• -Wirkstoff(e): Pazopanibum (ut Pazopanibi Hydrochloridum).
• -Hilfsstoff(e:) Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten mit 200 mg, 400 mg.
• +Wirkstoffe
• +Pazopanibum (ut Pazopanibi Hydrochloridum)
• +Hilfsstoffe
• +Excipiens pro compresso obducto.
• +
• +Übliche Dosierung
• -Dosisanpassung infolge von Toxizität
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Nierenfunktionsstörung:
• -Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Patienten, die eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse benötigen, liegen keine Erfahrungen mit Pazopanib vor. Die Anwendung von Votrient wird für diese Patienten daher nicht empfohlen. Angesichts der geringen renalen Exkretion von Pazopanib und dessen Metaboliten erscheint ein klinisch bedeutsamer Effekt einer Nierenfunktionsstörung jedoch wenig wahrscheinlich (siehe «Pharmakokinetik»). Daher ist für Patienten mit einer Creatinin-Clearance ≥30 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Leberfunktionsstörung:
• -Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Pazopanib bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht ausreichend geprüft (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen basieren auf pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Gabe von Votrient bei Patienten mit leichter bis mitteschwerer Leberfunktionsstörung sollte wegen der potentiell erhöhten Arzneimittel-Exposition mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALAT, GPT) oder als Erhöhung des Bilirubins (>35% in Form von direktem Bilirubin) bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes (ULN) unabhängig vom ALAT wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Votrient einmal täglich empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins >1,5-3× ULN unabhängig vom ALAT wird eine reduzierte Dosis von 200 mg Votrient einmal täglich empfohlen.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Pazopanib bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht ausreichend geprüft (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen basieren auf pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Gabe von Votrient bei Patienten mit leichter bis mitteschwerer Leberfunktionsstörung sollte wegen der potentiell erhöhten Arzneimittel-Exposition mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALAT, GPT) oder als Erhöhung des Bilirubins (>35% in Form von direktem Bilirubin) bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes (ULN) unabhängig vom ALAT wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Votrient einmal täglich empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins >1,5-3 x ULN unabhängig vom ALAT wird eine reduzierte Dosis von 200 mg Votrient einmal täglich empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche:
• -Wegen unzureichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird die Anwendung von Votrient bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten:
• -
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Patienten, die eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse benötigen, liegen keine Erfahrungen mit Pazopanib vor. Die Anwendung von Votrient wird für diese Patienten daher nicht empfohlen. Angesichts der geringen renalen Exkretion von Pazopanib und dessen Metaboliten erscheint ein klinisch bedeutsamer Effekt einer Nierenfunktionsstörung jedoch wenig wahrscheinlich (siehe «Pharmakokinetik»). Daher ist für Patienten mit einer Creatinin-Clearance ≥ 30 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Ältere Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• +Wegen unzureichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird die Anwendung von Votrient bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen.
• -Wirkungen auf die Leber:
• -Während der Anwendung von Votrient wurden Fälle von schwerer Leberinsuffizienz (einschliesslich tödlicher Verläufe) gemeldet. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Votrient kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei der Verabreichung von Votrient an Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten und eine engmaschige Überwachung erforderlich. Während der Behandlung mit Votrient ist die Einnahme von Arzneimitteln oder Substanzen mit bekannter Hepatotoxizität zu vermeiden. Bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung wird eine herabgesetzte Dosis von einmal täglich 200 mg Votrient empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung liegen nicht genügend Daten vor, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung abzugeben. In klinischen Studien mit Votrient wurde ein Anstieg der Serum-Transaminasen (ALAT, ASAT) und des Bilirubins beobachtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen»). In der Mehrzahl der Fälle wurde ein isolierter Anstieg der ALAT und ASAT ohne gleichzeitige Erhöhung der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins berichtet. Patienten über 60 Jahre können ein höheres Risiko für eine Erhöhung des ALAT-Wertes auf >3× ULN haben. Bei Patienten, die Träger des HLA-B*57:01-Allels sind, besteht zudem ein höheres Risiko für Votrient-bedingte erhöhte ALT-Werte. Bei allen Patienten, die Votrient erhalten, muss die Leberfunktion überwacht werden, unabhängig von deren Genotyp oder Alter (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die überwiegende Mehrheit (92,5%) aller Transaminasen-Erhöhungen jeglichen Grades trat in den ersten 18 Wochen ein. Die Klassifizierung erfolgte auf der Grundlage der Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 3.
• +Wirkungen auf die Leber
• +Während der Anwendung von Votrient wurden Fälle von schwerer Leberinsuffizienz (einschliesslich tödlicher Verläufe) gemeldet. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Votrient kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei der Verabreichung von Votrient an Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten und eine engmaschige Überwachung erforderlich. Während der Behandlung mit Votrient ist die Einnahme von Arzneimitteln oder Substanzen mit bekannter Hepatotoxizität zu vermeiden. Bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung wird eine herabgesetzte Dosis von einmal täglich 200 mg Votrient empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung liegen nicht genügend Daten vor, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung abzugeben. In klinischen Studien mit Votrient wurde ein Anstieg der Serum-Transaminasen (ALAT, ASAT) und des Bilirubins beobachtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen»). In der Mehrzahl der Fälle wurde ein isolierter Anstieg der ALAT und ASAT ohne gleichzeitige Erhöhung der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins berichtet. Patienten über 60 Jahre können ein höheres Risiko für eine Erhöhung des ALAT-Wertes auf >3 x ULN haben. Bei Patienten, die Träger des HLA-B*57:01-Allels sind, besteht zudem ein höheres Risiko für Votrient-bedingte erhöhte ALT-Werte. Bei allen Patienten, die Votrient erhalten, muss die Leberfunktion überwacht werden, unabhängig von deren Genotyp oder Alter (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die überwiegende Mehrheit (92,5%) aller Transaminasen-Erhöhungen jeglichen Grades trat in den ersten 18 Wochen ein. Die Klassifizierung erfolgte auf der Grundlage der Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 3.
• -Die folgenden Leitlinien gelten für Patienten mit Ausgangswerten für Gesamtbilirubin von ≤1,5× ULN und für ASAT und ALAT von ≤2× ULN:
• -·Patienten mit isolierter Erhöhung der ALAT zwischen 3× und 8× Obergrenze Normbereich (ULN) können weiterhin mit Votrient behandelt werden, doch muss eine wöchentliche Überwachung der Leberfunktion erfolgen, bis die Bestimmung der ALAT wieder Werte entsprechend Grad 1 (NCI CTCAE) oder den Ausgangswerten ergibt.
• -·Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALAT auf >8× ULN muss die Behandlung mit Votrient unterbrochen werden, bis die Werte wieder Grad 1 (NCI CTCAE) oder den Ausgangswerten entsprechen. Wenn der zu erwartende Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Votrient das Risiko für Hepatotoxizität überwiegt, kann Votrient in geringerer Dosis von einmal täglich 400 mg erneut verabreicht werden. In diesem Fall muss über einen Zeitraum von acht Wochen eine wöchentliche Kontrolle der Leberwerte im Serum erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wird nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Votrient ein neuerlicher Anstieg der ALAT auf >3× ULN festgestellt, muss Votrient definitiv abgesetzt werden.
• -·Wird gleichzeitig mit der Erhöhung der ALAT Werte auf >3× ULN ein Anstieg des Bilirubins auf >2× ULN beobachtet, muss Votrient endgültig abgesetzt werden. Die Patienten sind zu überwachen, bis die Werte auf Grad-1-Niveau (nach NCI CTCAE) oder auf das Ausgangsniveau zurückgehen. Pazopanib ist ein Inhibitor der UDP-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1). Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom kann eine leichte indirekte (unkonjugierte) Hyperbilirubinämie auftreten. Patienten mit nur leichter indirekter Hyperbilirubinämie, bekanntem oder vermutetem Gilbert-Syndrom und einer Erhöhung des ALAT-Wertes auf >3× ULN sind nach den Empfehlungen für isolierte ALAT-Erhöhungen zu behandeln.
• +Die folgenden Leitlinien gelten für Patienten mit Ausgangswerten für Gesamtbilirubin von ≤1,5 x ULN und für ASAT und ALAT von ≤2 x ULN:
• +·Patienten mit isolierter Erhöhung der ALAT zwischen 3 x und 8 x Obergrenze Normbereich (ULN) können weiterhin mit Votrient behandelt werden, doch muss eine wöchentliche Überwachung der Leberfunktion erfolgen, bis die Bestimmung der ALAT wieder Werte entsprechend Grad 1 (NCI CTCAE) oder den Ausgangswerten ergibt.
• +·Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALAT auf >8 x ULN muss die Behandlung mit Votrient unterbrochen werden, bis die Werte wieder Grad 1 (NCI CTCAE) oder den Ausgangswerten entsprechen. Wenn der zu erwartende Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Votrient das Risiko für Hepatotoxizität überwiegt, kann Votrient in geringerer Dosis von einmal täglich 400 mg erneut verabreicht werden. In diesem Fall muss über einen Zeitraum von acht Wochen eine wöchentliche Kontrolle der Leberwerte im Serum erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wird nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Votrient ein neuerlicher Anstieg der ALAT auf >3 x ULN festgestellt, muss Votrient definitiv abgesetzt werden.
• +·Wird gleichzeitig mit der Erhöhung der ALAT Werte auf >3 x ULN ein Anstieg des Bilirubins auf >2 x ULN beobachtet, muss Votrient endgültig abgesetzt werden. Die Patienten sind zu überwachen, bis die Werte auf Grad-1-Niveau (nach NCI CTCAE) oder auf das Ausgangsniveau zurückgehen. Pazopanib ist ein Inhibitor der UDP-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1). Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom kann eine leichte indirekte (unkonjugierte) Hyperbilirubinämie auftreten. Patienten mit nur leichter indirekter Hyperbilirubinämie, bekanntem oder vermutetem Gilbert-Syndrom und einer Erhöhung des ALAT-Wertes auf >3 x ULN sind nach den Empfehlungen für isolierte ALAT-Erhöhungen zu behandeln.
• -Hypertonie:
• +Hypertonie
• -Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS):
• +Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
• -Fälle von ILD, die einen tödlichen Ausgang nehmen können, wurden im Zusammenhang mit Votrient gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf pulmonale Symptome, die den Verdacht auf ILD/Pneumonitis nahe legen, zu überwachen und Votrient ist bei Patienten, die ILD oder Pneumonitis entwickeln, abzusetzen
• -Kardiale Dysfunktion:
• +Fälle von ILD, die einen tödlichen Ausgang nehmen können, wurden im Zusammenhang mit Votrient gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf pulmonale Symptome, die den Verdacht auf ILD/Pneumonitis nahelegen, zu überwachen und Votrient ist bei Patienten, die ILD oder Pneumonitis entwickeln, abzusetzen
• +Kardiale Dysfunktion
• -QT-Verlängerung und Torsade de Pointes:
• +QT-Verlängerung und Torsade de Pointes
• -Arterielle Thrombosen:
• +Arterielle Thrombosen
• -Venöse thromboembolische Ereignisse:
• +Venöse thromboembolische Ereignisse
• -Thrombotische Mikroangiopathie:
• +Thrombotische Mikroangiopathie
• -Hämorrhagien:
• +Hämorrhagien
• -Gastrointestinale Perforationen und Fisteln:
• +Gastrointestinale Perforationen und Fisteln
• -Wundheilung:
• +Wundheilung
• -Schilddrüsenunterfunktion:
• +Schilddrüsenunterfunktion
• -Proteinurie:
• -In klinischen Studien mit Votrient wurde über Proteinurie berichtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Daher wird empfohlen, zu Beginn der Behandlung und in regelmässigen Abständen Urinuntersuchungen durchzuführen und die Patienten auf eine zunehmende Proteinurie zu überwachen. Wenn beim Patienten ein nephrotisches Syndrom auftritt, sollte Votrient abgesetzt werden.
• -Infektionen:
• +Proteinurie
• +In klinischen Studien mit Votrient wurde über Proteinurie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher wird empfohlen, zu Beginn der Behandlung und in regelmässigen Abständen Urinuntersuchungen durchzuführen und die Patienten auf eine zunehmende Proteinurie zu überwachen. Wenn beim Patienten ein nephrotisches Syndrom auftritt, sollte Votrient abgesetzt werden.
• +Tumorlyse-Syndrom (TLS)
• +Fälle von TLS, einschliesslich tödlicher Fälle, wurden bei mit Votrient behandelten Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen im Allgemeinen ein TLS-Risiko besteht, sind Patienten mit schnell wachsenden Tumoren, hoher Tumorlast, Nierenfunktionsstörung oder Dehydration. Vorbeugende Massnahmen wie die Behandlung von hohem Harnsäurespiegel und intravenöser Flüssigkeitszufuhr sollten vor Beginn der Behandlung mit Votrient in Betracht gezogen werden. Risikopatienten sollten engmaschig überwacht und wie klinisch angezeigt behandelt werden.
• +Infektionen
• -Wechselwirkungen:
• +Wechselwirkungen
• -Schwangerschaft:
• +Schwangerschaft
• +Aneurysmen und Arteriendissektionen
• +Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Votrient sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
• +Wirkung von Votrient auf andere Arzneimittel
• +Effekte von Votrient auf CYP-Substrate
• +In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Pazopanib hemmend auf die CYP-Enzyme 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2E1 wirkt. Die potenzielle Induktion von humanem CYP3A4 wurde in einem In-vitro-Assay mit humanem PXR nachgewiesen. Klinische pharmakologische Studien, für die einmal täglich 800 mg Votrient verabreicht wurden, haben gezeigt, dass Votrient bei Krebspatienten keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Koffein (Testsubstrat für CYP1A2), Warfarin (Testsubstrat für CYP2C9) oder Omeprazol (Testsubstrat für CYP2C19) ausübt. Es liegen keine klinischen Interaktionsstudien für Votrient und Acenocoumarol oder Phenprocoumon (beides CYP2C9 Substrate) vor. Pazopanib führte zu einem Anstieg der mittleren AUC und Cmax für Midazolam (Testsubstrat für CYP3A4) von etwa 30% und einer Zunahme des Konzentrationsverhältnisses von Dextromethorphan zu Dextrophan im Urin um 33% bis 64% nach oraler Gabe von Dextromethorphan (Testsubstrat für CYP2D6). Die gleichzeitige Verabreichung von 800 mg Votrient einmal täglich und Paclitaxel (Substrat von CYP3A4 und CYP2C8) in einer Dosis von 80 mg/m2 einmal wöchentlich führte zu einem mittleren Anstieg der AUC und Cmax für Paclitaxel um 25% bzw. 31%.
• +Auswirkungen von Votrient auf andere Enzyme und Transporter
• +In-vitro-Studien haben ausserdem gezeigt, dass Pazopanib ein starker Inhibitor der UGT1A1 und des Aufnahmetransporters OATP1B1 mit einer IC50 von 1,2 bzw. 0,79 µM ist. Pazopanib kann zu einer Erhöhung der Konzentration von Arzneimitteln führen, die in erster Linie über UGT1A1 und OATP1B1 eliminiert werden.
• +Auswirkung der gleichzeitigen Verabreichung von Votrient und Simvastatin
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Votrient mit Simvastatin treten gehäuft erhöhte ALAT-Werte auf. In den Monotherapiestudien mit Votrient wurden ALAT-Werte von mehr als dem Dreifachen der oberen Normbereichsgrenze (>3 x ULN) bei 126 / 895 (14%) der Patienten berichtet, die keine Statine einnahmen, und bei 11/41 (27%) der Patienten, die gleichzeitig Simvastatin einnahmen (p = 0,038).
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Votrient
• -Effekte von Votrient auf CYP-Substrate
• -In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Pazopanib hemmend auf die CYP-Enzyme 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2E1 wirkt. Die potenzielle Induktion von humanem CYP3A4 wurde in einem In-vitro-Assay mit humanem PXR nachgewiesen. Klinische pharmakologische Studien, für die einmal täglich 800 mg Votrient verabreicht wurden, haben gezeigt, dass Votrient bei Krebspatienten keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Koffein (Testsubstrat für CYP1A2), Warfarin (Testsubstrat für CYP2C9) oder Omeprazol (Testsubstrat für CYP2C19) ausübt. Es liegen keine klinischen Interaktionsstudien für Votrient und Acenocoumarol oder Phenprocoumon (beides CYP2C9 Substrate) vor. Pazopanib führte zu einem Anstieg der mittleren AUC und Cmax für Midazolam (Testsubstrat für CYP3A4) von etwa 30% und einer Zunahme des Konzentrationsverhältnisses von Dextromethorphan zu Dextrophan im Urin um 33% bis 64% nach oraler Gabe von Dextromethorphan (Testsubstrat für CYP2D6). Die gleichzeitige Verabreichung von 800 mg Votrient einmal täglich und Paclitaxel (Substrat von CYP3A4 und CYP2C8) in einer Dosis von 80 mg/m2 einmal wöchentlich führte zu einem mittleren Anstieg der AUC und Cmax für Paclitaxel um 25% bzw. 31%.
• -Auswirkungen von Votrient auf andere Enzyme und Transporter
• -In-vitro-Studien haben ausserdem gezeigt, dass Pazopanib ein starker Inhibitor der UGT1A1 und des Aufnahmetransporters OATP1B1 mit einer IC50 von 1,2 bzw. 0,79 µM ist. Pazopanib kann zu einer Erhöhung der Konzentration von Arzneimitteln führen, die in erster Linie über UGT1A1 und OATP1B1 eliminiert werden.
• -Auswirkung der gleichzeitigen Verabreichung von Votrient und Simvastatin
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Votrient mit Simvastatin treten gehäuft erhöhte ALAT-Werte auf. In den Monotherapiestudien mit Votrient wurden ALAT-Werte von mehr als dem Dreifachen der oberen Normbereichsgrenze (>3× ULN) bei 126/895 (14%) der Patienten berichtet, die keine Statine einnahmen, und bei 11/41 (27%) der Patienten, die gleichzeitig Simvastatin einnahmen (p = 0,038).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Pazopanib oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es gibt keinerlei Daten zu den Auswirkungen von Votrient auf gestillte Kinder oder auf die Produktion von Muttermilch. Wegen des potentiellen Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei Säuglingen infolge Anwendung von Votrient durch die Mutter, soll während der Dauer der Behandlung mit Votrient nicht gestillt werden.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Pazopanib oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es gibt keinerlei Daten zu den Auswirkungen von Votrient auf gestillte Kinder oder auf die Produktion von Muttermilch. Wegen des potentiellen Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei Säuglingen infolge Anwendung von Votrient durch die Mutter, soll während der Dauer der Behandlung mit Votrient nicht gestillt werden.
• -Sehr häufig: Tumorschmerz (29%)*.
• +Sehr häufig: Tumorschmerz (29%)*
• +Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom (einschliesslich tödlicher Fälle) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr häufig: Bradykardie (asymptomatisch) (10%-12%).
• +Sehr häufig: Bradykardie (asymptomatisch) (10%-12%)
• +Nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektion.
• -Selten: Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Sehr häufig: Laborparameter: Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALAT) >3× ULN (18%-23%) und der Aspartat-Aminotransferase (ASAT) >3× ULN (14%-16%).
• +Sehr häufig: Laborparameter: Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALAT) >3x ULN (18% - 23%) und der Aspartat-Aminotransferase (ASAT) >3x ULN (14% - 16%).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: L01XE11
• -Wirkungsmechanismus:
• -Votrient ist ein oral zu verabreichender potenter Multitarget-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) von VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)-1, -2 und -3, PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor)-α und -β und des Stammzellfaktor-Rezeptors (c-KIT) mit IC50-Werten von 10, 30, 47, 71, 84 bzw. 74 nM. In präklinischen Studien bewirkte Votrient in dosisabhängiger Weise die Hemmung der ligandeninduzierten Autophosphorylierung der Rezeptoren VEGFR-2, c-Kit und PDGFR-β in Zellen. In vivo führte Votrient zur Hemmung der VEGF-induzierten VEGFR-2-Phosphorylierung in Mäuselungen, der Angiogenese in verschiedenen Tiermodellen und des Wachstums mehrerer humaner Tumor-Xenotransplantate in Mäusen.
• -Pharmakogenomik
• -Die pharmakogenetische Metaanalyse der Daten aus 31 klinischen Studien zu Votrient, das als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verabreicht wurde, ergab bei 19% der Träger des HLA-B*57:01-Allels und bei 10% der Nicht-Träger eine Erhöhung des ALT-Wertes auf >5× ULN (Grad 3 gemäss NCI CTC). In diesem Datensatz waren 133 der 2235 Patienten (6%) Träger des HLA-B*57:01-Allels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Klinische Wirksamkeit:
• +ATC-Code
• +L01XE11
• +Wirkungsmechanismus
• +Votrient ist ein oral zu verabreichender potenter Multitarget-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) von VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)-1, -2 und -3, PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor)-α und -β und des Stammzellfaktor-Rezeptors (c-KIT) mit IC50-Werten von 10, 30, 47, 71, 84 bzw. 74 nM. In präklinischen Studien bewirkte Votrient in dosisabhängiger Weise die Hemmung der ligandeninduzierten Autophosphorylierung der Rezeptoren VEGFR-2, c-Kit und PDGFR-β in Zellen.
• +Pharmakodynamik
• +In vivo führte Votrient zur Hemmung der VEGF-induzierten VEGFR-2-Phosphorylierung in Mäuselungen, der Angiogenese in verschiedenen Tiermodellen und des Wachstums mehrerer humaner Tumor-Xenotransplantate in Mäusen.
• +Klinische Wirksamkeit
• -233 der insgesamt 435 Teilnehmer an dieser Studie waren nie zuvor behandelt worden (behandlungsnaiv) und 202 waren Second-Line-Patienten, die bereits eine frühere Therapie auf Basis von IL-2 oder INFα erhalten hatten. Der Leistungsstatus (ECOG) der mit Votrient bzw. Placebo behandelten Gruppen war vergleichbar (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). Die histologische Untersuchung ergab bei allen Patienten klarzelliges Nierenzellkarzinom oder überwiegend klarzelliges Nierenzellkarzinom.. Bei etwa der Hälfte der Patienten waren drei oder mehr Organe von der Krankheit betroffen; die meisten Metastasen wurden zu Beginn der Studie in der Lunge (74%) und/oder den Lymphknoten (54%) gefunden.
• +233 der insgesamt 435 Teilnehmer an dieser Studie waren nie zuvor behandelt worden (behandlungsnaiv) und 202 waren Second-Line-Patienten, die bereits eine frühere Therapie auf Basis von IL-2 oder INFα erhalten hatten. Der Leistungsstatus (ECOG) der mit Votrient bzw. Placebo behandelten Gruppen war vergleichbar (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). Die histologische Untersuchung ergab bei allen Patienten klarzelliges Nierenzellkarzinom oder überwiegend klarzelliges Nierenzellkarzinom. Bei etwa der Hälfte der Patienten waren drei oder mehr Organe von der Krankheit betroffen; die meisten Metastasen wurden zu Beginn der Studie in der Lunge (74%) und/oder den Lymphknoten (54%) gefunden.
• -Gesamt* ITT:Median (Monate) 9,2 4,2 0,46 (0,34; 0,62) <0,0000001
• -Ansprechrate:% (95%-KI) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4) – <0,001
• +Gesamt* ITT:Median (Monate) 9,2 4,2 0,46 (0,34, 0,62) <0,0000001
• +Ansprechrate: % (95%-KI) 30 (25,1, 35,6) 3 (0,5, 6,4) – <0,001
• -Endpunkte/Studienpopulation – ITT Pazopanib Placebo HR (95%-KI) p-Wert einseitig
• +Endpunkte/Studienpopulation – ITT Votrient Placebo HR (95%-KI) p-Wert einseitig
• -Gesamtpopulation N = 246 N = 123
• +Gesamtpopulation N = 246 N = 123
• -Leiomyosarkom N = 109 N = 49
• +Leiomyosarkom N = 109 N = 49
• -Synovialsarkom N = 25 N = 13
• +Synovialsarkom N = 25 N = 13
• -«Sonstige» STS N = 112 N = 61
• +«Sonstige» STS N = 112 N = 61
• -Gesamtpopulation N = 246 N = 123
• +Gesamtpopulation N = 246 N = 123
• -Leiomyosarkom N = 109 N = 49
• +Leiomyosarkom N = 109 N = 49
• -Synovialsarkom N = 25 N = 13
• +Synovialsarkom N = 25 N = 13
• -«Sonstige» STS N = 112 N = 61
• +«Sonstige» STS N = 112 N = 61
• -Ansprechrate (CR + PR) % (95%-KI) 4 (2,3; 7,9) 0 (0,0; 3,0)
• -Dauer des Ansprechens Median (Wochen) (95%-KI) 38,9 (16,7; 40,0)
• +Ansprechrate (CR + PR) % (95%-KI) 4 (2,3; 7,9) 0 (0,0; 3,0)
• +Dauer des Ansprechens Median (Wochen) (95%-KI) 38,9 (16,7; 40,0)
• +Weitere Informationen
• +Pharmakogenomik
• +Die pharmakogenetische Metaanalyse der Daten aus 31 klinischen Studien zu Votrient, das als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verabreicht wurde, ergab bei 19% der Träger des HLA-B*57:01-Allels und bei 10% der Nicht-Träger eine Erhöhung des ALT-Wertes auf >5 x ULN (Grad 3 gemäss NCI CTC). In diesem Datensatz waren 133 der 2235 Patienten (6%) Träger des HLA-B*57:01-Allels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 408 Patienten mit unterschiedlichen Krebserkrankungen hatte die Creatinin-Clearance (30–150 ml/min) keinen Einfluss auf die Clearance von Pazopanib. Es ist nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion die Pazopanib-Exposition beeinflusst; eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance ≥30 ml/min nicht erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der ALAT oder als Erhöhung des Bilirubins bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwerts unabhängig vom ALAT sind die medianen Cmax- und AUC(0-24h)-Werte im «steady state» nach Gabe von 800 mg einmal täglich (30,9 µg/ml, Streubreite 12,5 bis 47,3 und 841,8 µg·h/ml, Streubreite 600,4 bis 1078) mit den Medianen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (49,4 µg/ml, Streubreite 17,1 bis 85,7 und 888,2 µg·h/ml, Streubreite 345,5 bis 1482) vergleichbar. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Votrient einmal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion waren sowohl die mediane Cmax als auch die AUC(0-6h), auf eine Dosis von 800 mg einmal täglich normiert, von Votrient um das 2-Fache erhöht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Auf Basis der Daten zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik sollte die Votrient-Dosis bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins >1,5-3× ULN unabhängig vom ALAT auf 200 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Votrient ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
• +Bei Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der ALAT oder als Erhöhung des Bilirubins bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwerts unabhängig vom ALAT sind die medianen Cmax- und AUC(0-24h)-Werte im «steady state» nach Gabe von 800 mg einmal täglich (30,9 µg/ml, Streubreite 12,5 bis 47,3 und 841,8 µg·h/ml, Streubreite 600,4 bis 1078) mit den Medianen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (49,4 µg/ml, Streubreite 17,1 bis 85,7 und 888,2 µg·h/ml, Streubreite 345,5 bis 1482) vergleichbar. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Votrient einmal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion waren sowohl die mediane Cmax als auch die AUC(0-6h), auf eine Dosis von 800 mg einmal täglich normiert, von Votrient um das 2-Fache erhöht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Auf Basis der Daten zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik sollte die Votrient-Dosis bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins >1,5-3 x ULN unabhängig vom ALAT auf 200 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Votrient ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 408 Patienten mit unterschiedlichen Krebserkrankungen hatte die Creatinin-Clearance (30 – 150 ml/min) keinen Einfluss auf die Clearance von Pazopanib. Es ist nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion die Pazopanib-Exposition beeinflusst; eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance ≥30 ml/min nicht erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei Mehrfachdosierung
• +Sicherheitspharmakologie
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Genotoxizität und Karzinogenität
• +Mutagenität
• +Karzinogenität
• -Die Filmtabletten nicht über 30 °C und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 30 °C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -März 2018.
• +Februar 2020.