine reduzierte Dosis von 200 mg Votrient einmal täglich empfohlen.
• +Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Pazopanib bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht ausreichend geprüft (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen basieren auf pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Gabe von Votrient bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte wegen der potenziell erhöhten Arzneimittel-Exposition mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALAT, GPT) oder als Erhöhung des Bilirubins (> 35% in Form von direktem Bilirubin) bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes (ULN) unabhängig vom ALAT) wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Votrient einmal täglich empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins > 1,5-3 x ULN unabhängig vom ALAT) wird eine reduzierte Dosis von 200 mg Votrient einmal täglich empfohlen.
• -Während der Anwendung von Votrient wurden Fälle von Leberversagen (einschliesslich tödlicher Verläufe) gemeldet. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Votrient kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei der Verabreichung von Votrient an Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten und eine engmaschige Überwachung erforderlich. Während der Behandlung mit Votrient ist die Einnahme von Arzneimitteln oder Substanzen mit bekannter Hepatotoxizität zu vermeiden. Bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung wird eine herabgesetzte Dosis von einmal täglich 200 mg Votrient empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung liegen nicht genügend Daten vor, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung abzugeben. In klinischen Studien mit Votrient wurde ein Anstieg der Serum-Transaminasen (ALAT, ASAT) und des Bilirubins beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der Mehrzahl der Fälle wurde ein isolierter Anstieg der ALAT und ASAT ohne gleichzeitige Erhöhung der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins berichtet. Patienten über 60 Jahre können ein höheres Risiko für eine Erhöhung des ALAT-Wertes auf >3 x ULN haben. Bei Patienten, die Träger des HLA-B*57:01-Allels sind, besteht zudem ein höheres Risiko für Votrient-bedingte erhöhte ALT-Werte. Bei allen Patienten, die Votrient erhalten, muss die Leberfunktion überwacht werden, unabhängig von deren Genotyp oder Alter (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die überwiegende Mehrheit (92,5%) aller Transaminasen-Erhöhungen jeglichen Grades trat in den ersten 18 Wochen ein. Die Klassifizierung erfolgte auf der Grundlage der Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 3.
• +Während der Anwendung von Votrient wurden Fälle von Leberversagen (einschliesslich tödlicher Verläufe) gemeldet. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Votrient kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei der Verabreichung von Votrient an Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten und eine engmaschige Überwachung erforderlich. Während der Behandlung mit Votrient ist die Einnahme von Arzneimitteln oder Substanzen mit bekannter Hepatotoxizität zu vermeiden. Bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung wird eine herabgesetzte Dosis von einmal täglich 200 mg Votrient empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung liegen nicht genügend Daten vor, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung abzugeben. In klinischen Studien mit Votrient wurde ein Anstieg der Serum-Transaminasen (ALAT, ASAT) und des Bilirubins beobachtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen»). In der Mehrzahl der Fälle wurde ein isolierter Anstieg der ALAT und ASAT ohne gleichzeitige Erhöhung der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins berichtet. Patienten über 60 Jahre können ein höheres Risiko für eine Erhöhung des ALAT-Wertes auf > 3 x ULN haben. Bei Patienten, die Träger des HLA-B*57:01-Allels sind, besteht zudem ein höheres Risiko für Votrient-bedingte erhöhte ALT-Werte. Bei allen Patienten, die Votrient erhalten, muss die Leberfunktion überwacht werden, unabhängig von deren Genotyp oder Alter (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die überwiegende Mehrheit (92,5 %) aller Transaminasen-Erhöhungen jeglichen Grades trat in den ersten 18 Wochen ein. Die Klassifizierung erfolgte auf der Grundlage der Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 3.
• -Die folgenden Leitlinien gelten für Patienten mit Ausgangswerten für Gesamtbilirubin von ≤1,5 x ULN und für ASAT und ALAT von ≤2 x ULN:
• +Die folgenden Leitlinien gelten für Patienten mit Ausgangswerten für Gesamtbilirubin von ≤ 1,5 x ULN und für ASAT und ALAT von ≤ 2 x ULN:
• -·Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALAT auf >8 x ULN muss die Behandlung mit Votrient unterbrochen werden, bis die Werte wieder Grad 1 (NCI CTCAE) oder den Ausgangswerten entsprechen. Wenn der zu erwartende Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Votrient das Risiko für Hepatotoxizität überwiegt, kann Votrient in geringerer Dosis von einmal täglich 400 mg erneut verabreicht werden. In diesem Fall muss über einen Zeitraum von acht Wochen eine wöchentliche Kontrolle der Leberwerte im Serum erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wird nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Votrient ein neuerlicher Anstieg der ALAT auf >3 x ULN festgestellt, muss Votrient definitiv abgesetzt werden.
• -·Wird gleichzeitig mit der Erhöhung der ALAT Werte auf >3 x ULN ein Anstieg des Bilirubins auf >2 x ULN beobachtet, muss Votrient endgültig abgesetzt werden. Die Patienten sind zu überwachen, bis die Werte auf Grad-1-Niveau (nach NCI CTCAE) oder auf das Ausgangsniveau zurückgehen. Pazopanib ist ein Inhibitor der UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1). Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom kann eine leichte indirekte (unkonjugierte) Hyperbilirubinämie auftreten. Patienten mit nur leichter indirekter Hyperbilirubinämie, bekanntem oder vermutetem Gilbert-Syndrom und einer Erhöhung des ALAT-Wertes auf >3 x ULN sind nach den Empfehlungen für isolierte ALAT-Erhöhungen zu behandeln.
• +·Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALAT auf > 8 x ULN muss die Behandlung mit Votrient unterbrochen werden, bis die Werte wieder Grad 1 (NCI CTCAE) oder den Ausgangswerten entsprechen. Wenn der zu erwartende Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Votrient das Risiko für Hepatotoxizität überwiegt, kann Votrient in geringerer Dosis von einmal täglich 400 mg erneut verabreicht werden. In diesem Fall muss über einen Zeitraum von acht Wochen eine wöchentliche Kontrolle der Leberwerte im Serum erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wird nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Votrient ein neuerlicher Anstieg der ALAT auf > 3 x ULN festgestellt, muss Votrient definitiv abgesetzt werden.
• +·Wird gleichzeitig mit der Erhöhung der ALAT Werte auf > 3 x ULN ein Anstieg des Bilirubins auf > 2 x ULN beobachtet, muss Votrient endgültig abgesetzt werden. Die Patienten sind zu überwachen, bis die Werte auf Grad-1-Niveau (nach NCI CTCAE) oder auf das Ausgangsniveau zurückgehen. Pazopanib ist ein Inhibitor der UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1). Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom kann eine leichte indirekte (unkonjugierte) Hyperbilirubinämie auftreten. Patienten mit nur leichter indirekter Hyperbilirubinämie, bekanntem oder vermutetem Gilbert-Syndrom und einer Erhöhung des ALAT-Wertes auf > 3 x ULN sind nach den Empfehlungen für isolierte ALAT-Erhöhungen zu behandeln.
• -In klinischen Studien mit Votrient wurden Fälle von Blutdruckerhöhung einschliesslich hypertensive Krisen beobachtet. Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung mit Votrient gut eingestellt sein. Die Patienten sind auf Hypertonie zu überwachen und nach Bedarf mit der Standardtherapie gegen Bluthochdruck zu behandeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg) tritt zu einem frühen Zeitpunkt während der Behandlung auf (39% der Fälle traten in den ersten 9 Behandlungstagen und 88% der Fälle in den ersten 18 Wochen auf). Im Falle von persistierender Hypertonie trotz blutdrucksenkender Therapie kann die Dosis von Votrient verringert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Anzeichen einer hypertensiven Krise oder bei starkem, trotz blutdrucksenkender Therapie und Dosisverringerung von Votrient weiterhin bestehendem Bluthochdruck muss Votrient abgesetzt werden.
• +In klinischen Studien mit Votrient wurden Fälle von Blutdruckerhöhung einschliesslich hypertensive Krisen beobachtet. Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung mit Votrient gut eingestellt sein. Die Patienten sind auf Hypertonie zu überwachen und nach Bedarf mit der Standardtherapie gegen Bluthochdruck zu behandeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg) tritt zu einem frühen Zeitpunkt während der Behandlung auf (39% der Fälle traten in den ersten 9 Behandlungstagen und 88 % der Fälle in den ersten 18 Wochen auf). Im Falle von persistierender Hypertonie trotz blutdrucksenkender Therapie kann die Dosis von Votrient verringert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Anzeichen einer hypertensiven Krise oder bei starkem, trotz blutdrucksenkender Therapie und Dosisverringerung von Votrient weiterhin bestehendem Bluthochdruck muss Votrient abgesetzt werden.
• -In einer randomisierten RCC-Studie zum Vergleich von Votrient mit Sunitinib bei Patienten, deren LVEF-Werte bei Baseline und Follow-up ermittelt wurden, wurde eine myokardiale Dysfunktion bei 13% (47/362) der Teilnehmer im Votrient-Arm im Vergleich zu 11% (42/369) der Teilnehmer im Sunitinib-Arm beobachtet. Kongestives Herzversagen wurde bei 0.5% der Teilnehmer in jedem Behandlungsarm festgestellt. In der klinischen STS-Studie der Phase III wurde kongestives Herzversagen bei 3 von 240 Teilnehmern (1%) beobachtet.
• -In der klinischen Phase III- STS-Stude mit Votrient traten kongestive Herzinsuffizienz in 1% und verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) in 11% der Population auf.
• +In einer randomisierten RCC-Studie zum Vergleich von Votrient mit Sunitinib bei Patienten, deren LVEF-Werte bei Baseline und Follow-up ermittelt wurden, wurde eine myokardiale Dysfunktion bei 13 % (47/362) der Teilnehmer im Votrient-Arm im Vergleich zu 11 % (42/369) der Teilnehmer im Sunitinib-Arm beobachtet. Kongestives Herzversagen wurde bei 0.5 % der Teilnehmer in jedem Behandlungsarm festgestellt. In der klinischen STS-Studie der Phase III wurde kongestives Herzversagen bei 3 von 240 Teilnehmern (1 %) beobachtet.
• +In der klinischen Phase III- STS-Studie mit Votrient traten kongestive Herzinsuffizienz in 1 % und verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) in 11 % der Population auf.
• -In klinischen Studien mit Votrient wurde über Proteinurie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher wird empfohlen, zu Beginn der Behandlung und in regelmässigen Abständen Urinuntersuchungen durchzuführen und die Patienten auf eine zunehmende Proteinurie zu überwachen. Wenn beim Patienten ein nephrotisches Syndrom auftritt, sollte Votrient abgesetzt werden.
• +In klinischen Studien mit Votrient wurde über Proteinurie berichtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Daher wird empfohlen, zu Beginn der Behandlung und in regelmässigen Abständen Urinuntersuchungen durchzuführen und die Patienten auf eine zunehmende Proteinurie zu überwachen. Wenn beim Patienten ein nephrotisches Syndrom auftritt, sollte Votrient abgesetzt werden.
• -In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Pazopanib hemmend auf die CYP-Enzyme 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2E1 wirkt. Die potenzielle Induktion von humanem CYP3A4 wurde in einem In-vitro-Assay mit humanem PXR nachgewiesen. Klinische pharmakologische Studien, für die einmal täglich 800 mg Votrient verabreicht wurden, haben gezeigt, dass Votrient bei Krebspatienten keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Koffein (Testsubstrat für CYP1A2), Warfarin (Testsubstrat für CYP2C9) oder Omeprazol (Testsubstrat für CYP2C19) ausübt. Es liegen keine klinischen Interaktionsstudien für Votrient und Acenocoumarol oder Phenprocoumon (beides CYP2C9 Substrate) vor. Pazopanib führte zu einem Anstieg der mittleren AUC und Cmax für Midazolam (Testsubstrat für CYP3A4) von etwa 30% und einer Zunahme des Konzentrationsverhältnisses von Dextromethorphan zu Dextrophan im Urin um 33% bis 64% nach oraler Gabe von Dextromethorphan (Testsubstrat für CYP2D6). Die gleichzeitige Verabreichung von 800 mg Votrient einmal täglich und Paclitaxel (Substrat von CYP3A4 und CYP2C8) in einer Dosis von 80 mg/m2 einmal wöchentlich führte zu einem mittleren Anstieg der AUC und Cmax für Paclitaxel um 25% bzw. 31%.
• +In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Pazopanib hemmend auf die CYP-Enzyme 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2E1 wirkt. Die potenzielle Induktion von humanem CYP3A4 wurde in einem In-vitro-Assay mit humanem PXR nachgewiesen. Klinische pharmakologische Studien, für die einmal täglich 800 mg Votrient verabreicht wurden, haben gezeigt, dass Votrient bei Krebspatienten keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Koffein (Testsubstrat für CYP1A2), Warfarin (Testsubstrat für CYP2C9) oder Omeprazol (Testsubstrat für CYP2C19) ausübt. Es liegen keine klinischen Interaktionsstudien für Votrient und Acenocoumarol oder Phenprocoumon (beides CYP2C9 Substrate) vor. Pazopanib führte zu einem Anstieg der mittleren AUC und Cmax für Midazolam (Testsubstrat für CYP3A4) von etwa 30 % und einer Zunahme des Konzentrationsverhältnisses von Dextromethorphan zu Dextrophan im Urin um 33 % bis 64 % nach oraler Gabe von Dextromethorphan (Testsubstrat für CYP2D6). Die gleichzeitige Verabreichung von 800 mg Votrient einmal täglich und Paclitaxel (Substrat von CYP3A4 und CYP2C8) in einer Dosis von 80 mg/m2 einmal wöchentlich führte zu einem mittleren Anstieg der AUC und Cmax für Paclitaxel um 25 % bzw. 31 %.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Votrient mit Simvastatin treten gehäuft erhöhte ALAT-Werte auf. In den Monotherapiestudien mit Votrient wurden ALAT-Werte von mehr als dem Dreifachen der oberen Normbereichsgrenze (>3 x ULN) bei 126 / 895 (14%) der Patienten berichtet, die keine Statine einnahmen, und bei 11/41 (27%) der Patienten, die gleichzeitig Simvastatin einnahmen (p = 0,038).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Votrient mit Simvastatin treten gehäuft erhöhte ALAT-Werte auf. In den Monotherapiestudien mit Votrient wurden ALAT-Werte von mehr als dem Dreifachen der oberen Normbereichsgrenze (> 3 x ULN) bei 126 / 895 (14 %) der Patienten berichtet, die keine Statine einnahmen, und bei 11/41 (27 %) der Patienten, die gleichzeitig Simvastatin einnahmen (p = 0,038).
• -Die Verabreichung von 1500 mg Lapatinib, einem Substrat und schwachen Inhibitor von CYP3A4, Pgp und BCRP, zusammen mit 800 mg Pazopanib führte im Vergleich zur alleinigen Gabe von 800 mg Pazopanib zu einem Anstieg der mittleren AUC(0-24h) und Cmax für Pazopanib um etwa 50% bis 60%. Die gleichzeitige Verabreichung von Pazopanib mit einem Hemmstoff für CYP3A4, Pgp und BCRP, wie beispielsweise Lapatinib, hat einen Anstieg der Plasmakonzentration von Pazopanib zur Folge.
• +Die Verabreichung von 1500 mg Lapatinib, einem Substrat und schwachen Inhibitor von CYP3A4, Pgp und BCRP, zusammen mit 800 mg Pazopanib führte im Vergleich zur alleinigen Gabe von 800 mg Pazopanib zu einem Anstieg der mittleren AUC(0-24h) und Cmax für Pazopanib um etwa 50 % bis 60 %. Die gleichzeitige Verabreichung von Pazopanib mit einem Hemmstoff für CYP3A4, Pgp und BCRP, wie beispielsweise Lapatinib, hat einen Anstieg der Plasmakonzentration von Pazopanib zur Folge.
• -CYP3A4 Induktoren: CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampin, können zur Senkung der Plasmakonzentration von Pazopanib führen. Daher wird die Wahl einer anderen Begleitmedikation empfohlen, die kein oder nur ein geringfügiges Enzyminduktionspotenzial besitzt.
• +CYP3A4 Induktoren: CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampicin, können zur Senkung der Plasmakonzentration von Pazopanib führen. Daher wird die Wahl einer anderen Begleitmedikation empfohlen, die kein oder nur ein geringfügiges Enzyminduktionspotenzial besitzt.
• -Die wichtigsten behandlungsbedingten schweren unerwünschten Ereignisse waren transiente ischämische Attacken, ischämischer Schlaganfall, myokardiale Ischämie, myokardiale und zerebrale Infarzierung, kardiale Dysfunktion, gastrointestinale Perforationen und Fisteln, QT-Verlängerung sowie pulmonale, gastrointestinale und zerebrale Blutungen. Alle diese Ereignisse wurden von weniger als 1% der behandelten Patienten berichtet. Neutropenie, Thrombozytopenie und das palmar-plantare Erythrodysästhesie-Syndrom wurden bei Patienten mit Ost-asiatischer Abstammung häufiger beobachtet.
• +Die wichtigsten behandlungsbedingten schweren unerwünschten Ereignisse waren transiente ischämische Attacken, ischämischer Schlaganfall, myokardiale Ischämie, myokardiale und zerebrale Infarzierung, kardiale Dysfunktion, gastrointestinale Perforationen und Fisteln, QT-Verlängerung sowie pulmonale, gastrointestinale und zerebrale Blutungen. Alle diese Ereignisse wurden von weniger als 1 % der behandelten Patienten berichtet. Neutropenie, Thrombozytopenie und das palmar-plantare Erythrodysästhesie-Syndrom wurden bei Patienten mit Ost-asiatischer Abstammung häufiger beobachtet.
• -Zu den häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (bei mindestens 10% der Patienten) jeglichen Schweregrades in den RCC und STS Studien zählten: Diarrhoe, Veränderungen der Haarfarbe, Pigmentverlust, schuppiger Hautausschlag, Alopezie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hypertonie, Dyspnoe, Husten, Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen, Geschmacksstörung, Stomatitis, Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Myalgie, muskuloskelettale Schmerzen, Brustschmerzen, periphere Ödeme, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust und erhöhte ASAT, ALAT.
• +Zu den häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (bei mindestens 10 % der Patienten) jeglichen Schweregrades in den RCC und STS Studien zählten: Diarrhoe, Veränderungen der Haarfarbe, Pigmentverlust, schuppiger Hautausschlag, Alopezie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hypertonie, Dyspnoe, Husten, Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen, Geschmacksstörung, Stomatitis, Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Myalgie, muskuloskelettale Schmerzen, Brustschmerzen, periphere Ödeme, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust und erhöhte ASAT, ALAT.
• -Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom (einschliesslich tödlicher Fälle); (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom (einschliesslich tödlicher Fälle); (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Häufig: Infektionen (mit oder ohne Neutropenie), in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: Infektionen (mit oder ohne Neutropenie), in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektion.
• +Selten: Aneurysmen und Arteriendissektion.
• -Selten: Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Selten: Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr häufig: Laborparameter: Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALAT) >3x ULN (18% - 23%) und der Aspartat-Aminotransferase (ASAT) >3x ULN (14% - 16%).
• +Sehr häufig: Laborparameter: Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALAT) > 3x ULN (18% - 23%) und der Aspartat-Aminotransferase (ASAT) > 3x ULN (14% - 16%).
• +Gelegentlich: Hautgeschwür (Ulzeration).
• +
• -Selten: Ablösen/Einreissen der Retina.
• +Selten: Ablösen / Einreissen der Retina
• -Votrient ist ein oral zu verabreichender potenter Multitarget-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) von VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)-1, -2 und -3, PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor)-α und -β und des Stammzellfaktor-Rezeptors (c-KIT) mit IC50-Werten von 10, 30, 47, 71, 84 bzw. 74 nM. In präklinischen Studien bewirkte Votrient in dosisabhängiger Weise die Hemmung der ligandeninduzierten Autophosphorylierung der Rezeptoren VEGFR-2, c-Kit und PDGFR-β in Zellen.
• +Votrient ist ein oral zu verabreichender potenter Multitarget-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) von VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) -1, -2 und -3, PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor) -α und -β und des Stammzellfaktor-Rezeptors (c-KIT) mit IC50-Werten von 10, 30, 47, 71, 84 bzw. 74 nM. In präklinischen Studien bewirkte Votrient in dosisabhängiger Weise die Hemmung der ligandeninduzierten Autophosphorylierung der Rezeptoren VEGFR-2, c-Kit und PDGFR-β in Zellen.
• -233 der insgesamt 435 Teilnehmer an dieser Studie waren nie zuvor behandelt worden (behandlungsnaiv) und 202 waren Second-Line-Patienten, die bereits eine frühere Therapie auf Basis von IL-2 oder INFα erhalten hatten. Der Leistungsstatus (ECOG) der mit Votrient bzw. Placebo behandelten Gruppen war vergleichbar (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). Die histologische Untersuchung ergab bei allen Patienten klarzelliges Nierenzellkarzinom oder überwiegend klarzelliges Nierenzellkarzinom. Bei etwa der Hälfte der Patienten waren drei oder mehr Organe von der Krankheit betroffen; die meisten Metastasen wurden zu Beginn der Studie in der Lunge (74%) und/oder den Lymphknoten (54%) gefunden.
• -In den jeweiligen Behandlungsarmen war ein vergleichbar hoher Anteil der Patienten entweder behandlungsnaiv oder mit Zytokinen vorbehandelt (53% bzw. 47% im Votrient-Arm, 54% bzw. 46% im Placebo-Arm). In der mit Zytokinen vorbehandelten Untergruppe hatte die Mehrzahl der Patienten (75%) eine Therapie auf Interferonbasis erhalten.
• -Bei einem vergleichbar hohen prozentualen Anteil der Patienten in den jeweiligen Behandlungsarmen war zuvor eine Nephrektomie (89% im Votrient- bzw. 88% im Placebo-Arm) und/oder eine Strahlentherapie (22% im Votrient- bzw. 15% im Placebo-Arm) durchgeführt worden.
• +233 der insgesamt 435 Teilnehmer an dieser Studie waren nie zuvor behandelt worden (behandlungsnaiv) und 202 waren Second-Line-Patienten, die bereits eine frühere Therapie auf Basis von IL-2 oder INFα erhalten hatten. Der Leistungsstatus (ECOG) der mit Votrient bzw. Placebo behandelten Gruppen war vergleichbar (ECOG 0: 42 % vs. 41 %, ECOG 1: 58 % vs. 59 %). Die histologische Untersuchung ergab bei allen Patienten klarzelliges Nierenzellkarzinom oder überwiegend klarzelliges Nierenzellkarzinom. Bei etwa der Hälfte der Patienten waren drei oder mehr Organe von der Krankheit betroffen; die meisten Metastasen wurden zu Beginn der Studie in der Lunge (74 %) und/oder den Lymphknoten (54 %) gefunden.
• +In den jeweiligen Behandlungsarmen war ein vergleichbar hoher Anteil der Patienten entweder behandlungsnaiv oder mit Zytokinen vorbehandelt (53 % bzw. 47 % im Votrient-Arm, 54 % bzw. 46 % im Placebo-Arm). In der mit Zytokinen vorbehandelten Untergruppe hatte die Mehrzahl der Patienten (75 %) eine Therapie auf Interferonbasis erhalten.
• +Bei einem vergleichbar hohen prozentualen Anteil der Patienten in den jeweiligen Behandlungsarmen war zuvor eine Nephrektomie (89 % im Votrient- bzw. 88 % im Placebo-Arm) und/oder eine Strahlentherapie (22 % im Votrient- bzw. 15 % im Placebo-Arm) durchgeführt worden.
• -Endpunkte/Studien- population Votrient n=290 Placebo n=145 HR (95%-KI) P-Wert (einseitig)
• +Endpunkte/Studien-population Votrient n=290 Placebo n=145 HR (95%-KI) P-Wert (einseitig)
• -Das mediane Gesamt-Überleben (OS) zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse, wie im Prüfplan spezifiziert, betrug 22,9 Monate bzw. 20,5 Monate [Hazard-Ratio = 0,91 (95% KI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] für in den Votrient- bzw. Placebo-Arm randomisierte Patienten. Die Ergebnisse zum OS sind einer potenziellen Verzerrung unterworfen, da 54% der Patienten im Placebo-Arm im erweiterten Teil dieser Studie nach Progression ebenfalls Votrient erhielten. Sechsundsechzig Prozent der Patienten unter Placebo erhielten eine weitere Therapie nach Abschluss der Studie im Vergleich zu 30% der Patienten unter Votrient.
• +Das mediane Gesamt-Überleben (OS) zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse, wie im Prüfplan spezifiziert, betrug 22,9 Monate bzw. 20,5 Monate [Hazard-Ratio = 0,91 (95 % KI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] für in den Votrient- bzw. Placebo-Arm randomisierte Patienten. Die Ergebnisse zum OS sind einer potenziellen Verzerrung unterworfen, da 54 % der Patienten im Placebo-Arm im erweiterten Teil dieser Studie nach Progression ebenfalls Votrient erhielten. Sechsundsechzig Prozent der Patienten unter Placebo erhielten eine weitere Therapie nach Abschluss der Studie im Vergleich zu 30 % der Patienten unter Votrient.
• -In einer Studie der Phase 2 mit 225 Patienten mit lokal rezidiviertem oder metastasiertem klarzelligen Nierenzellkarzinom lag die objektive Ansprechrate bei 35%; die mediane Dauer des Ansprechens betrug 68 Wochen gemäss unabhängiger Prüfung. Das mediane PFS betrug 11,9 Monate.
• +In einer Studie der Phase 2 mit 225 Patienten mit lokal rezidiviertem oder metastasiertem klarzelligen Nierenzellkarzinom lag die objektive Ansprechrate bei 35 %; die mediane Dauer des Ansprechens betrug 68 Wochen gemäss unabhängiger Prüfung. Das mediane PFS betrug 11,9 Monate.
• -Medianwert (Wochen) 20,0 7,0 0,35 (0,26; 0,48) <0,001
• +Medianwert (Wochen) 20,0 7,0 0,35 (0,26; 0,48) < 0,001
• -Median (Wochen) 20,1 8,1 0,37 (0,23; 0,60) <0,001
• +Median (Wochen) 20,1 8,1 0,37 (0,23; 0,60) < 0,001
• -Median (Wochen) 20,1 4,3 0,39 (0,25; 0,60) <0,001
• +Median (Wochen) 20,1 4,3 0,39 (0,25; 0,60) < 0,001
• -Gesamtpopulation N = 246 N = 123
• -Median (Monate) 11,9 10,4 0,82 (0,61; 1,14) 0,156
• +Gesamtpopulation N=246 N=123
• +Median (Monate) 11.9 10.4 0,82 (0,61; 1,14) 0.156
• -Ansprechrate (CR + PR) % (95%-KI) 4 (2,3; 7,9) 0 (0,0; 3,0)
• +Ansprechrate (CR + PR) 4 0
• +% (95%-KI) (2,3; 7,9) (0,0; 3,0)
• -Eine unkontrollierte Phase-II-Studie (PZP034X2203) zur Bestimmung der therapeutischen Aktivität von Votrient bei Kindern und Jugendlichen wurde an 57 pädiatrischen Patienten mit refraktären soliden Tumoren durchgeführt, einschließlich Rhabdomyosarkom (N = 12), Nicht-Rhabdomyosarkom-Weichteilsarkom (N = 11), Ewing-Sarkom/pPNET (N = 10), Osteosarkom (N = 10), Neuroblastom (N = 8) und Hepatoblastom (N = 6). Votrient wurde täglich als Tablette in einer Dosis von 450 mg/m2/Dosis oder als orale Suspension in einer Dosis von 225 mg/m2/Dosis verabreicht. Die maximal zulässige Tagesdosis betrug 800 mg für Tabletten und 400 mg für orale Suspensionen. Die mediane Expositionsdauer betrug 1,8 Monate (1 Tag - 29 Monate). Das Sicherheitsprofil von Votrient bei pädiatrischen Patienten war ähnlich demjenigen, welches bei Erwachsenen in den zugelassenen Indikationen berichtet wurde.
• +Eine unkontrollierte Phase-II-Studie (PZP034X2203) zur Bestimmung der therapeutischen Aktivität von Votrient bei Kindern und Jugendlichen wurde an 57 pädiatrischen Patienten mit refraktären soliden Tumoren durchgeführt, einschliesslich Rhabdomyosarkom (N = 12), Nicht-Rhabdomyosarkom-Weichteilsarkom (N = 11), Ewing-Sarkom/pPNET (N = 10), Osteosarkom (N = 10), Neuroblastom (N = 8) und Hepatoblastom (N = 6). Votrient wurde täglich als Tablette in einer Dosis von 450 mg/m2/Dosis oder als orale Suspension in einer Dosis von 225 mg/m2/Dosis verabreicht. Die maximal zulässige Tagesdosis betrug 800 mg für Tabletten und 400 mg für orale Suspensionen. Die mediane Expositionsdauer betrug 1,8 Monate (1 Tag - 29 Monate). Das Sicherheitsprofil von Votrient bei pädiatrischen Patienten war ähnlich demjenigen, welches bei Erwachsenen in den zugelassenen Indikationen berichtet wurde.
• -Die pharmakogenetische Metaanalyse der Daten aus 31 klinischen Studien zu Votrient, das als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verabreicht wurde, ergab bei 19% der Träger des HLA-B*57:01-Allels und bei 10% der Nicht-Träger eine Erhöhung des ALT-Wertes auf >5 x ULN (Grad 3 gemäss NCI CTC). In diesem Datensatz waren 133 der 2235 Patienten (6%) Träger des HLA-B*57:01-Allels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die pharmakogenetische Metaanalyse der Daten aus 31 klinischen Studien zu Votrient, das als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verabreicht wurde, ergab bei 19 % der Träger des HLA-B*57:01-Allels und bei 10 % der Nicht-Träger eine Erhöhung des ALT-Wertes auf > 5 x ULN (Grad 3 gemäss NCI CTC). In diesem Datensatz waren 133 der 2235 Patienten (6 %) Träger des HLA-B*57:01-Allels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei der Verabreichung einer zerstossenen Tablette von 400 mg Votrient erhöhte sich die AUC(0-72h) um 46% und die Cmax um etwa das Zweifache und verkürzte sich die tmax um etwa 2 Stunden im Vergleich zur Verabreichung der ganzen Tablette. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit und die Resorptionsrate von oral eingenommenem Votrient nach Verabreichung einer zerstossenen Tablette höher sind als nach Verabreichung einer ganzen Tablette (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei der Verabreichung einer zerstossenen Tablette von 400 mg Votrient erhöhte sich die AUC(0-72h) um 46 % und die Cmax um etwa das Zweifache und verkürzte sich die tmax um etwa 2 Stunden im Vergleich zur Verabreichung der ganzen Tablette. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit und die Resorptionsrate von oral eingenommenem Votrient nach Verabreichung einer zerstossenen Tablette höher sind als nach Verabreichung einer ganzen Tablette (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In vivo bindet Pazopanib zu mehr als 99% an humane Plasmaproteine, wobei im Bereich von 10-100 µg/mL keine Konzentrationsabhängigkeit festzustellen ist. Die Ergebnisse aus In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Pazopanib ein Substrat für P-Glykoprotein (Pgp) und Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) darstellt.
• +In vivo bindet Pazopanib zu mehr als 99 % an humane Plasmaproteine, wobei im Bereich von 10-100 µg/mL keine Konzentrationsabhängigkeit festzustellen ist. Die Ergebnisse aus In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Pazopanib ein Substrat für P-Glykoprotein (Pgp) und Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) darstellt.
• -Pazopanib wird nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 800 mg langsam mit einer mittleren Halbwertszeit von 30,9 Stunden eliminiert. Die Elimination erfolgt in erster Linie über die Fäzes; weniger als 4% der verabreichten Dosis werden über die Nieren ausgeschieden.
• +Pazopanib wird nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 800 mg langsam mit einer mittleren Halbwertszeit von 30,9 Stunden eliminiert. Die Elimination erfolgt in erster Linie über die Fäzes; weniger als 4 % der verabreichten Dosis werden über die Nieren ausgeschieden.
• -Bei Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der ALAT oder als Erhöhung des Bilirubins bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwerts unabhängig vom ALAT) sind die medianen Cmax- und AUC(0-24h)-Werte im «steady state» nach Gabe von 800 mg einmal täglich (30,9 µg/ml, Streubreite 12,5 bis 47,3 und 841,8 µg·h/ml, Streubreite 600,4 bis 1078) mit den Medianen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (49,4 µg/ml, Streubreite 17,1 bis 85,7 und 888,2 µg·h/ml, Streubreite 345,5 bis 1482) vergleichbar. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Votrient einmal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion waren sowohl die mediane Cmax als auch die AUC(0-6h), auf eine Dosis von 800 mg einmal täglich normiert, von Votrient um das 2-Fache erhöht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Auf Basis der Daten zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik sollte die Votrient-Dosis bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins >1,5-3 x ULN unabhängig vom ALAT) auf 200 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Votrient ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
• +Bei Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der ALAT oder als Erhöhung des Bilirubins bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwerts unabhängig vom ALAT) sind die medianen Cmax- und AUC(0-24h)-Werte im «steady state» nach Gabe von 800 mg einmal täglich (30,9 µg/ml, Streubreite 12,5 bis 47,3 und 841,8 µg·h /ml, Streubreite 600,4 bis 1078) mit den Medianen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (49,4 µg/ml, Streubreite 17,1 bis 85,7 und 888,2 µg·h/ml, Streubreite 345,5 bis 1482) vergleichbar. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Votrient einmal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion waren sowohl die mediane Cmax als auch die AUC(0-6h), auf eine Dosis von 800 mg einmal täglich normiert, von Votrient um das 2-Fache erhöht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Auf Basis der Daten zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik sollte die Votrient-Dosis bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins > 1,5-3 x ULN unabhängig vom ALAT) auf 200 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Votrient ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 408 Patienten mit unterschiedlichen Krebserkrankungen hatte die Creatinin-Clearance (30 – 150 ml/min) keinen Einfluss auf die Clearance von Pazopanib. Es ist nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion die Pazopanib-Exposition beeinflusst; eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance ≥30 ml/min nicht erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 408 Patienten mit unterschiedlichen Krebserkrankungen hatte die Creatinin-Clearance (30 – 150 ml/min) keinen Einfluss auf die Clearance von Pazopanib. Es ist nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion die Pazopanib-Exposition beeinflusst; eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance ≥ 30 ml/min nicht erforderlich (s. Dosierung/Anwendung).
• -In Studien zur juvenilen Toxizität kam es bei Ratten, die vom 9. bis zum 14. Lebenstag Pazopanib in Dosen erhielten, die ungefähr der 0,1-fachen klinischen Exposition (AUC) bei Erwachsenen entsprachen, zu Todesfällen und Auffälligkeiten in Bezug auf das Organwachstum bzw. die Organreife von Nieren, Lungen, Leber und Herz. Vom Muttertier entwöhnte Ratten, die Pazopanib vom 21. bis zum 62. Lebenstag erhielten, zeigten ähnliche toxikologische Befunde wie erwachsene Ratten bei vergleichbarer Exposition, mit Veränderungen an Knochen, Trachea, Zähnen, Nebennieren, Pankreas, Magen, Duodenum, Lymphknoten, männlichen Brustdrüsen und Reproduktionsorganen. Die Entwöhnung vom Muttertier findet bei Ratten am 21. Tag postpartum statt, dies entspricht etwa einem humanen pädiatrischen Alter von 2 Jahren. Beim Menschen tragen pädiatrische Patienten gegenüber Erwachsenen ein höheres Risiko für Nebenwirkungen an Knochen und Zähnen, da solche Störungen (einschliesslich verkürzter Gliedmassen) unter Dosen von ≥10 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr der 0,1- bis 0,2-fachen klinischen Exposition, bezogen auf die AUC bei Erwachsenen) bei Jungratten auftraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Studien zur juvenilen Toxizität kam es bei Ratten, die vom 9. bis zum 14. Lebenstag Pazopanib in Dosen erhielten, die ungefähr der 0,1-fachen klinischen Exposition (AUC) bei Erwachsenen entsprachen, zu Todesfällen und Auffälligkeiten in Bezug auf das Organwachstum bzw. die Organreife von Nieren, Lungen, Leber und Herz. Vom Muttertier entwöhnte Ratten, die Pazopanib vom 21. bis zum 62. Lebenstag erhielten, zeigten ähnliche toxikologische Befunde wie erwachsene Ratten bei vergleichbarer Exposition, mit Veränderungen an Knochen, Trachea, Zähnen, Nebennieren, Pankreas, Magen, Duodenum, Lymphknoten, männlichen Brustdrüsen und Reproduktionsorganen. Die Entwöhnung vom Muttertier findet bei Ratten am 21. Tag postpartum statt, dies entspricht etwa einem humanen pädiatrischen Alter von 2 Jahren. Beim Menschen tragen pädiatrische Patienten gegenüber Erwachsenen ein höheres Risiko für Nebenwirkungen an Knochen und Zähnen, da solche Störungen (einschliesslich verkürzter Gliedmassen) unter Dosen von ≥ 10 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr der 0,1- bis 0,2-fachen klinischen Exposition, bezogen auf die AUC bei Erwachsenen) bei Jungratten auftraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -60326 (Swissmedic).
• +60326 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -August 2021
• +September 2021