• -Glycerol, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumedetat (Ph.Eur.), Polysorbat 80, Salzsäure und/oder Natriumhydroxid zur pH-Einstellung, Wasser für Injektionszwecke.
• +Glycerol, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat (E339) (enthält 1,2 mg/ml Phosphat), Natriumedetat (E385) (Ph.Eur.), Polysorbat 80, Salzsäure und/oder Natriumhydroxid (E524) zur pH-Einstellung, Wasser für Injektionszwecke.
• -Zur Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei Offenwinkelglaukom und okulärer Hypertension.
• +Saflutan wird angewendet bei Erwachsenen ≥18 Jahren zur Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei Offenwinkelglaukom und okulärer Hypertension.
• -Überempfindlichkeit gegen Tafluprost oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Tafluprost oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Es ist nicht bekannt, ob Tafluprost beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Eine Studie bei Ratten hat gezeigt, dass Tafluprost nach topischer Anwendung in die Muttermilch sezerniert wird (siehe «Präklinische Daten»). Daher darf Saflutan nicht während der Stillzeit verwendet werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Tafluprost oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Eine Studie bei Ratten hat gezeigt, dass Tafluprost und/oder seine Metaboliten nach topischer Anwendung in die Muttermilch sezerniert wird (siehe «Präklinische Daten»). Daher darf Saflutan nicht während der Stillzeit verwendet werden.
• +Fertilität
• +Das Paarungsverhalten und die Fertilität von weiblichen und männlichen Ratten wurden durch die intravenöse Gabe von Tafluprost-Dosen bis zu 100 Mikrogramm/kg/Tag nicht beeinflusst.
• +
• -In klinischen Studien wurden mehr als 1'200 Patienten mit Tafluprost behandelt, entweder als Monotherapie oder als Zusatzbehandlung zu Timolol 0,5%. Die am häufigsten berichtete behandlungsbedingte Nebenwirkung war okuläre Hyperämie. Sie trat bei etwa 13% der Patienten auf, die an den klinischen Studien mit Tafluprost in Europa und den USA teilnahmen. Sie war meist leicht und führte bei durchschnittlich 0,4% der Patienten, die an Pivotalstudien teilnahmen, zu einem Studienabbruch.
• -Folgende behandlungsbedingte Nebenwirkungen wurden während der klinischen Prüfungen mit Tafluprost in Europa und den USA nach einer maximalen Nachbeobachtungszeit von bis zu 12 Monaten berichtet:
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig (≥1/10): Konjunktivale/okuläre Hyperämie.
• -Häufig (≥1/100 bis <1/10): Augenjucken, Augenreizung, Augenschmerzen, Veränderungen der Wimpern (Zunahme von Länge, Dicke und Anzahl der Wimpern), trockenes Auge, Verfärbung der Augenwimpern, Fremdkörpergefühl im Auge, Augenliderythem, verschwommenes Sehen, verstärkter Tränenfluss, Lidpigmentierung, Ausfluss aus dem Auge, Verminderung der Sehschärfe, Photophobie, Augenlidödem und verstärkte Irispigmentierung.
• -Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100): Keratitis punctata superficialis (KPS), Asthenopie, konjunktivales Ödem, Blepharitis, okuläre Beschwerden, Tyndall-Effekt in der Vorderkammer, konjunktivale Follikel, allergische Konjunktivitis, Zellen in der Vorderkammer, konjunktivale Pigmentierung und Missempfindungen im Auge.
• -In sehr seltenen Fällen wurden bei einigen Patienten mit stark geschädigter Hornhaut im Zusammenhang mit der Anwendung von phosphathaltigen Augentropfen Fälle von Kalkablagerungen in der Hornhaut berichtet.
• +In klinischen Studien wurden mehr als 1'400 Patienten mit konservierungsmittelhaltigem Tafluprost behandelt, entweder als Monotherapie oder als Zusatzbehandlung zu Timolol 0,5 %. Die am häufigsten berichtete behandlungsbedingte Nebenwirkung war okuläre Hyperämie. Sie trat bei etwa 13 % der Patienten auf, die an den klinischen Studien mit konservierungsmittelhaltigem Tafluprost in Europa und den USA teilnahmen. Sie war meist leicht und führte bei durchschnittlich 0,4 % der Patienten, die an Pivotalstudien teilnahmen, zu einem Studienabbruch.
• +In einer 3-monatigen Phase-III-Studie in den USA, in der konservierungsmittelfreie Formulierung von Tafluprost mit der konservierungsmittelfreien Formulierungvon Timolol verglichen wurde, trat bei 4,1% (13/320) der mit Tafluprost behandelten Patienten eine okuläre Hyperämie auf.
• +Folgende behandlungsbedingte Nebenwirkungen wurden während der klinischen Prüfungen mit Tafluprost in Europa und den USA nach einer maximalen Nachbeobachtungszeit von bis zu 24 Monaten berichtet:
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +«sehr häufig» (≥1/10)
• +«häufig» (≥1/100, <1/10),
• +«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• +«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
• +«sehr selten» (<1/10'000)
• +«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Häufig (≥1/100 bis <1/10): Kopfschmerzen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100): Hypertrichose des Augenlids.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung von Saflutan beobachtet:
• -
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• -Vertiefung der Augenlidfalte; Iritis/Uveitis, Makulaödem/zystoides Makulaödem.
• +Häufig: Augenjucken, Augenreizung, Augenschmerzen, Konjunktivale/okuläre Hyperämie, Veränderungen der Wimpern (Zunahme von Länge, Dicke und Anzahl der Wimpern), trockenes Auge, Fremdkörpergefühl im Auge, Verfärbung der Augenwimpern, Augenliderythem, Keratitits punctata superficialis (KPS), Photophobie, verstärkter Tränenfluss, verschwommenes Sehen, Verminderung der Sehschärfe, und verstärkte Irispigmentierung.
• +Gelegentlich: Lidpigmentierung, Augenlidöde, Asthenopie, konjunktivales Ödem, Ausfluss aus dem Auge, Blepharitis, Zellen in der Vorderkammer, okuläre Beschwerden, Tyndall-Effekt in der Vorderkammer, konjunktivale Pigmentierung, konjunktivale Follikel, allergische Konjunktivitis und Missempfindungen im Auge.
• +In sehr seltenen Fällen wurden bei einigen Patienten mit stark geschädigter Hornhaut im Zusammenhang mit der Anwendung von phosphathaltigen Augentropfen Fälle von Kalkablagerungen in der Hornhaut berichtet.
• +Nicht bekannt: Vertiefung der Augenlidfalte; Iritis/Uveitis, Makulaödem/zystoides Makulaödem.
• -Exazerbation eines Asthmas, Dyspnoe.
• +Nicht bekannt: Exazerbation eines Asthmas, Dyspnoe.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Gelegentlich: Hypertrichose des Augenlids.
• +
• -Bei der vierwöchigen Behandlung von Kaninchen mit einmal täglich Tafluprost 0,0015% Augentropfen war die Durchblutung des Sehnervkopfs im Vergleich zum Ausgangswert signifikant verstärkt, als diese am 14. und 28. Tag mit Laser-Speckle-Flussregulierung ermittelt wurde.
• +Die Untersuchungen an Affen mit normalem oder erhöhten Augeninnendruck zeigten, dass Tafluprost eine wirksame Augeninnendruck-senkende Substanz ist. In der Studie zur Untersuchung der Augeninnendruck-senkenden Wirkung der Tafluprost-Metaboliten senkte nur Tafluprostsäure den Augeninnendruck signifikant.
• +Bei der vierwöchigen Behandlung von Kaninchen mit einmal täglich Tafluprost 0,0015 % Augentropfen war die Durchblutung des Sehnervkopfs im Vergleich zum Ausgangswert signifikant verstärkt, als diese am 14. und 28. Tag mit Laser-Speckle-Flussregulierung ermittelt wurde.
• -Die Senkung des Augeninnendrucks beginnt zwischen 2 und 4 Stunden nach der ersten Anwendung, die maximale Wirkung wird etwa 12 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die Wirkung bleibt über mindestens 24 Stunden erhalten. Pivotalstudien mit einer Tafluprost-Formulierung, die das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid enthält, haben gezeigt, dass Tafluprost als Monotherapeutikum wirksam ist und eine additive Wirkung hat, wenn es als Zusatzbehandlung zu Timolol angewendet wurde: In einer Studie über 6 Monate zeigte Tafluprost eine signifikante Augeninnendruck-senkende Wirkung von 6 bis 8 mmHg zu verschiedenen Tageszeitpunkten im Vergleich zu 7 bis 9 mmHg bei Latanoprost. In einer zweiten 6-monatigen klinischen Studie reduzierte Tafluprost den Augeninnendruck um 5 bis 7 mmHg, verglichen mit 4 bis 6 mmHg bei Timolol. Die Augeninnendruck-senkende Wirkung von Tafluprost blieb bei der Verlängerung dieser Studien auf bis zu 12 Monate erhalten. In einer Studie über 6 Wochen wurde die Augeninnendruck-senkende Wirkung von Tafluprost im Vergleich zu seinem Vehikel als Begleittherapie zu Timolol untersucht. Die zusätzliche Augeninnendruck-senkende Wirkung betrug in der Timolol-Tafluprost Gruppe 5 bis 6 mmHg und in der Timolol-Vehikel-Gruppe 3 bis 4 mmHg im Vergleich zu den Ausgangswerten (gemessen nach einer 4-wöchigen Eingangsbehandlung mit Timolol). In einer kleinen cross-over Studie mit einer 4-wöchigen Behandlungsphase zeigten die konservierte und die unkonservierte Tafluprost-Formulierung eine ähnliche Augeninnendrucksenkende Wirkung von über 5 mmHg.
• +Die Senkung des Augeninnendrucks beginnt zwischen 2 und 4 Stunden nach der ersten Anwendung, die maximale Wirkung wird etwa 12 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die Wirkung bleibt über mindestens 24 Stunden erhalten. Pivotalstudien mit einer Tafluprost-Formulierung, die das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid enthält, haben gezeigt, dass Tafluprost als Monotherapeutikum wirksam ist und eine additive Wirkung hat, wenn es als Zusatzbehandlung zu Timolol angewendet wurde: In einer Studie über 6 Monate zeigte Tafluprost eine signifikante Augeninnendruck-senkende Wirkung von 6 bis 8 mmHg zu verschiedenen Tageszeitpunkten im Vergleich zu 7 bis 9 mmHg bei Latanoprost. In einer zweiten 6-monatigen klinischen Studie reduzierte Tafluprost den Augeninnendruck um 5 bis 7 mmHg, verglichen mit 4 bis 6 mmHg bei Timolol. Die Augeninnendruck-senkende Wirkung von Tafluprost blieb bei der Verlängerung dieser Studien auf bis zu 12 Monate erhalten. In einer Studie über 6 Wochen wurde die Augeninnendruck-senkende Wirkung von Tafluprost im Vergleich zu seinem Vehikel als Begleittherapie zu Timolol untersucht. Die zusätzliche Augeninnendruck-senkende Wirkung betrug in der Timolol-Tafluprost Gruppe 5 bis 6 mmHg und in der Timolol-Vehikel-Gruppe 3 bis 4 mmHg im Vergleich zu den Ausgangswerten (gemessen nach einer 4-wöchigen Eingangsbehandlung mit Timolol). In einer kleinen cross-over Studie mit einer 4-wöchigen Behandlungsphase zeigten die konservierte und die unkonservierte Tafluprost-Formulierung eine ähnliche Augeninnendruck-senkende Wirkung von über 5 mmHg. In einer 3-monatigen Studie in den USA zum Vergleich der konservierungsmittelfreien Formulierung von Tafluprost und der konservierungsmittelfreien Formulierung von Timolol lag die Augeninnendruck-senkende Wirkung von Tafluprost zu verschiedenen Zeitpunkten zwischen 6,2 und 7,4 mmHg, während die von Timolol zwischen 5,3 und 7,5 mmHg variierte.
• -Nach einer einmal täglichen okulären Anwendung von einem Tropfen Tafluprost 0,0015% Augentropfen ohne Konservierungsmittel in einem Einzeldosisbehältnis in beiden Augen über einen Zeitraum von acht Tagen waren die Plasmakonzentrationen niedrig und hatten an den Tagen 1 und 8 ähnliche Profile. Die Plasmakonzentrationen erreichten 10 Minuten nach der Anwendung ein Maximum und sanken weniger als eine Stunde nach der Anwendung auf einen Wert unterhalb der unteren Nachweisgrenze (10 pg/ml). Die mittleren Werte für Cmax (26,2 und 26,6 pg/ml) und AUC0–last (394,3 und 431,9 pg•ml) waren an den Tagen 1 und 8 ähnlich, was darauf hinweist, dass innerhalb der ersten Woche der okulären Anwendung eine konstante Arzneimittelkonzentration erreicht wurde. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in der systemischen Bioverfügbarkeit zwischen den Formulierungen mit und ohne Konservierungsmittel nachgewiesen.
• -In einer Studie an Kaninchen war die Absorption von Tafluprost in die Kammerflüssigkeit nach einer einmaligen okulären Anwendung von Tafluprost 0,0015% Augentropfen mit oder ohne Konservierungsmittel vergleichbar.
• +Nach einer einmal täglichen okulären Anwendung von einem Tropfen Tafluprost 0,0015 % Augentropfen ohne Konservierungsmittel in einem Einzeldosisbehältnis in beiden Augen über einen Zeitraum von acht Tagen waren die Tafluprostsäure Plasmakonzentrationen niedrig und hatten an den Tagen 1 und 8 ähnliche Profile. Die Plasmakonzentrationen erreichten 10 Minuten nach der Anwendung ein Maximum und sanken weniger als eine Stunde nach der Anwendung auf einen Wert unterhalb der unteren Nachweisgrenze (10 pg/ml). Die mittleren Werte für Cmax (26,2 und 26,6 pg/ml) und AUC0–last (394,3 und 431,9 pg•min/ml) waren an den Tagen 1 und 8 ähnlich, was darauf hinweist, dass innerhalb der ersten Woche der okulären Anwendung eine konstante Arzneimittelkonzentration erreicht wurde. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in der systemischen Bioverfügbarkeit zwischen den Formulierungen mit und ohne Konservierungsmittel nachgewiesen.
• +In einer Studie an Kaninchen war die Absorption von Tafluprost in die Kammerflüssigkeit nach einer einmaligen okulären Anwendung von Tafluprost 0,0015 % Augentropfen mit oder ohne Konservierungsmittel vergleichbar.
• -Bei Affen gab es keine spezifische Verteilung des radioaktiv markierten Tafluprost in Iris, Ziliarkörper oder Choroidea einschliesslich des Pigmentepithels der Retina, was auf eine geringe Affinität für Melaninpigment hinweist.
• +Bei Affen gab es keine spezifische Verteilung des radioaktiv markierten Tafluprost in Iris, Ziliarkörper oder Choroidea einschliesslich des Pigmentepithels der Retina, was auf eine geringe Affinität für Melaninpigment hinweist. In einer Ganzkörper-Autoradiographie-Studie bei Affen wurde die höchste Konzentration der Radioaktivität in der Hornhaut gefunden, gefolgt von der in den Augenlidern, der Sklera und der Iris. Ausserhalb des Auges war die Radioaktivität auf den Tränenapparat, Gaumen, Oesophagus und Gastrointestinaltrakt, Niere, Leber, Gallenblase und Harnblase verteilt.
• +Die Bindung von Tafluprostsäure an Humanalbumin betrug in vitro 99% bei 500 ng/ml Tafluprostsäure.
• -Nicht zutreffend.
• +Die Metabolisierung von Tafluprost, die in vitro untersucht wurde, erfolgt beim Menschen hauptsächlich über Hydrolyse zu zum pharmakologisch wirksamen Metaboliten Tafluprostsäure die durch Glucuronidierung oder Betaoxidation weiter metabolisiert wird. Die Produkte der Betaoxidation, die pharmakologisch inaktiven 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Tafluprostsäuren, können glukuronidiert oder hydroxyliert werden. Das Cytochrom P450- (CYP-)Enzymsystem ist an der Metabolisierung von Tafluprostsäure nicht beteiligt. Basierend auf der Studie mit Hornhautgewebe von Kaninchen und gereinigten Enzymen ist die Carboxylesterase die Esterase, die hauptsächlich für die Esterhydrolyse zur Tafluprostsäure verantwortlich ist. Butylcholinesterase kann ebenfalls zur Hydrolyse beitragen, nicht aber Acetylcholinesterase.
• -Die Metabolisierung von Tafluprost erfolgt beim Menschen hauptsächlich über Hydrolyse zu Tafluprostsäure und dann Betaoxidation zur pharmakologisch inaktiven 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Tafluprostsäure, die glukuronidiert oder hydroxyliert werden kann. Das Cytochrom P450- (CYP-)Enzymsystem ist an der Metabolisierung von Tafluprostsäure nicht beteiligt.
• +Nach einer einmal täglichen Gabe von 3H-Tafluprost (0,005% Augentropfen; 5 µL/Auge) über einen Zeitraum von 21 Tagen in beide Augen bei Ratten wurden ungefähr 87% der gesamten radioaktiven Dosis in den Ausscheidungen gefunden. Von der gesamten ausgeschiedenen Dosis wurden ungefähr 27-38% über den Urin und etwa 44-58% über den Stuhl ausgeschieden.
• -Studien zur Reproduktionstoxizität mit intravenöser Applikation wurden bei Ratten und Kaninchen durchgeführt. Bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition mit dem über 12'000-Fachen der maximalen klinischen Exposition basierend auf Cmax oder mit dem über 75-Fachen basierend auf der AUC keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität oder frühe embryonale Entwicklung festgestellt.
• +Studien zur Reproduktionstoxizität mit intravenöser Applikation wurden bei Ratten und Kaninchen durchgeführt. Bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition mit dem über 12'000-Fachen der maximalen klinischen Exposition basierend auf Cmax oder mit dem über 2,200-Fachen basierend auf der AUC keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität oder frühe embryonale Entwicklung festgestellt.
• -Die Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Tafluprost an Ratten zeigten, dass ungefähr 0,1% der topisch an den Augen angewendeten Dosis in die Milch überging. Da die Halbwertzeit des aktiven Metaboliten (Tafluprostsäure) im Plasma sehr kurz ist (nach 30 Minuten beim Menschen nicht mehr nachweisbar), stellte der grösste Teil der Radioaktivität wahrscheinlich Metaboliten mit geringer oder keiner pharmakologischen Wirkung dar. Aufgrund der Metabolisierung des Wirkstoffes und der natürlichen Prostaglandine ist davon auszugehen, dass die orale Bioverfügbarkeit sehr gering ist.
• +Die Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Tafluprost an Ratten zeigten, dass ungefähr 0,1 % der topisch an den Augen angewendeten Dosis in die Milch überging. Da die Halbwertzeit des aktiven Metaboliten (Tafluprostsäure) im Plasma sehr kurz ist (nach 30 Minuten beim Menschen nicht mehr nachweisbar), stellte der grösste Teil der Radioaktivität wahrscheinlich Metaboliten mit geringer oder keiner pharmakologischen Wirkung dar. Aufgrund der Metabolisierung des Wirkstoffes und der natürlichen Prostaglandine ist davon auszugehen, dass die orale Bioverfügbarkeit sehr gering ist.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
• -·Bewahren Sie die Einzeldosen im Originalfolienbeutel auf.
• -·Nicht über 25 °C lagern.
• -·Verwerfen Sie sofort nach der Anwendung die geöffnete Einzeldosis mit der verbliebenen Restmenge.
• +·Bewahren Sie die Einzeldosisbehältnisse im Originalfolienbeutel auf.
• +·Nicht über 25°C lagern.
• +·Verwerfen Sie sofort nach der Anwendung das geöffnete Einzeldosisbehältnis mit der verbliebenen Restmenge.
• -Den ungeöffneten Folienbeutel im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C).
• +Im Originalbeutel im Kühlschrank (2–8°C) lagern.
• -Saflutan Augentropfen 30 × 0,3 ml (B)
• +Einzeldosisbehältnisse aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE), verpackt in einem Folienbeutel. Jeder Folienbeutel enthält 10 Einzeldosisbehältnisse. Jedes Einzeldosisbehältnis hat ein Füllvolumen von 0,3 ml.
• +Saflutan Augentropfen 30 × 0,3 ml Einzeldosenbehältnisse(B)
• -Juli 2019
• +Februar 2021