• -Filmtabletten:
• +Filmtabletten
• -Pulver zur Herstellung einer Suspension:
• +Pulver zur Herstellung einer Suspension
• -Filmtabletten:
• +Filmtabletten
• -Pulver zur Herstellung einer Suspension:
• +Pulver zur Herstellung einer Suspension
• -·bei der Otitis media
• -·bei Haut- und Wundinfektionen
• +·bei der Otitis media.
• +·bei Haut- und Wundinfektionen.
• -Die Gesamtdosis beträgt 1500 mg und soll wie folgt verabreicht werden:
• -1.-3. Tag: 500 mg pro Tag (1 Filmtablette zu 500 mg oder 2 Filmtabletten zu 250 mg).
• +Die Gesamtdosis beträgt 1'500 mg und soll wie folgt verabreicht werden: 1.-3. Tag: 500 mg pro Tag (1 Filmtablette zu 500 mg oder 2 Filmtabletten zu 250 mg).
• -Sexuell übertragbare Krankheiten, welche durch Chlamydia trachomatis hervorgerufen werden, werden mit einer oralen Einmaldosis von 1000 mg Azithromycin (2 Filmtabletten zu 500 mg oder 4 Filmtabletten zu 250 mg) behandelt.
• +Sexuell übertragbare Krankheiten, welche durch Chlamydia trachomatis hervorgerufen werden, werden mit einer oralen Einmaldosis von 1'000 mg Azithromycin (2 Filmtabletten zu 500 mg oder 4 Filmtabletten zu 250 mg) behandelt.
• -Zur Prophylaxe gegen MAK-Infektionen bei Patienten mit HIV-Infektionen beträgt die Dosis 1200 mg einmal pro Woche (30 ml Suspension (200 mg/5 ml)).
• +Zur Prophylaxe gegen MAK-Infektionen bei Patienten mit HIV-Infektionen beträgt die Dosis 1'200 mg einmal pro Woche (30 ml Suspension (200 mg/5 ml)).
• -Für Kinder, die weniger als 20 kg wiegen, soll die Azithromycin Suspension so genau wie möglich mit Hilfe der beigelegten 10 ml Dosier-Spritze abgemessen werden. Die Dosierspritze ist mit 0,25 ml Markierungen eingeteilt. 0.25 ml Suspension entsprechen 10 mg Azithromycin.
• +Für Kinder, die weniger als 20 kg wiegen, soll die Azithromycin Suspension so genau wie möglich mit Hilfe der beigelegten 10 ml Dosier-Spritze abgemessen werden. Die Dosierspritze ist mit 0.25 ml Markierungen eingeteilt. 0.25 ml Suspension entsprechen 10 mg Azithromycin.
• -<20 >½-4 1.-3. Tag: einmal täglich 10 mg/kg KG (Dosierspritze verwenden; 0,25 ml = 10 mg) Suspension 15 ml (600 mg Flasche)
• +<20 >½-4 1.-3. Tag: einmal täglich 10 mg/kg KG (Dosierspritze verwenden; 0.25 ml = 10 mg) Suspension 15 ml (600 mg Flasche)
• -26-35 8-11 1.-3. Tag: einmal täglich 1½ Messlöffel = 7.5 ml (300 mg) Suspension 30 ml (1200 mg Flasche)
• -36-45 12-14 1.-3. Tag: einmal täglich 2 Messlöffel = 10 ml (400 mg) Suspension 30 ml (1200 mg Flasche)
• ->45 Erwachsenen-Dosierung 1.-3.Tag: einmal täglich 500 mg Filmtabletten 6 x 250 mg bzw. 3 x 500 mg
• +26-35 8-11 1.-3. Tag: einmal täglich 1½ Messlöffel = 7.5 ml (300 mg) Suspension 30 ml (1'200 mg Flasche)
• +36-45 12-14 1.-3. Tag: einmal täglich 2 Messlöffel = 10 ml (400 mg) Suspension 30 ml (1'200 mg Flasche)
• +>45 Erwachsenen-Dosierung 1.-3.Tag: einmal täglich 500 mg Filmtabletten 6× 250 mg bzw. 3× 500 mg
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azithromycin zur Prävention von MAK-Infektionen bei Kindern wurde nicht untersucht. Aufgrund von pharmakokinetischen Daten bei Kindern entspricht eine einmal wöchentliche Dosis von 20 mg/kg KG bei Kindern ungefähr einer einmal wöchentlichen Dosis von 1200 mg bei Erwachsenen, bei jedoch höheren Cmax Werten. Die Dosis von 1200 mg einmal wöchentlich darf nicht überschritten werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azithromycin zur Prävention von MAK-Infektionen bei Kindern wurde nicht untersucht. Aufgrund von pharmakokinetischen Daten bei Kindern entspricht eine einmal wöchentliche Dosis von 20 mg/kg KG bei Kindern ungefähr einer einmal wöchentlichen Dosis von 1'200 mg bei Erwachsenen, bei jedoch höheren Cmax-Werten. Die Dosis von 1'200 mg einmal wöchentlich darf nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung kann mit Vorsicht die gleiche Dosierung wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik; Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung kann mit Vorsicht die gleiche Dosierung wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Anweisung zur Zubereitung der Azithromycin Pfizer Suspension (200 mg/5 ml) vgl. Rubrik «Sonstige Hinweise; Hinweise für die Handhabung».
• +Anweisung zur Zubereitung der Azithromycin Pfizer Suspension (200 mg/5 ml) vgl. Rubrik «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• +Infantile hypertrophische Pylorusstenose (IHPS)
• +Nach Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen (Behandlung in den ersten 42 Tagen nach der Geburt), wurden Fälle von infantiler hypertrophischer Pylorusstenose (IHPS) berichtet, die teilweise eine chirurgische Pylorusmyotomie erforderten. Die Eltern und das Pflegepersonal sollen aufgefordert werden, ihren Arzt oder ihre Ärztin zu kontaktieren, wenn es zu Erbrechen oder Irritationen beim Füttern kommt.
• +
• -Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö
• -Die Clostridium-difficileassoziierte Diarrhö (CDAD) ist mit nahezu allen antibakteriellen Wirkstoffen einschliesslich Azithromycin beobachtet worden und ihr Schweregrad kann von leichter Diarrhö bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Flora des Dickdarms, was zum Ãœberwuchern durch C. difficile führen kann. C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entstehung der CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile bedingen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, denn diese Infektionen können gegen antimikrobielle Therapie resistent sein, was unter Umständen eine Kolektomie erfordert. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Diarrhö nach antibiotischer Behandlung in Betracht zu ziehen. Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach antibiotischer Behandlung beschrieben worden sind.
• +Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö
• +Die Clostridium difficileassoziierte Diarrhö (CDAD) ist mit nahezu allen antibakteriellen Wirkstoffen, einschliesslich Azithromycin, beobachtet worden und ihr Schweregrad kann von leichter Diarrhö bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Flora des Dickdarms, was zum Ãœberwuchern durch C. difficile führen kann. C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entstehung der CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile bedingen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, denn diese Infektionen können gegen antimikrobielle Therapie resistent sein, was unter Umständen eine Kolektomie erfordert. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Diarrhö nach antibiotischer Behandlung in Betracht zu ziehen. Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach antibiotischer Behandlung beschrieben worden sind.
• -Unter Behandlung mit Makroliden, einschliesslich Azithromycin, wurde eine Verlängerung der Repolarisierung des Herzens und des QT-Intervalls beobachtet, die zu Arrhythmien und Torsade de Pointes führen können (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»). Medizinische Fachpersonen sollten das Risiko einer lebensbedrohenden QT-Verlängerung in Betracht ziehen wenn sie Nutzen und Risiken von Azithromycin bei Risikopatienten abwägen. Vorsicht ist daher geboten bei der Behandlung von:
• -·Patienten mit kongenitaler oder erworbener QT-Verlängerung
• -·Patienten, die bereits andere QT-Intervalls-verlängernde Wirkstoffe einnehmen, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Antipsychotika, Antidepressiva und Fluorchinolone
• -·Patienten mit Elektrolytstörungen, insbesondere mit Hypokaliämie und Hypomagnesiämie
• -·Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzarrhythmien oder Herzinsuffizienz
• -·Älteren Patienten, welche empfindlicher auf arzneimittel-assoziierte Einflüsse auf das QT-Intervall reagieren können.
• +Unter Behandlung mit Makroliden, einschliesslich Azithromycin, wurde eine Verlängerung der Repolarisierung des Herzens und des QT-Intervalls beobachtet, die zu Arrhythmien und Torsade de Pointes führen können (siehe «Eigenschaften/Wirkungen/Pharmakodynamik»). Medizinische Fachpersonen sollten das Risiko einer lebensbedrohenden QT-Verlängerung in Betracht ziehen wenn sie Nutzen und Risiken von Azithromycin bei Risikopatienten abwägen. Vorsicht ist daher geboten bei der Behandlung von:
• +·Patienten mit kongenitaler oder erworbener QT-Verlängerung.
• +·Patienten, die bereits andere QT-Intervalls-verlängernde Wirkstoffe einnehmen, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Antipsychotika, Antidepressiva und Fluorchinolone.
• +·Patienten mit Elektrolytstörungen, insbesondere mit Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.
• +·Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzarrhythmien oder Herzinsuffizienz.
• +·älteren Patienten, welche empfindlicher auf arzneimittel-assoziierte Einflüsse auf das QT-Intervall reagieren können.
• -Azithromycin Pfizer Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension enthält Sucrose und sollte Patienten mit den seltenen hereditären Krankheitsbildern der Fructose-Intoleranz, der Glucose-Galactose-Malabsorption oder dem Saccharase-Isomaltase-Mangel nicht verabreicht werden.
• +Azithromycin Pfizer Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension enthält Sucrose und sollten Patienten mit den seltenen hereditären Krankheitsbildern der Fructose-Intoleranz, der Glucose-Galactose-Malabsorption oder dem Saccharase-Isomaltase-Mangel nicht verabreicht werden.
• -In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Ciclosporin einnahmen, waren Cmax und AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Cmax von Ciclosporin ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrug 1334 ng/mL (834-1698 ng/mL), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin 1651 ng/mL (1378-2228 ng/mL). Ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrugen AUC0-5 bzw. AUC0-∞ von Ciclosporin 4922 ng/mL•h (2632-6824 ng/mL•h) bzw. 11616 ng/mL•h (9138-14486 ng/mL•h), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin lagen die entsprechenden Werte bei 5771 ng/mL•h (4742-7300 ng/mL•h) bzw. 11557 ng/mL•h (8672-15078 ng/mL•h). Bevor die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen wird, ist daher Vorsicht geboten, da das Potential für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen erhöht sein könnte. Wenn eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel notwendig ist, müssen die Ciclosporinkonzentrationen regelmässig kontrolliert und allfällige Dosisanpassungen vorgenommen werden.
• +In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Ciclosporin einnahmen, waren Cmax und AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Cmax von Ciclosporin ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrug 1'334 ng/mL (834-1'698 ng/mL), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin 1'651 ng/mL (1'378-2'228 ng/mL). Ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrugen AUC0-5 bzw. AUC0-∞ von Ciclosporin 4'922 ng/mL•h (2'632-6'824 ng/mL•h) bzw. 11'616 ng/mL•h (9'138-14'486 ng/mL•h), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin lagen die entsprechenden Werte bei 5'771 ng/mL•h (4'742-7'300 ng/mL•h) bzw. 11'557 ng/mL•h (8'672-15'078 ng/mL•h). Bevor die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen wird, ist daher Vorsicht geboten, da das Potential für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen erhöht sein könnte. Wenn eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel notwendig ist, müssen die Ciclosporinkonzentrationen regelmässig kontrolliert und allfällige Dosisanpassungen vorgenommen werden.
• -Im Rahmen der Post Marketing Ãœberwachung sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Antikoagulation als Folge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarin Typ verstärkt worden ist. Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht nachgewiesen worden ist, soll die Häufigkeit der Prothrombinzeitbestimmungen neu überprüft werden, wenn Azithromycin bei Patienten verwendet wird, die Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten.
• +Im Rahmen der Post Marketing Ãœberwachung sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Antikoagulation als Folge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarin-Typ verstärkt worden ist. Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht nachgewiesen worden ist, soll die Häufigkeit der Prothrombinzeitbestimmungen neu überprüft werden, wenn Azithromycin bei Patienten verwendet wird, die Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten.
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels in der Interaktionsstudie = Keine Dosierungsempfehlung Dosierung von Azithromycin in der Interaktionsstudie = Keine Dosierungsempfehlung N Quotient (mit/ohne Azithromycin) der pharmakokinetischen Parameter des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels (90%CI); Keine Auswirkung = 1.00
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels in der Interaktionsstudie = keine Dosierungs-empfehlung Dosierung von Azithromycin in der Interaktionsstudie = keine Dosierungs-empfehlung N Quotient (mit/ohne Azithromycin) der pharmakokinetischen Parameter des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels (90% CI); keine Auswirkung = 1.00
• -Atorvastatin 10 mg/Tag x 8 Tage 500 mg/Tag p.o. an den Tagen 6-8 12 0.83 (0.63 - 1.08) 1.01 (0.81 - 1.25)
• -Carbamazepin 200 mg/Tag x 2 Tage, danach 200 mg BID x 18 Tage 500 mg/Tag p.o. an den Tagen 16-18 7 0.97 (0.88 - 1.06) 0.96 (0.88 - 1.06)
• -Cetirizin 20 mg/Tag x 11 Tage 500 mg p.o. am 7. Tag, danach 250 mg/Tag an den Tagen 8-11 14 1.03 (0.93 - 1.14) 1.02 (0.92 - 1.13)
• -Didanosin 200 mg p.o. BID x 21 Tage 1200 mg/Tag p.o. an den Tagen 8-21 6 1.44 (0.85 - 2.43) 1.14 (0.83 - 1.57)
• -Efavirenz 400 mg/Tag x 7 Tage 600 mg p.o. am 7. Tag 14 1.04* 0.95*
• -Fluconazol 200 mg p.o. Einmaldosis 1200 mg p.o. Einmaldosis 18 1.04 (0.98 - 1.11) 1.01 (0.97 - 1.05)
• -Indinavir 800 mg TID x 5 Tage 1200 mg p.o. am 5. Tag 18 0.96 (0.86 - 1.08) 0.90 (0.81 - 1.00)
• -Midazolam 15 mg p.o. am 3. Tag 500 mg/Tag p.o. x 3 Tage 12 1.27 (0.89 -1.81) 1.26 (1.01 - 1.56)
• -Nelfinavir 750 mg TID x 11 Tage 1200 mg p.o. am 9. Tag 14 0.90 (0.81-1.01) 0.85 (0.78 - 0.93)
• -Rifabutin 300 mg/Tag x 10 Tage 500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/Tag an den Tagen 2-10 6 NA s. Fussnote
• -Sildenafil 100 mg an den Tagen 1 und 4 500 mg/Tag p.o. x 3 Tage 12 1.16 (0.86 - 1.57) 0.92 (0.75 - 1.12)
• -Theophyllin 4 mg/kg i.v. an den Tagen 1, 11, 25 500 mg p.o. am 7. Tag, 250 mg/Tag an den Tagen 8-11 10 1.19 (1.02 -1.40) 1.02 (0.86 - 1.22)
• -Theophyllin 300 mg p.o. BID x 15 Tage 500 mg p.o. am 6. Tag, danach 250 mg/Tag an den Tagen 7-11 8 1.09 (0.92 - 1.29) 1.08 (0.89 -1.31)
• -Triazolam 0.125 mg am 2. Tag 500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/Tag am 2. Tag 12 1.06* 1.02*
• -Trimethoprim/ Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg/Tag p.o. x 7 Tage 1200 mg p.o. am 7. Tag 12 0.85 (0.75 - 0.97)/ 0.90 (0.78 -1.03) 0.87 (0.80 - 0.95)/ 0.96 (0.88 1.03)
• -Zidovudin 500 mg/Tag p.o. x 21 Tage 600 mg/Tag p.o. x 14 Tage 5 1.12 (0.42 - 3.02) 0.94 (0.52 - 1.70)
• -Zidovudin 500 mg/Tag p.o. x 21 Tage 1200 mg/Tag p.o. x 14 Tage 4 1.31 (0.43 - 3.97) 1.30 (0.69 - 2.43)
• +Atorvastatin 10 mg/d × 8 Tage 500 mg/d p.o. an den Tagen 6-8 12 0.83 (0.63-1.08) 1.01 (0.81-1.25)
• +Carbamazepin 200 mg/d × 2 Tage, danach 200 mg BID × 18 Tage 500 mg/d p.o. an den Tagen 16-18 7 0.97 (0.88-1.06) 0.96 (0.88-1.06)
• +Cetirizin 20 mg/d × 11 Tage 500 mg p.o. am 7. Tag, danach 250 mg/d an den Tagen 8-11 14 1.03 (0.93-1.14) 1.02 (0.92-1.13)
• +Didanosin 200 mg p.o. BID × 21 Tage 1'200 mg/d p.o. an den Tagen 8-21 6 1.44 (0.85-2.43) 1.14 (0.83-1.57)
• +Efavirenz 400 mg/d × 7 Tage 600 mg p.o. am 7. Tag 14 1.04* 0.95*
• +Fluconazol 200 mg p.o. Einmaldosis 1'200 mg p.o. Einmaldosis 18 1.04 (0.98-1.11) 1.01 (0.97-1.05)
• +Indinavir 800 mg TID × 5 Tage 1'200 mg p.o. am 5. Tag 18 0.96 (0.86-1.08) 0.90 (0.81-1.00)
• +Midazolam 15 mg p.o. am 3. Tag 500 mg/d p.o. × 3 Tage 12 1.27 (0.89-1.81) 1.26 (1.01-1.56)
• +Nelfinavir 750 mg TID × 11 Tage 1'200 mg p.o. am 9. Tag 14 0.90 (0.81-1.01) 0.85 (0.78-0.93)
• +Rifabutin 300 mg/d × 10 Tage 500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/d an den Tagen 2-10 6 NA s. Fussnote
• +Sildenafil 100 mg an den Tagen 1 und 4 500 mg/d p.o. × 3 Tage 12 1.16 (0.86-1.57) 0.92 (0.75-1.12)
• +Theophyllin 4 mg/kg i.v. an den Tagen 1, 11, 25 500 mg p.o. am 7. Tag, 250 mg/d an den Tagen 8-11 10 1.19 (1.02-1.40) 1.02 (0.86-1.22)
• +Theophyllin 300 mg p.o. BID × 15 Tage 500 mg p.o. am 6. Tag, danach 250 mg/d an den Tagen 7-11 8 1.09 (0.92-1.29) 1.08 (0.89-1.31)
• +Triazolam 0.125 mg am 2. Tag 500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/d am 2. Tag 12 1.06* 1.02*
• +Trimethoprim/ Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg/d p.o. × 7 Tage 1'200 mg p.o. am 7. Tag 12 0.85 (0.75-0.97)/ 0.90 (0.78-1.03) 0.87 (0.80-0.95)/ 0.96 (0.88-1.03)
• +Zidovudin 500 mg/d p.o. × 21 Tage 600 mg/d p.o. × 14 Tage 5 1.12 (0.42-3.02) 0.94 (0.52-1.70)
• +Zidovudin 500 mg/d p.o. × 21 Tage 1'200 mg/d p.o. × 14 Tage 4 1.31 (0.43-3.97) 1.30 (0.69-2.43)
• -* - 90% Konfidenzintervall nicht berichtet
• +* 90% Konfidenzintervall nicht berichtet
• -Durch die Verabreichung von Azithromycin stieg die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in den Mononuklearen Zellen des peripheren Blutes von 2.24 auf 4.11 pmol/106 Zellen x h/ml deutlich an (p=0.0045). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.
• +Durch die Verabreichung von Azithromycin stieg die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in den Mononuklearen Zellen des peripheren Blutes von 2.24 auf 4.11 pmol/106 Zellen × h/ml deutlich an (p=0.0045). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels in der Interaktionsstudie = Keine Dosierungsempfehlung Dosierung von Azithromycin in der Interaktionsstudie = Keine Dosierungsempfehlung N Quotient (mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) der pharmakokinetischen Parameter von Azithromycin (90% CI); Keine Auswirkung = 1.00
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels in der Interaktionsstudie = keine Dosierungs-empfehlung Dosierung von Azithromycin in der Interaktionsstudie = keine Dosierungs-empfehlung N Quotient (mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) der pharmakokinetischen Parameter von Azithromycin (90% CI); keine Auswirkung = 1.00
• -Efavirenz 400 mg/Tag x 7 Tage 600 mg p.o. am 7. Tag 14 1.22 (1.04 - 1.42) 0.92*
• -Fluconazol 200 mg p.o. Einzeldosis 1200 mg p.o. Einzeldosis 18 0.82 (0.66 - 1.02) 1.07 (0.94 - 1.22)
• -Nelfinavir 750 mg TID x 11 Tage 1200 mg p.o. am 9. Tag 14 2.36 (1.77 - 3.15) 2.12 (1.80 - 2.50)
• -Rifabutin 300 mg/Tag x 10 Tage 500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/Tag an den Tagen 2-10 6 NA s. Fussnote
• +Efavirenz 400 mg/d × 7 Tage 600 mg p.o. am 7. Tag 14 1.22 (1.04-1.42) 0.92*
• +Fluconazol 200 mg p.o. Einzeldosis 1'200 mg p.o. Einzeldosis 18 0.82 (0.66-1.02) 1.07 (0.94-1.22)
• +Nelfinavir 750 mg TID × 11 Tage 1'200 mg p.o. am 9. Tag 14 2.36 (1.77-3.15) 2.12 (1.80-2.50)
• +Rifabutin 300 mg/d × 10 Tage 500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/d an den Tagen 2-10 6 NA s. Fussnote
• -* - 90% Konfidenzintervall nicht berichtet
• +* 90% Konfidenzintervall nicht berichtet
• +Die folgende Liste enthält Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungen und nach der Markeinführung (mit (*) markiert) beobachtet wurden.
• +
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Anaphylaxie (selten fatal) (Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Photosensibilisierung, Ödem und Angioödem.
• +Selten: Anaphylaxie (selten fatal) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Photosensibilisierung, Ödem und Angioödem.
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Selten: Synkope, Schwindel, Konvulsionen, Hyperaktivität, Hypaesthesie, Unwohlsein und Asthenie. Selten wurde über Geruchs- /Geschmacksbeeinträchtigungen bzw. Geruchs-/Geschmacksverlust berichtet.
• -Ohr und Innenohr
• -Selten: Ãœber Beeinträchtigung des Gehörs wurde mit Makrolid-Antibiotika berichtet. Es liegen Berichte von einigen Patienten vor, die unter Azithromycin an einer Beeinträchtigung des Gehörs, einschliesslich Verlust des Hörens, Taubheit und/oder Tinnitus, litten. Viele dieser Fälle traten in Studien im Zusammenhang mit der Einnahme hoher Dosen über längere Zeit auf. Die meisten Fälle, bei denen Follow-up Informationen erhältlich waren, waren reversibel.
• -Herz
• +Selten: Synkope, Schwindel, Konvulsionen, Hyperaktivität, Hypaesthesie, Unwohlsein und Asthenie. Selten wurde über Geruchs-/Geschmacksbeeinträchtigungen bzw. Geruchs-/Geschmacksverlust berichtet.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Gelegentlich: Taubheit*, Tinnitus*.
• +Selten: Beeinträchtigung des Gehörs*. Ãœber Beeinträchtigung des Gehörs wurde mit Makrolid-Antibiotika berichtet. Es liegen Berichte von einigen Patienten vor, die unter Azithromycin an einer Beeinträchtigung des Gehörs, einschliesslich Verlust des Hörens, Taubheit und/oder Tinnitus, litten. Viele dieser Fälle traten in Studien im Zusammenhang mit der Einnahme hoher Dosen über längere Zeit auf. Die meisten Fälle, bei denen Follow-up Informationen erhältlich waren, waren reversibel.
• +Herzerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Gelegentlich–**Häufig: Nach Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen (Behandlung in den ersten 42 Tagen nach der Geburt), wurden Fälle von infantiler hypertrophischer Pylorusstenose (IHPS)* berichtet.
• +**Häufig: Nach Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen in den ersten 2 Wochen nach der Geburt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leber und Galle
• -Selten: Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und cholestatischer Ikterus, sowie Lebernekrosen und Leberversagen, die selten fatal verliefen.
• -Reversible Erhöhungen der Lebertransaminasen.
• -Haut
• -Selten: Schwere Hautreaktionen einschliesslich Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
• -Muskelskelettsystem
• -Selten: Arthralgien.
• -Niere und Harnwege
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Selten: Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und cholestatischer Ikterus, sowie Lebernekrosen und Leberversagen, die selten fatal verliefen. Reversible Erhöhungen der Lebertransaminasen.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Selten: Schwere Hautreaktionen einschliesslich Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)*.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Selten: Arthralgien, Myasthenia gravis* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Labor
• +Untersuchungen
• -Langzeit-Behandlung mit der Dosierung von 1200 mg wöchentlich:
• -Die Art der Nebenwirkungen unter der MAK-Prophylaxe (1200 mg/Woche) bei schwer immungeschwächten HIV infizierten Patienten war mit der Art der Nebenwirkungen unter einer Kurzzeittherapie vergleichbar. Die Inzidenz der Nebenwirkungen (Gastrointestinaltrakt, Neutropenie) kann jedoch erhöht sein. Die allgemeine Nebenwirkungsinzidenz war bei Patienten mit einer Azithromycin Monotherapie (78-80%) oder einer Azithromycin/Rifabutin Kombinationstherapie (83,5%) höher als bei Patienten mit einer Rifabutin Monotherapie (59,7%) oder einer Placebobehandlung (31,9%). Diese Unterschiede kamen hauptsächlich durch die hohe Inzidenz von gastrointestinalen Nebenwirkungen zustande.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Häufigkeit nicht bekannt: Taubheit, Beeinträchtigung des Gehörs, Tinnitus, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Myasthenia gravis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Langzeit-Behandlung mit der Dosierung von 1'200 mg wöchentlich
• +Die Art der Nebenwirkungen unter der MAK-Prophylaxe (1'200 mg/Woche) bei schwer immungeschwächten HIV infizierten Patienten war mit der Art der Nebenwirkungen unter einer Kurzzeittherapie vergleichbar. Die Inzidenz der Nebenwirkungen (Gastrointestinaltrakt, Neutropenie) kann jedoch erhöht sein. Die allgemeine Nebenwirkungsinzidenz war bei Patienten mit einer Azithromycin Monotherapie (78-80%) oder einer Azithromycin/Rifabutin Kombinationstherapie (83.5%) höher als bei Patienten mit einer Rifabutin Monotherapie (59.7%) oder einer Placebobehandlung (31.9%). Diese Unterschiede kamen hauptsächlich durch die hohe Inzidenz von gastrointestinalen Nebenwirkungen zustande.
• -Die meisten Nebenwirkungen, die unter höheren als den empfohlenen Dosen aufgetreten waren, entsprachen von der Art ungefähr den Nebenwirkungen unter normalen Dosen , traten aber häufiger auf. An zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei über längere Zeiträume gegebenen Dosen von 600 mg/Tag Sehstörungen und Neutropenien beobachtet. Bei einer Ãœberdosierung sind je nach Bedarf allgemein symptomatische und unterstützende Massnahmen indiziert.
• +Die meisten Nebenwirkungen, die unter höheren als den empfohlenen Dosen aufgetreten waren, entsprachen von der Art ungefähr den Nebenwirkungen unter normalen Dosen , traten aber häufiger auf. An zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei über längere Zeiträume gegebenen Dosen von 600 mg/d Sehstörungen und Neutropenien beobachtet. Bei einer Ãœberdosierung sind je nach Bedarf allgemein symptomatische und unterstützende Massnahmen indiziert.
• -ATC Code: J01FA10
• +ATC-Code: J01FA10
• -Azithromycin ist ein Azalidantibiotikum (Untergruppe der Makrolide) und unterscheidet sich chemisch von Erythromycin. Chemisch wird es durch Einfügung eines Stickstoffatoms in den Lakton-Ring von Erythromycin A erhalten. Die chemische Bezeichnung lautet 9-Deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin ​A. Das Molekulargewicht beträgt 749.
• +Azithromycin ist ein Azalidantibiotikum (Untergruppe der Makrolide) und unterscheidet sich chemisch von Erythromycin. Chemisch wird es durch Einfügung eines Stickstoffatoms in den Lakton-Ring von Erythromycin A erhalten. Die chemische Bezeichnung lautet 9-Deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A. Das Molekulargewicht beträgt 749.
• -Die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer randomisierten, placebo-kontrollierten Parallel-Studie an 116 gesunden Probanden untersucht, die entweder Chloroquin (1000 ​mg) allein oder in Kombination mit Azithromycin (500 ​mg, 1000 ​mg bzw.1500 ​mg einmal täglich) erhielten. Co-Administration von Azithromycin erhöhte dosis- und konzentrationsabhängig das QTc-Intervall. Im Vergleich zu Chloroquin allein betrug der maximale mittlere QTcF Anstieg (95% Signifikanzniveau) bei Co-Administration von 500, 1000 bzw. 1500 ​mg Azithromycin 5 (10) ms, 7 (12) ms bzw. 9 (14) ms.
• +Die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer randomisierten, placebo-kontrollierten Parallel-Studie an 116 gesunden Probanden untersucht, die entweder Chloroquin (1'000 mg) allein oder in Kombination mit Azithromycin (500 mg, 1'000 mg bzw.1'500 mg einmal täglich) erhielten. Co-Administration von Azithromycin erhöhte dosis- und konzentrationsabhängig das QTc-Intervall. Im Vergleich zu Chloroquin allein betrug der maximale mittlere QTcF Anstieg (95% Signifikanzniveau) bei Co-Administration von 500, 1'000 bzw. 1'500 mg Azithromycin 5 (10) ms, 7 (12) ms bzw. 9 (14) ms.
• - 
• - 
• - Streptococcus pneumoniae, Penicillin-nicht empfindlich** Streptococcus ​pneumoniae, Penicillin-empfindlich**
• + Streptococcus pneumoniae, Penicillin-nicht empfindlich** Streptococcus pneumoniae, Penicillin-empfindlich**
• -Methode zur Bestimmung der In-vitro-Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber Azithromycin
• +Methode zur Bestimmung der in-vitro-Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber Azithromycin
• -Basierend auf einer Reihe von Studien wird empfohlen, die In-vitro-Aktivität von Azithromycin in Raumluft zu testen, um einen physiologischen pH-Wert des Wachstumsmediums zu gewährleisten. Erhöhte CO2-Spannungen, welche häufig bei Streptokokken und Anaerobiern sowie gelegentlich bei anderen Spezies verwendet werden, führen zu einer Senkung des pH-Wertes des Mediums. Dies beeinträchtigt die apparente Wirksamkeit von Azithromycin stärker als diejenige von anderen Makroliden.
• +Basierend auf einer Reihe von Studien wird empfohlen, die in-vitro-Aktivität von Azithromycin in Raumluft zu testen, um einen physiologischen pH-Wert des Wachstumsmediums zu gewährleisten. Erhöhte CO2-Spannungen, welche häufig bei Streptokokken und Anaerobiern sowie gelegentlich bei anderen Spezies verwendet werden, führen zu einer Senkung des pH-Wertes des Mediums. Dies beeinträchtigt die apparente Wirksamkeit von Azithromycin stärker als diejenige von anderen Makroliden.
• -Staphylococcus Spezies ≤​1 >​2
• -Streptococcus pneumoniae ≤0.25 >​0.5
• -β-hämolysierende Streptokokkena ≤0.25 >​0.5
• -Haemophilus influenzae ≤0.12 >​4
• -Moraxella catarrhalis ≤0.25 >​0.5
• -Neisseria gonorrhoeae ≤0.25 >​0.5
• +Staphylococcus Spezies ≤1 >2
• +Streptococcus pneumoniae ≤0.25 >0.5
• +β-hämolysierende Streptokokkena ≤0.25 >0.5
• +Haemophilus influenzae ≤0.12 >4
• +Moraxella catarrhalis ≤0.25 >0.5
• +Neisseria gonorrhoeae ≤0.25 >0.5
• -EUCAST ​= ​European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing;
• -MHK ​= ​minimale Hemmkonzentration.
• +EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing.
• +MHK = minimale Hemmkonzentration.
• -Antibakterielles Spektrum:
• +Antibakterielles Spektrum
• -Azithromycin zeigt eine Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten grampositiven Stämmen. Wie oben beschrieben bestimmen einige ribosomale Modifikationen häufig eine Kreuzresistenz mit anderen Antibiotika-Klassen, deren ribosomale Bindungsstellen sich mit denen der Makrolide überlappen: Lincosamide (einschliesslich Clindamycin) und Streptogramine der Gruppe ​B. Eine allmählich abnehmende Empfindlichkeit gegenüber Makroliden wurde insbesondere bei Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus aber auch bei Streptococcus viridans und Streptococcus agalactiae beobachtet.
• +Azithromycin zeigt eine Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten grampositiven Stämmen. Wie oben beschrieben bestimmen einige ribosomale Modifikationen häufig eine Kreuzresistenz mit anderen Antibiotika-Klassen, deren ribosomale Bindungsstellen sich mit denen der Makrolide überlappen: Lincosamide (einschliesslich Clindamycin) und Streptogramine der Gruppe B. Eine allmählich abnehmende Empfindlichkeit gegenüber Makroliden wurde insbesondere bei Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus aber auch bei Streptococcus viridans und Streptococcus agalactiae beobachtet.
• -Aerobe und fakultativ grampositive Bakterien (Erythromycin-resistente Erreger): S. ​aureus, Streptococcus agalactiae*, S. ​pneumoniae*, Streptococcus pyogenes* andere β-hämolysierende Streptokokken (Gruppen C, F, G) und Streptococcus Viridans-Gruppe.
• -Makrolid-resistente Erreger wurden bei den aeroben und fakultativ grampositiven Bakterien relativ häufig festgestellt, insbesondere bei Methicillin-resistenten S. ​aureus (MRSA) und Penicillin-resistenten S. ​pneumoniae (PRSP).
• +Aerobe und fakultativ grampositive Bakterien (Erythromycin-resistente Erreger): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes* andere β-hämolysierende Streptokokken (Gruppen C, F, G) und Streptococcus viridans-Gruppe.
• +Makrolid-resistente Erreger wurden bei den aeroben und fakultativ grampositiven Bakterien relativ häufig festgestellt, insbesondere bei Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) und Penicillin-resistenten S. pneumoniae (PRSP).
• -Pseudomonas ​spp. und die meisten Enterobacteriaceae besitzen eine inhärente Resistenz gegen Azithromycin, auch wenn Azithromycin zur Behandlung von Infektionen mit Salmonella enterica eingesetzt wird.
• -Anaerobier: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus ​spp. und Prevotella bivia.
• +Pseudomonas spp. und die meisten Enterobacteriaceae besitzen eine inhärente Resistenz gegen Azithromycin, auch wenn Azithromycin zur Behandlung von Infektionen mit Salmonella enterica eingesetzt wird.
• +Anaerobier: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. und Prevotella bivia.
• -Die «in vivo» Wirksamkeit von Azithromycin korreliert mit den anhaltend hohen Azithromycin-Gewebekonzentrationen, einschliesslich den «in vivo» gemessenen intrazellulären Konzentrationen in Phagozyten. Nach oraler Verabreichung von 1,2 ​g Azithromycin an HIV positive Patienten überschritten die Azithromycin-Konzentrationen in den Leukozyten den MHK90-Wert von M. avium. Nach einer Einmalgabe von 1200 ​mg Azithromycin blieben die durchschnittlichen Spiegel in den Leukozyten über 32 ​µg/ml beziehungsweise 16 ​µg/ml nach 60 Stunden beziehungsweise 4-5 Tagen.
• -In einer Placebokontrollierten Studie an Patienten mit CD4-Zahl <​100/µl zeigte sich, dass die mit Azithromycin behandelten Patienten signifikant weniger häufig eine MAK-Bakteriämie entwickelten als die mit Placebo therapierten Patienten. Die kumulative Einjahres-Inzidenzrate einer disseminierten MAK-Erkrankung lag in der mit Azithromycin behandelten Gruppe bei 8,24% und in der Placebo-Gruppe bei 20,22%.
• +Die in-vivo Wirksamkeit von Azithromycin korreliert mit den anhaltend hohen Azithromycin-Gewebekonzentrationen, einschliesslich den in-vivo gemessenen intrazellulären Konzentrationen in Phagozyten. Nach oraler Verabreichung von 1.2 g Azithromycin an HIV positive Patienten überschritten die Azithromycin-Konzentrationen in den Leukozyten den MHK90-Wert von M. avium. Nach einer Einmalgabe von 1'200 mg Azithromycin blieben die durchschnittlichen Spiegel in den Leukozyten über 32 µg/ml beziehungsweise 16 µg/ml nach 60 Stunden beziehungsweise 4-5 Tagen.
• +In einer placebo-kontrollierten Studie an Patienten mit CD4-Zahl <100/µl zeigte sich, dass die mit Azithromycin behandelten Patienten signifikant weniger häufig eine MAK-Bakteriämie entwickelten als die mit Placebo therapierten Patienten. Die kumulative Einjahres-Inzidenzrate einer disseminierten MAK-Erkrankung lag in der mit Azithromycin behandelten Gruppe bei 8.24% und in der Placebo-Gruppe bei 20.22%.
• -Die kumulative Einjahresinzidenz einer disseminierten MAK-Erkrankung lag in der mit Azithromycin behandelten Gruppe bei 7,62% und in der mit Azithromycin und Rifabutin behandelten Gruppe bei 2,75%. Die Prophylaxe beeinflusste die Ãœberlebenszeit jedoch nicht. Aufgrund schlechter Verträglichkeit brachen jedoch die Patienten mit einer Kombinationstherapie die Behandlung häufiger ab.
• +Die kumulative Einjahresinzidenz einer disseminierten MAK-Erkrankung lag in der mit Azithromycin behandelten Gruppe bei 7.62% und in der mit Azithromycin und Rifabutin behandelten Gruppe bei 2.75%. Die Prophylaxe beeinflusste die Ãœberlebenszeit jedoch nicht. Aufgrund schlechter Verträglichkeit brachen jedoch die Patienten mit einer Kombinationstherapie die Behandlung häufiger ab.
• -Um die Wirkung einer sehr fettreichen Standardmahlzeit auf die Azithromycin Serumkonzentration nach Einnahme von zwei 250 ​mg Filmtabletten zu untersuchen, wurde eine offene, randomisierte, «two-way crossover» Studie mit 12 gesunden Probanden durchgeführt. Die Resultate zeigten, dass die maximale Plasmakonzentration (Cmax) durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme um 23% angestiegen war, während die AUC konstant blieb.
• +Um die Wirkung einer sehr fettreichen Standardmahlzeit auf die Azithromycin Serumkonzentration nach Einnahme von zwei 250 mg Filmtabletten zu untersuchen, wurde eine offene, randomisierte, «two-way crossover» Studie mit 12 gesunden Probanden durchgeführt. Die Resultate zeigten, dass die maximale Plasmakonzentration (Cmax) durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme um 23% angestiegen war, während die AUC konstant blieb.
• -Die Plasmaproteinbindung von Azithromycin ist im Bereiche der Serumkonzentration beim Menschen variabel. Die Proteinbindung beträgt 51% bei einer Konzentration von 0.02 ​mg/l und sinkt auf 7% bei einer Konzentration von 2 ​mg/l.
• -Das grosse Verteilungsvolumen im Steady State (31.1 ​l/kg) sowie die grosse Plasma-Clearance (630 ​ml/min.) deuten darauf hin, dass die lange Halbwertszeit durch eine weitgehende Azithromycin-Aufnahme ins Gewebe und darauffolgende Abgabe aus dem Gewebe entsteht.
• -In humanen pharmakokinetischen Studien lagen die Azithromycin-Konzentrationen in den Geweben signifikant höher als im Plasma (bis zum 50-fachen der maximal gemessenen Konzentrationen im Plasma, was darauf hinweist, dass eine hohe Gewebeaffinität der Substanz besteht).
• -Die folgende Tabelle zeigt die Verhältniszahlen zwischen Azithromycin-Konzentrationen in ausgewählten Geweben (oder Körperflüssigkeiten) und Konzentrationen im Plasma (oder Serum):
• -Azithromycin-Konzentrationen nach Einnahme der in der Klinik empfohlenen Dosierung:
• -Gewebe od. Flüssigkeit Zeit nach Dosierung (h) Konzentrat. im Gewebe oder in der Körperflüssigkeit mg/kg oder mg/L Entsprechende Plasmaoder Serumkonzentration mg/L Verhältnis von Gewebe (Körperflüssigkeit) zu Plasma (Serum)
• +Die Plasmaproteinbindung von Azithromycin ist im Bereiche der Serumkonzentration beim Menschen variabel. Die Proteinbindung beträgt 51% bei einer Konzentration von 0.02 mg/l und sinkt auf 7% bei einer Konzentration von 2 mg/l.
• +Das grosse Verteilungsvolumen im Steady State (31.1 l/kg) sowie die grosse Plasma-Clearance (630 ml/min) deuten darauf hin, dass die lange Halbwertszeit durch eine weitgehende Azithromycin-Aufnahme ins Gewebe und darauffolgende Abgabe aus dem Gewebe entsteht.
• +In humanen pharmakokinetischen Studien lagen die Azithromycin-Konzentrationen in den Geweben signifikant höher als im Plasma (bis zum 50-Fachen der maximal gemessenen Konzentrationen im Plasma, was darauf hinweist, dass eine hohe Gewebeaffinität der Substanz besteht).
• +Die folgende Tabelle zeigt die Verhältniszahlen zwischen Azithromycin-Konzentrationen in ausgewählten Geweben (oder Körperflüssigkeiten) und Konzentrationen im Plasma (oder Serum).
• +Azithromycin-Konzentrationen nach Einnahme der in der Klinik empfohlenen Dosierung
• +Gewebe oder Flüssigkeit Zeit nach Dosierung (h) Konzentration im Gewebe oder in der Körperflüssigkeit mg/kg oder mg/L Entsprechende Plasma- oder Serumkonzentration mg/L Verhältnis von Gewebe (Körperflüssigkeit) zu Plasma (Serum)
• -* Dosierungsschema: 2 x 250 ​mg mit einem Dosisintervall von 12 Stunden.
• +* Dosierungsschema: 2× 250 mg mit einem Dosisintervall von 12 Stunden.
• -Bei nicht entzündeten Meningen waren die Liquorkonzentrationen sehr tief (kleiner 0.01 ​mg/l).
• +Bei nicht entzündeten Meningen waren die Liquorkonzentrationen sehr tief (<0.01 mg/l).
• -Nach oraler Verabreichung täglicher Dosen von 600 ​mg Azithromycin lagen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) am 1. Tag bei 0.33 ​µg/ml und am 22. Tag bei 0.55 ​µg/ml. Die mittleren Spitzenkonzentrationen, welche in Leukozyten, dem hauptsächlichen Ort von disseminierten MAC-Infektionen, gemessen wurden, lagen bei 252 ​µg/ml (± 49​%) und blieben im Steady State über 24 Stunden oberhalb 146 ​µg/ml (±33​%).
• -Die durchschnittlichen Spitzen-Konzentrationen in den peripheren Leukozyten betrugen 140 ​mcg/ml. Die Konzentrationen blieben über 32 ​mcg/ml während ungefähr 60 Stunden nach oraler Verabreichung einer Einmaldosis von 1200 ​mg.
• +Nach oraler Verabreichung täglicher Dosen von 600 mg Azithromycin lagen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) am 1. Tag bei 0.33 µg/ml und am 22. Tag bei 0.55 µg/ml. Die mittleren Spitzenkonzentrationen, welche in Leukozyten, dem hauptsächlichen Ort von disseminierten MAC-Infektionen, gemessen wurden, lagen bei 252 µg/ml (±49%) und blieben im Steady State über 24 Stunden oberhalb 146 µg/ml (±33%).
• +Die durchschnittlichen Spitzen-Konzentrationen in den peripheren Leukozyten betrugen 140 mcg/ml. Die Konzentrationen blieben über 32 mcg/ml während ungefähr 60 Stunden nach oraler Verabreichung einer Einmaldosis von 1'200 mg.
• -In den ersten drei Tagen wird ungefähr 12​% einer intravenös verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden. Der grösste Teil davon erscheint während den ersten 24 Stunden im Urin (ungefähr 10​% der intravenös verabreichten Dosis). Nach oraler Gabe ist die biliäre Ausscheidung der Hauptausscheidungsweg von unverändertem Azithromycin.
• -Beim Menschen wurden sehr hohe Konzentrationen von unverändertem Azithromycin in der Galle nachgewiesen (67​% der biliär ausgeschiedenen, Azithromycin abhängigen Stoffe). Daneben konnten in der menschlichen Galle 10 Metaboliten nachgewiesen werden, welche durch N-Demethylierung (18,6​% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe), O-Demethylierung, Hydroxylierung des Desosamin und des Aglyconringes sowie durch Spaltung der Kladinosebindungen (13​% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe) entstehen. Vergleiche zwischen HPLC- und mikrobiologischen Gewebsuntersuchungen deuten an, dass die Metaboliten von Azithromycin mikrobiologisch unwirksam sind.
• +In den ersten drei Tagen wird ungefähr 12% einer intravenös verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden. Der grösste Teil davon erscheint während den ersten 24 Stunden im Urin (ungefähr 10% der intravenös verabreichten Dosis). Nach oraler Gabe ist die biliäre Ausscheidung der Hauptausscheidungsweg von unverändertem Azithromycin.
• +Beim Menschen wurden sehr hohe Konzentrationen von unverändertem Azithromycin in der Galle nachgewiesen (67% der biliär ausgeschiedenen, Azithromycin-abhängigen Stoffe). Daneben konnten in der menschlichen Galle 10 Metaboliten nachgewiesen werden, welche durch N-Demethylierung (18.6% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe), O-Demethylierung, Hydroxylierung des Desosamin und des Aglyconringes sowie durch Spaltung der Kladinosebindungen (13% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe) entstehen. Vergleiche zwischen HPLC- und mikrobiologischen Gewebsuntersuchungen deuten an, dass die Metaboliten von Azithromycin mikrobiologisch unwirksam sind.
• -Bei älteren Probanden (>65 Jahre) lagen nach 5-tägiger Azithromycineinnahme (1.Tag 500 ​mg, 2.-5. Tag 250 ​mg) die AUC-Werte um durchschnittlich 29​%, die Tmax-Werte um durchschnittlich 37,5​% höher als bei den jüngeren Probanden (<40 Jahre). Da diese Unterschiede als klinisch bedeutungslos angesehen werden, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.
• +Bei älteren Probanden (>65 Jahre) lagen nach 5-tägiger Azithromycineinnahme (1.Tag 500 mg, 2.-5. Tag 250 mg) die AUC-Werte um durchschnittlich 29%, die Tmax-Werte um durchschnittlich 37.5% höher als bei den jüngeren Probanden (<40 Jahre). Da diese Unterschiede als klinisch bedeutungslos angesehen werden, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.
• -Nach 5-tägiger Azithromycintherapie (10 ​mg/kg KG Tag 1, 5 ​mg/kg KG Tag 2-5) waren die AUC-Werte (0-24h) bei Kindern (6-15 Jahre) lediglich 13​% höher als bei Erwachsenen (22-39 Jahre). Der durchschnittliche Tmax-Wert unterschied sich in den zwei untersuchten Gruppen um weniger als 1 Stunde. Diese kleinen pharmakokinetischen Unterschiede sind wahrscheinlich eine Folge der in den Studien verwendeten unterschiedlichen Formulierungen (Erwachsene: Kapseln, Kinder: Suspension).
• +Nach 5-tägiger Azithromycintherapie (10 mg/kg KG Tag 1, 5 mg/kg KG Tag 2-5) waren die AUC-Werte (0-24h) bei Kindern (6-15 Jahre) lediglich 13% höher als bei Erwachsenen (22-39 Jahre). Der durchschnittliche Tmax-Wert unterschied sich in den zwei untersuchten Gruppen um weniger als 1 Stunde. Diese kleinen pharmakokinetischen Unterschiede sind wahrscheinlich eine Folge der in den Studien verwendeten unterschiedlichen Formulierungen (Erwachsene: Kapseln, Kinder: Suspension).
• -Bei Patienten mit geringgradiger bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 10-80 ​ml/min) war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 ​g Azithromycin unverändert. Bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR <10 ​ml/min) ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patienten in AUC0-120 (8.8 ​µg ​hr/ml vs. 11.7 ​µg ​hr/ml), Cmax (1.0 ​µg/ml ​vs. 1.6 ​µg/ml) und CLr (2.3 ​ml/min/kg vs. 0.2 ​ml/min/kg).
• +Bei Patienten mit geringgradiger bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 10-80 ml/min) war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin unverändert. Bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patienten in AUC0-120 (8.8 µg hr/ml vs. 11.7 µg hr/ml), Cmax (1.0 µg/ml vs. 1.6 µg/ml) und CLr (2.3 ml/min/kg vs. 0.2 ml/min/kg).
• -Bei Ratten blieb die Phospholipidose nach den Dosen 20 mg/kg KG/Tag (kontinuierliche Gabe) und 40 mg/kg KG/Tag (diskontinuierliche Gabe, Schema s.o.) über 6 Monate ohne Folgeerscheinungen für die Organe.
• -Bei Hunden, der empfindlichen Spezies, war die Organtoxizität auf die Nieren (glomerulonephrose), die Leber (fokale Nekrosen der Hepatozyten und Gallengänge) und die Gallenblase (Hyperplasie und fokale Nekrosen) beschränkt. Das sind die Gewebe, in denen nach 61 aufeinander folgenden Dosen von 100 mg/kg KG/Tag die höchsten Azithromycin-Konzentrationen erreicht worden sind (bis über 5000 μg/g Gewebe). Nach diskontinuierlicher Gabe (Schema s.o., insgesamt 100 Dosen) mit der gleichen Dosis wurden keine pathologischen Veränderungen in diesen Geweben gefunden. Nach Behandlung mit Dosen über 20 mg/kg KG/Tag wurden beim Hund folgende reversible Veränderungen von Laborparametern festgestellt: Anstieg der Transaminasen, Abnahme der Parameter des roten Blutbildes (Erythrozytenzahl, Hämatokritwert, Hämoglobinkonzentration), Auftreten atypischer eosinophiler Granulozyten und vakuoliger Lymphozyten, Proteinurie.
• +Bei Ratten blieb die Phospholipidose nach den Dosen 20 mg/kg KG/d (kontinuierliche Gabe) und 40 mg/kg KG/d (diskontinuierliche Gabe, Schema s.o.) über 6 Monate ohne Folgeerscheinungen für die Organe.
• +Bei Hunden, der empfindlichen Spezies, war die Organtoxizität auf die Nieren (Glomerulonephrose), die Leber (fokale Nekrosen der Hepatozyten und Gallengänge) und die Gallenblase (Hyperplasie und fokale Nekrosen) beschränkt. Das sind die Gewebe, in denen nach 61 aufeinander folgenden Dosen von 100 mg/kg KG/d die höchsten Azithromycin-Konzentrationen erreicht worden sind (bis über 5'000 μg/g Gewebe). Nach diskontinuierlicher Gabe (Schema s.o., insgesamt 100 Dosen) mit der gleichen Dosis wurden keine pathologischen Veränderungen in diesen Geweben gefunden. Nach Behandlung mit Dosen über 20 mg/kg KG/d wurden beim Hund folgende reversible Veränderungen von Laborparametern festgestellt: Anstieg der Transaminasen, Abnahme der Parameter des roten Blutbildes (Erythrozytenzahl, Hämatokritwert, Hämoglobinkonzentration), Auftreten atypischer eosinophiler Granulozyten und vakuoliger Lymphozyten, Proteinurie.
• -Präklinische Studien zur Beurteilung der Trächtigkeitsraten von Ratten, die mit Azithromycin behandelt wurden, liessen darauf schliessen, dass eine Behandlung mit Azithromycin (in Dosen von 20 bzw. 30 mg/kg/Tag, nicht jedoch von 10 mg/kg/Tag) eine geringfügige Verminderung der Fertilität verursachen könnte. Dabei mussten sowohl die männlichen als auch die weiblichen Ratten gleichzeitig behandelt werden, um eine Auswirkung auf die Trächtigkeitsrate zu verursachen. Dieser minimale Effekt wurde durch eine Steigerung der Dosis von 20 auf 30 mg/kg/Tag nicht verstärkt. Die Behandlung mit Azithromycin hatte keine Auswirkungen auf andere Fortpflanzungsparameter.
• -In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/Tag (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).
• +Präklinische Studien zur Beurteilung der Trächtigkeitsraten von Ratten, die mit Azithromycin behandelt wurden, liessen darauf schliessen, dass eine Behandlung mit Azithromycin (in Dosen von 20 bzw. 30 mg/kg/d, nicht jedoch von 10 mg/kg/d) eine geringfügige Verminderung der Fertilität verursachen könnte. Dabei mussten sowohl die männlichen als auch die weiblichen Ratten gleichzeitig behandelt werden, um eine Auswirkung auf die Trächtigkeitsrate zu verursachen. Dieser minimale Effekt wurde durch eine Steigerung der Dosis von 20 auf 30 mg/kg/d nicht verstärkt. Die Behandlung mit Azithromycin hatte keine Auswirkungen auf andere Fortpflanzungsparameter.
• +In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/d leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/d (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).
• -In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.
• +In-vivo- und in-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.
• - Volumen des Trinkwassers, das mit beigepacktem Messbecher hinzugefügt werden muss Azithromycin Gehalt
• + Volumen des Trinkwassers, das mit beigepacktem Messbecher hinzugefügt werden muss Azithromycin-Gehalt
• -30 ml Flasche 15 ml 1200 mg
• +30 ml Flasche 15 ml 1'200 mg
• -Azithromycin Pfizer Pulver zur Herstellung einer Suspension: 61257 (Swissmedic)
• -Azithromycin Pfizer Filmtabletten: 61256 (Swissmedic)
• +Azithromycin Pfizer Pulver zur Herstellung einer Suspension: 61257 (Swissmedic).
• +Azithromycin Pfizer Filmtabletten: 61256 (Swissmedic).
• -Filmtabletten 250 mg: 4 und 6 Filmtabletten [A]
• -Filmtabletten 500 mg: 3 Filmtabletten [A]
• +Filmtabletten 250 mg: 4 und 6 Filmtabletten. [A]
• +Filmtabletten 500 mg: 3 Filmtabletten. [A]
• -Suspension 200 mg/5 ml: 15 ml (600 mg, mit Dosierspritze, Messlöffel und Messbecher) und 30 ml (1200 mg, mit Dosierspritze, Messlöffel und Messbecher) [A]
• +Suspension 200 mg/5 ml: 15 ml (600 mg, mit Dosierspritze, Messlöffel und Messbecher) und 30 ml (1'200 mg, mit Dosierspritze, Messlöffel und Messbecher). [A]
• -Oktober 2015.
• -LLD V007
• +Mai 2016.
• +LLD V008