• -Bei einem Behandlungsbesuch kann Xiapex gemäss der Injektionsanleitung in bis zu zwei Stränge oder zwei betroffene Gelenke derselben Hand injiziert werden. Bei einem Behandlungsbesuch kann das Arzneimittel an zwei Stellen in zwei tastbare Stränge, die zwei Gelenke betreffen, oder einen tastbaren Strang, der zwei Gelenke desselben Fingers betrifft, injiziert werden. Jede Injektion enthält eine Dosis von 0,58 mg. Falls die Erkrankung zu mehrfachen Kontrakturen geführt hat, können zusätzliche Stränge bei weiteren Behandlungsbesuchen in etwa 4 wöchigen Intervallen behandelt werden.
• +Bei einem Behandlungsbesuch kann Xiapex gemäss der Injektionsanleitung in bis zu zwei Stränge oder zwei betroffene Gelenke derselben Hand injiziert werden. Bei einem Behandlungsbesuch kann das Arzneimittel an zwei Stellen in zwei tastbare Stränge, die zwei Gelenke betreffen, oder einen tastbaren Strang, der zwei Gelenke desselben Fingers betrifft, injiziert werden. Jede Injektion enthält eine Dosis von 0.58 mg. Falls die Erkrankung zu mehrfachen Kontrakturen geführt hat, können zusätzliche Stränge bei weiteren Behandlungsbesuchen in etwa 4 wöchigen Intervallen behandelt werden.
• -Die empfohlene Dosis von Xiapex beträgt 0,58 mg pro durchgeführte Injektion in eine IPP-Plaque. Xiapex darf vor der Anwendung ausschliesslich im mitgelieferten Lösungsmittel zum entsprechenden Volumen rekonstituiert werden. Das in die IPP-Plaque zu verabreichende Volumen von rekonsituiertem Xiapex beträgt 0,25 ml (siehe „Sonstige Hinweise - Hinweise für die Anwendung und Handhabung“, Tabelle 12 ). Sind mehrere Plaques vorhanden, sollte die Injektion ausschliesslich in die für die Verkrümmung verantwortliche IPP-Plaque vorgenommen werden.
• +Die empfohlene Dosis von Xiapex beträgt 0.58 mg pro durchgeführte Injektion in eine IPP-Plaque. Xiapex darf vor der Anwendung ausschliesslich im mitgelieferten Lösungsmittel zum entsprechenden Volumen rekonstituiert werden. Das in die IPP-Plaque zu verabreichende Volumen von rekonsituiertem Xiapex beträgt 0.25 ml (siehe „Sonstige Hinweise - Hinweise für die Anwendung und Handhabung“, Tabelle 12). Sind mehrere Plaques vorhanden, sollte die Injektion ausschliesslich in die für die Verkrümmung verantwortliche IPP-Plaque vorgenommen werden.
• -Wie bei jedem anderen Präparat aus nicht humanem Protein können die Patienten gegen das therapeutische Protein Antikörper entwickeln. In den klinischen Studien wurden Blutproben von Patienten mit Dupuytren’schen Kontraktur und Induratio penis plastica an zahlreichen Zeitpunkten auf Antikörper gegen Proteinkomponenten des Arzneimittels untersucht (Collagenasen AUX-I und AUX-II). In den klinischen Studien zur Dupuytren’schen Kontraktur wurden 30 Tage nach der ersten Injektion bei 92 % der Patienten zirkulierende Antikörper gegen AUX-I und bei 86 % gegen AUX-II nachgewiesen. Fünf Jahre nach der ersten Injektion von Xiapex waren 92,8 % der Behandelten seropositiv für Antikörper gegen AUX-I und 93,4 % der Behandelten seropositiv für Antikörper gegen AUX-II.
• -Fast alle Patienten wiesen 60 Tage nach zwei gleichzeitigen Injektionen positive Titer für Antikörper gegen AUX I (97,9 %) und Antikörper gegen AUX II (97,5 %) auf.
• -In den klinischen Studien zur Induratio penis plastica traten 6 Wochen nach dem ersten Behandlungszyklus mit Xiapex bei ungefähr 75 % der Patienten Antikörper gegen AUX I und bei ungefähr 55 % der Patienten Antikörper gegen AUX II auf. Sechs Wochen nach der achten Injektion (vierter Behandlungszyklus) von Xiapex wurden bei > 99 % der mit Xiapex behandelten Patienten hohe Antikörpertiter sowohl gegen AUX I als auch AUX II festgestellt.
• -Tests auf neutralisierende Antikörper wurden bei einer Untergruppe von 70 Proben durchgeführt, die in der 12. Behandlungswoche repräsentativ für hohe und niedrige Titer von bindenden Antikörpern waren. Bei jedem Probanden, dem in Woche 12 eine Probe entnommen wurde, wurden die entsprechenden Proben der Wochen 6, 18, 24 und 52 daraufhin getestet, ob diese ebenfalls bindende Antikörper aufwiesen. Neutralisierende Antikörper gegen AUX I oder AUX II wurden bei 60 % bzw. 51,8 % der getesteten Patienten gefunden.
• +Wie bei jedem anderen Präparat aus nicht humanem Protein können die Patienten gegen das therapeutische Protein Antikörper entwickeln. In den klinischen Studien wurden Blutproben von Patienten mit Dupuytren’schen Kontraktur und Induratio penis plastica an zahlreichen Zeitpunkten auf Antikörper gegen Proteinkomponenten des Arzneimittels untersucht (Collagenasen AUX-I und AUX-II). In den klinischen Studien zur Dupuytren’schen Kontraktur wurden 30 Tage nach der ersten Injektion bei 92 % der Patienten zirkulierende Antikörper gegen AUX-I und bei 86 % gegen AUX-II nachgewiesen. Fünf Jahre nach der ersten Injektion von Xiapex waren 92.8 % der Behandelten seropositiv für Antikörper gegen AUX-I und 93.4 % der Behandelten seropositiv für Antikörper gegen AUX-II.
• +Fast alle Patienten wiesen 60 Tage nach zwei gleichzeitigen Injektionen positive Titer für Antikörper gegen AUX-I (97.9 %) und Antikörper gegen AUX-II (97.5 %) auf.
• +In den klinischen Studien zur Induratio penis plastica traten 6 Wochen nach dem ersten Behandlungszyklus mit Xiapex bei ungefähr 75 % der Patienten Antikörper gegen AUX-I und bei ungefähr 55 % der Patienten Antikörper gegen AUX-II auf. Sechs Wochen nach der achten Injektion (vierter Behandlungszyklus) von Xiapex wurden bei > 99 % der mit Xiapex behandelten Patienten hohe Antikörpertiter sowohl gegen AUX-I als auch AUX-II festgestellt.
• +Tests auf neutralisierende Antikörper wurden bei einer Untergruppe von 70 Proben durchgeführt, die in der 12. Behandlungswoche repräsentativ für hohe und niedrige Titer von bindenden Antikörpern waren. Bei jedem Probanden, dem in Woche 12 eine Probe entnommen wurde, wurden die entsprechenden Proben der Wochen 6, 18, 24 und 52 daraufhin getestet, ob diese ebenfalls bindende Antikörper aufwiesen. Neutralisierende Antikörper gegen AUX-I oder AUX-II wurden bei 60 % bzw. 51.8 % der getesteten Patienten gefunden.
• -Eine Schwellkörperruptur nach einer Xiapex-Injektion wurde bei 5 von 1044 Patients (0,5 %) als schwerwiegende Nebenwirkung in den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur Induratio penis plastica berichtet. Bei anderen mit Xiapex behandelten Patienten (9 von 1044; 0,9 %) wurde eine Kombination von Ekchymosen oder Hämatomen am Penis, ein plötzliches Erschlaffen des Penis und/oder ein vom Penis ausgehendes „knackendes“ Geräusch oder Gefühl berichtet. In diesen Fällen kann die Diagnose einer Schwellkörperruptur nicht ausgeschlossen werden.
• -Schwere Penis-Hämatome wurden ebenfalls als Nebenwirkung von 39 von 1044 Patienten (3,7 %) in den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur Induratio penis plastica berichtet.
• +Eine Schwellkörperruptur nach einer Xiapex-Injektion wurde bei 5 von 1044 Patients (0.5 %) als schwerwiegende Nebenwirkung in den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur Induratio penis plastica berichtet. Bei anderen mit Xiapex behandelten Patienten (9 von 1044; 0.9 %) wurde eine Kombination von Ekchymosen oder Hämatomen am Penis, ein plötzliches Erschlaffen des Penis und/oder ein vom Penis ausgehendes „knackendes“ Geräusch oder Gefühl berichtet. In diesen Fällen kann die Diagnose einer Schwellkörperruptur nicht ausgeschlossen werden.
• +Schwere Penis-Hämatome wurden ebenfalls als Nebenwirkung von 39 von 1044 Patienten (3.7 %) in den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur Induratio penis plastica berichtet.
• -In den beiden doppelblinden placebokontrollierten Phase-III-Studien zur Induratio penis plastica traten bei 65,5 % der mit Xiapex behandelten Patienten Hämatome am Penis und bei 14,5 % Ekchymosen am Penis auf.
• +In den beiden doppelblinden placebokontrollierten Phase-III-Studien zur Induratio penis plastica traten bei 65.5 % der mit Xiapex behandelten Patienten Hämatome am Penis und bei 14.5 % Ekchymosen am Penis auf.
• -Basierend auf dem Schweregrad der Erektionsstörung zu Behandlungsbeginn oder der gleichzeitigen Anwendung eines Phosphodiesterase Typ 5(PDE5) Hemmers kam es nach der Behandlung mit Xiapex zu keinen klinisch bedeutsamen Unterschieden in der Inzidenz von unerwünschten Ereignissen
• +Basierend auf dem Schweregrad der Erektionsstörung zu Behandlungsbeginn oder der gleichzeitigen Anwendung eines Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) Hemmers kam es nach der Behandlung mit Xiapex zu keinen klinisch bedeutsamen Unterschieden in der Inzidenz von unerwünschten Ereignissen.
• -Für Collagenase clostridium histolyticum sind keine klinischen Daten zur Exposition in der Schwangerschaft verfügbar. Tierexperimentelle Studien weisen weder auf direkte noch indirekte schädliche Effekte hinsichtlich Schwangerschaft oder embryonale/fötale Entwicklung hin (siehe „Präklinische Daten“). Da pharmakokinetische Studien am Menschen zeigen, dass die Collagenase clostridium histolyticum-Spiegel im sytemischen Kreislauf nach der Injektion in einen Dupuytren’schen Strang nicht messbar sind (siehe „Pharmakokinetik“), wurden keine tierexperimentellen Studien zum Geburtsvorgang und der postnatalen Entwicklung durchgeführt. Das potenzielle Risiko für Menschen hinsichtlich Geburtsvorgang und postnataler Entwicklung ist unbekannt, daher wird die Anwendung von Xiapex während einer Schwangerschaft nicht empfohlen.
• +Für Collagenase clostridium histolyticum sind keine klinischen Daten zur Exposition in der Schwangerschaft verfügbar. Tierexperimentelle Studien weisen weder auf direkte noch indirekte schädliche Effekte hinsichtlich Schwangerschaft oder embryonale/fötale Entwicklung hin (siehe „Präklinische Daten“). Da pharmakokinetische Studien am Menschen zeigen, dass die Collagenase clostridium histolyticum-Spiegel im systemischen Kreislauf nach der Injektion in einen Dupuytren’schen Strang nicht messbar sind (siehe „Pharmakokinetik“), wurden keine tierexperimentellen Studien zum Geburtsvorgang und der postnatalen Entwicklung durchgeführt. Das potenzielle Risiko für Menschen hinsichtlich Geburtsvorgang und postnataler Entwicklung ist unbekannt, daher wird die Anwendung von Xiapex während einer Schwangerschaft nicht empfohlen.
• -Nachfolgend sind alle unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in den 3 randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien mit einer Häufigkeit ab 0.1% auftraten, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10) und gelegentlich (≥1/1000 und <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen mit abnehmendem Schweregrad aufgezählt.
• -Die aus dem klinischen Studienprogramm berichteten Nebenwirkungen sind jene, die in den doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien zur Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur bei erwachsenen Patienten mit einem tastbaren Strang (AUX CC 857, AUX CC 859) sowie in den nach der Markteinführung durchgeführten klinischen Studien (AUX CC 864, AUX CC 867) zu zwei gleichzeitigen Injektionen in dieselbe Hand beobachtet wurden.
• +Nachfolgend sind alle unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in den 3 randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien mit einer Häufigkeit ab 0.1 % auftraten, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10) und gelegentlich (≥1/1000 und <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen mit abnehmendem Schweregrad aufgezählt.
• +Die aus dem klinischen Studienprogramm berichteten Nebenwirkungen sind jene, die in den doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien zur Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur bei erwachsenen Patienten mit einem tastbaren Strang (AUX-CC-857, AUX-CC-859) sowie in den nach der Markteinführung durchgeführten klinischen Studien (AUX-CC-864, AUX-CC-867) zu zwei gleichzeitigen Injektionen in dieselbe Hand beobachtet wurden.
• -Die Inzidenz von Hautverletzungen (29,1 %) war bei Patienten, die in der historisch kontrollierten klinischen Studie AUX-CC-867 zwei gleichzeitige Injektionen von Xiapex erhalten hatten, höher als bei Patienten, die in den placebokontrollierten Zulassungsstudien der Phase III zur Dupuytren’schen Kontraktur (CORD I und CORD II) bis zu drei Einzelinjektionen erhalten hatten (8,8 %). Die meisten Hautverletzungen traten am Behandlungstag auf. Eine höhere Inzidenz von Hautverletzungen kann möglicherweise auf kräftigere Fingerstreckungen bei Patienten zurückgeführt werden, deren Hand mit einem Anästhetikum behandelt worden war. In der Studie AUX CC 867 erhielten die meisten (85 %) der Patienten vor der Fingerstreckung ein Lokalanästhetikum.
• +Die Inzidenz von Hautverletzungen (29.1 %) war bei Patienten, die in der historisch kontrollierten klinischen Studie AUX-CC-867 zwei gleichzeitige Injektionen von Xiapex erhalten hatten, höher als bei Patienten, die in den placebokontrollierten Zulassungsstudien der Phase III zur Dupuytren’schen Kontraktur (CORD I und CORD II) bis zu drei Einzelinjektionen erhalten hatten (8.8 %). Die meisten Hautverletzungen traten am Behandlungstag auf. Eine höhere Inzidenz von Hautverletzungen kann möglicherweise auf kräftigere Fingerstreckungen bei Patienten zurückgeführt werden, deren Hand mit einem Anästhetikum behandelt worden war. In der Studie AUX-CC-867 erhielten die meisten (85 %) der Patienten vor der Fingerstreckung ein Lokalanästhetikum.
• -Das Gesamtsicherheitsprofil war bei den Patienten, die in Studie AUX CC 867 zwei gleichzeitige Injektionen von Xiapex erhalten hatten, unabhängig von dem Zeitpunkt der Fingerstreckung nach der Injektion (d. h. 24 Stunden, 48 Stunden und ≥ 72 Stunden nach der Injektion) ähnlich.
• +Das Gesamtsicherheitsprofil war bei den Patienten, die in Studie AUX-CC-867 zwei gleichzeitige Injektionen von Xiapex erhalten hatten, unabhängig von dem Zeitpunkt der Fingerstreckung nach der Injektion (d. h. 24 Stunden, 48 Stunden und ≥ 72 Stunden nach der Injektion) ähnlich.
• -Ein „knackendes“ Geräusch oder Gefühl im Penis, das manchmal als „Brechen“ oder „Schnalzen“ beschrieben wurde, und welche manchmal mit Erschlaffen, Hämatomen und/oder Schmerzen einhergingen, wurden insgesamt bei 73/551 (13,2 %) der mit Xiapex behandelten Patienten bzw. bei 1/281 (0,3 %) der mit Placebo behandelten Patienten in den beiden Studien 1 und 2 berichtet.
• +Ein „knackendes“ Geräusch oder Gefühl im Penis, das manchmal als „Brechen“ oder „Schnalzen“ beschrieben wurde, und welche manchmal mit Erschlaffen, Hämatomen und/oder Schmerzen einhergingen, wurden insgesamt bei 73/551 (13.2 %) der mit Xiapex behandelten Patienten bzw. bei 1/281 (0.3 %) der mit Placebo behandelten Patienten in den beiden Studien 1 und 2 berichtet.
• -Der primäre Endpunkt jeder Studie bestand darin, ungefähr 4 Wochen nach der letzten Injektion im Bereich des betreffenden Gelenks den Anteil Patienten zu ermitteln, der eine Kontrakturminderung des ausgewählten primären Gelenks (MP oder PIP) auf 5° oder weniger als normal erreichte. Andere Endpunkte umfassten die ≥50%ige Verminderung des Kontrakturgrades gegenüber dem Zeitpunkt der Basislinie, die prozentuale Änderung gegenüber dem Basislinien-Kontrakturgrad, die Änderung des Bewegungsumfangs im Vergleich zur Basislinie sowie die subjektive Zufriedenheit der Patienten mit der Behandlung insgesamt.
• +Der primäre Endpunkt jeder Studie bestand darin, ungefähr 4 Wochen nach der letzten Injektion im Bereich des betreffenden Gelenks den Anteil Patienten zu ermitteln, der eine Kontrakturminderung des ausgewählten primären Gelenks (MP oder PIP) auf 5° oder weniger als normal erreichte. Andere Endpunkte umfassten die ≥50 %ige Verminderung des Kontrakturgrades gegenüber dem Zeitpunkt der Basislinie, die prozentuale Änderung gegenüber dem Basislinien-Kontrakturgrad, die Änderung des Bewegungsumfangs im Vergleich zur Basislinie sowie die subjektive Zufriedenheit der Patienten mit der Behandlung insgesamt.
• -Die Anwendung zweier gleichzeitiger Injektionen von Xiapex in Dupuytren’schen Strängen derselben Hand wurde in der historisch kontrollierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie AUX-CC-867 an 715 erwachsenen Patienten (1.450 Xiapex-Injektionen) mit Dupuytren’scher Kontraktur untersucht. Die Fingerstreckungen wurden etwa 24 bis 72 Stunden nach der Injektion durchgeführt.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war eine fixierte Beugekontraktur in der Subgruppe der behandelten Gelenkpaare. Nach der Anwendung von zwei gleichzeitigen Injektionen zu 0,58 mg Xiapex (eine Injektion pro Gelenk) in dieselbe Hand wurde insgesamt eine signifikante durchschnittliche Verbesserung (74,4 %) der fixierten Beugekontraktur zwischen dem Ausgangswert und Tag 31 beobachtet, siehe Tabelle 6.
• -Die Verbesserung wurde unabhängig vom beteiligten Gelenktyp oder Finger beobachtet (Bereich: 60,5 % bis 83,9 %). Die Verbesserung der gesamten fixierten Beugekontraktur wurde ebenfalls unabhängig vom Zeitpunkt der Fingerstreckung (24, 48 oder 72 Stunden nach der Injektion) mit einer durchschnittlichen Verbesserung an Tag 31 um 75,2 %, 74,8 % bzw. 72,4 % beobachtet. Für alle Subgruppen der behandelten Gelenkpaare wurde an Tag 31 zudem eine Verbesserung im Bewegungsumfang gegenüber dem Ausgangswert festgestellt, siehe Tabelle 6.
• -Tabelle 6: Gesamte fixierte Beugekontraktur und Bewegungsumfang nach Anwendung zweier gleichzeitiger Injektionen zu 0,58 mg Xiapex in dieselbe Hand, mITT-Population, Studie AUX CC 867 (erster Behandlungszyklus)
• +Die Anwendung zweier gleichzeitiger Injektionen von Xiapex in Dupuytren’schen Strängen derselben Hand wurde in der historisch kontrollierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie AUX-CC-867 an 715 erwachsenen Patienten (1450 Xiapex-Injektionen) mit Dupuytren’scher Kontraktur untersucht. Die Fingerstreckungen wurden etwa 24 bis 72 Stunden nach der Injektion durchgeführt.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war eine fixierte Beugekontraktur in der Subgruppe der behandelten Gelenkpaare. Nach der Anwendung von zwei gleichzeitigen Injektionen zu 0.58 mg Xiapex (eine Injektion pro Gelenk) in dieselbe Hand wurde insgesamt eine signifikante durchschnittliche Verbesserung (74.4 %) der fixierten Beugekontraktur zwischen dem Ausgangswert und Tag 31 beobachtet, siehe Tabelle 6.
• +Die Verbesserung wurde unabhängig vom beteiligten Gelenktyp oder Finger beobachtet (Bereich: 60.5 % bis 83.9 %). Die Verbesserung der gesamten fixierten Beugekontraktur wurde ebenfalls unabhängig vom Zeitpunkt der Fingerstreckung (24, 48 oder 72 Stunden nach der Injektion) mit einer durchschnittlichen Verbesserung an Tag 31 um 75.2 %, 74.8 % bzw. 72.4 % beobachtet. Für alle Subgruppen der behandelten Gelenkpaare wurde an Tag 31 zudem eine Verbesserung im Bewegungsumfang gegenüber dem Ausgangswert festgestellt, siehe Tabelle 6.
• +Tabelle 6: Gesamte fixierte Beugekontraktur und Bewegungsumfang nach Anwendung zweier gleichzeitiger Injektionen zu 0.58 mg Xiapex in dieselbe Hand, mITT-Population, Studie AUX-CC-867 (erster Behandlungszyklus)
• -Die meisten MP-Gelenke (64,6 %) wurden mit zwei gleichzeitigen Injektionen von Xiapex (eine pro Gelenk) in dieselbe Hand klinisch erfolgreich (Reduktion der Kontraktur auf ≤ 5° innerhalb von 30 Tagen) behandelt, verglichen mit 28,6 % der PIP-Gelenke nach einer Einzelinjektion pro betroffenem Gelenk. Der Zeitpunkt der Fingerstreckung nach der Injektion hatte keine Auswirkungen auf die klinische Erfolgsrate für MP- oder PIP-Gelenke. Eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Handfunktion, bestimmt anhand des URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main)-Werts, wurde an Tag 31 (-11,3) und Tag 61 (-12,3) beobachtet.
• +Die meisten MP-Gelenke (64.6 %) wurden mit zwei gleichzeitigen Injektionen von Xiapex (eine pro Gelenk) in dieselbe Hand klinisch erfolgreich (Reduktion der Kontraktur auf ≤ 5° innerhalb von 30 Tagen) behandelt, verglichen mit 28.6 % der PIP-Gelenke nach einer Einzelinjektion pro betroffenem Gelenk. Der Zeitpunkt der Fingerstreckung nach der Injektion hatte keine Auswirkungen auf die klinische Erfolgsrate für MP- oder PIP-Gelenke. Eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Handfunktion, bestimmt anhand des URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main)-Werts, wurde an Tag 31 (-11.3) und Tag 61 (-12.3) beobachtet.
• -Es wurde eine langfristige, behandlungsfreie Followup-Studie (Jahr 2 - Jahr 5) durchgeführt (AUX-CC-860), um das Wiederauftreten einer Kontraktur sowie die langfristige Sicherheit bei Patienten zu beurteilen, die in einer vorherigen Phase-III-Studie (offen oder doppelblind mit offener Verlängerung) bis zu 8 Einzelinjektionen von 0,58 mg Xiapex erhalten hatten. Bei Patienten, die nach der ersten Injektion von Xiapex in einer vorherigen klinischen Studie über 5 Jahre beobachtet wurden, sind keine neuen Sicherheitssignale aufgetreten. Die meisten während der langfristigen Followup-Phase gemeldeten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend, von leichter bis mittelschwerer Intensität und ohne Zusammenhang mit der lokalen Anwendung von Xiapex. Diese Daten unterstützen das langfristige Sicherheitsprofil von Xiapex, da während des 5jährigen Followup-Zeitraums keine neuen Sicherheitsrisiken festgestellt wurden.
• +Es wurde eine langfristige, behandlungsfreie Followup-Studie (Jahr 2 - Jahr 5) durchgeführt (AUX-CC-860), um das Wiederauftreten einer Kontraktur sowie die langfristige Sicherheit bei Patienten zu beurteilen, die in einer vorherigen Phase-III-Studie (offen oder doppelblind mit offener Verlängerung) bis zu 8 Einzelinjektionen von 0.58 mg Xiapex erhalten hatten. Bei Patienten, die nach der ersten Injektion von Xiapex in einer vorherigen klinischen Studie über 5 Jahre beobachtet wurden, sind keine neuen Sicherheitssignale aufgetreten. Die meisten während der langfristigen Followup-Phase gemeldeten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend, von leichter bis mittelschwerer Intensität und ohne Zusammenhang mit der lokalen Anwendung von Xiapex. Diese Daten unterstützen das langfristige Sicherheitsprofil von Xiapex, da während des 5jährigen Followup-Zeitraums keine neuen Sicherheitsrisiken festgestellt wurden.
• -0-365 20 (3,2) 19 (6,3) 1,8 6,4 3,0 -
• -366-730 114 (18,3) 103 (33,9) 14,2 33,7 19,6 16,6
• -731-1.095 125 (20,1) 97 (31,9) 27,1 56,4 35,2 15,6
• -1.096-1.460 85 (13,6) 45 (14,8) 34,8 62,2 42,4 7,2
• -1.461-1.825 169 (27,1) 27 (8,9) 39,5 65,7 46,7 4,3
• -> 1.825 110 (17,7) 13 (4,3) 41,9 66,9 48,8 2,1
• +0-365 20 (3.2) 19 (6.3) 1.8 6.4 3.0 -
• +366-730 114 (18.3) 103 (33.9) 14.2 33.7 19.6 16.6
• +731-1.095 125 (20.1) 97 (31.9) 27.1 56.4 35.2 15.6
• +1.096-1.460 85 (13.6) 45 (14.8) 34.8 62.2 42.4 7.2
• +1.461-1.825 169 (27.1) 27 (8.9) 39.5 65.7 46.7 4.3
• +> 1.825 110 (17.7) 13 (4.3) 41.9 66.9 48.8 2.1
• -Die Studie AUX-CC-862 wurde mit Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur durchgeführt, die eine erneute Kontraktur in einem Gelenk hatten, das in einer früheren klinischen Studie erfolgreich mit Xiapex behandelt worden war. Bei den Probanden, die erneut mit Xiapex behandelt wurden, traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren nicht schwerwiegend, von leichter bis mittelschwerer Intensität und standen im Zusammenhang mit der lokalen Anwendung von Xiapex oder mit der Fingerstreckung, die die Lösung des Strangs erleichtern soll. Die klinische Wirksamkeit in Studie AUX-CC-862 war mit der in den Studien CORD I und CORD II berichteten vergleichbar. In Studie AUX-CC-862 stellte sich nach erneuter Behandlung mit bis zu drei Xiapex-Injektionen bei 64,5 % der erneut behandelten MP-Gelenke und 45,0 % der erneut behandelten PIP-Gelenke ein klinischer Erfolg ein.
• +Die Studie AUX-CC-862 wurde mit Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur durchgeführt, die eine erneute Kontraktur in einem Gelenk hatten, das in einer früheren klinischen Studie erfolgreich mit Xiapex behandelt worden war. Bei den Probanden, die erneut mit Xiapex behandelt wurden, traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren nicht schwerwiegend, von leichter bis mittelschwerer Intensität und standen im Zusammenhang mit der lokalen Anwendung von Xiapex oder mit der Fingerstreckung, die die Lösung des Strangs erleichtern soll. Die klinische Wirksamkeit in Studie AUX-CC-862 war mit der in den Studien CORD I und CORD II berichteten vergleichbar. In Studie AUX-CC-862 stellte sich nach erneuter Behandlung mit bis zu drei Xiapex-Injektionen bei 64.5 % der erneut behandelten MP-Gelenke und 45.0 % der erneut behandelten PIP-Gelenke ein klinischer Erfolg ein.
• -Die Patienten mussten bei Studieneintritt in der stabilen Phase der Induratio penis plastica eine Penisverkrümmung um mindestens 30 Grad aufweisen. Die Dauer zwischen Erstdiagnose und Injektionszeitpunkt betrug im Mittel 3-4 Jahre, mindestens aber 12 Monate (siehe Tabelle 7). Patienten mit Veränderungen, die sich störend auf die Injektion hätten auswirken können, wie ventrale Verkrümmung, isolierte Sanduhrdeformität oder kalzifizierter Plaque, wurden von der Studie ausgeschlossen. Bei Studienbeginn hatten die meisten Patienten (98 %) keine oder leichte Penisschmerzen.
• -In diesen Studien wurden den Patienten in bis zu 4 Behandlungszyklen Xiapex oder Placebo verabreicht (Wochen 0, 6, 12, 18), gefolgt von einer behandlungsfreien Nachbeobachtungsperiode (Wochen 24-52). In jedem Behandlungszyklus wurden zwei Injektionen Xiapex (0,58 mg) oder zwei Injektionen Placebo im Abstand von 1 bis 3 Tagen verabreicht. Eine Penis-Modellierungsprozedur wurde bei den Patienten im Studienzentrum 1 bis 3 Tage nach der zweiten Injektion des Zyklus durchgeführt. Der Behandlungszyklus wurde bis zu drei weitere Male in Intervallen von ungefähr sechs Wochen wiederholt, mit einem Maximum von insgesamt 8 Injektionsvorgängen und insgesamt 4 Modellierungsprozeduren. Darüber hinaus wurden die Patienten angewiesen, über einen Zeitraum von sechs Wochen nach jedem Behandlungszyklus die Penismodellierung zu Hause durchzuführen.
• +Die Patienten mussten bei Studieneintritt in der stabilen Phase der Induratio penis plastica eine Penisverkrümmung um mindestens 30 Grad aufweisen. Die Dauer zwischen Erstdiagnose und Injektionszeitpunkt betrug im Mittel 3-4 Jahre, mindestens aber 12 Monate (siehe Tabelle 7). Patienten mit Veränderungen, die sich störend auf die Injektion hätten auswirken können, wie ventrale Verkrümmung, isolierte Sanduhrdeformität oder kalzifizierter Plaque, wurden von der Studie ausgeschlossen. Bei Studienbeginn hatten die meisten Patienten (98 %) keine oder leichte Penisschmerzen.
• +In diesen Studien wurden den Patienten in bis zu 4 Behandlungszyklen Xiapex oder Placebo verabreicht (Wochen 0, 6, 12, 18), gefolgt von einer behandlungsfreien Nachbeobachtungsperiode (Wochen 24-52). In jedem Behandlungszyklus wurden zwei Injektionen Xiapex (0.58 mg) oder zwei Injektionen Placebo im Abstand von 1 bis 3 Tagen verabreicht. Eine Penis-Modellierungsprozedur wurde bei den Patienten im Studienzentrum 1 bis 3 Tage nach der zweiten Injektion des Zyklus durchgeführt. Der Behandlungszyklus wurde bis zu drei weitere Male in Intervallen von ungefähr sechs Wochen wiederholt, mit einem Maximum von insgesamt 8 Injektionsvorgängen und insgesamt 4 Modellierungsprozeduren. Darüber hinaus wurden die Patienten angewiesen, über einen Zeitraum von sechs Wochen nach jedem Behandlungszyklus die Penismodellierung zu Hause durchzuführen.
• -Mittlere Dauer der IPP (Jahre) (Min-Max) 3,9 (1,0–35,9) 4,8 (1,0–50,8) 4,2 (1,1–30,9) 3,4 (1,1–17,1)
• +Mittlere Dauer der IPP (Jahre) (Min-Max) 3,9 (1.0–35.9) 4,8 (1.0–50.8) 4,2 (1.1–30.9) 3,4 (1.1–17.1)
• -IPP-Fragebogenb, Mittlerer Beeinträchtigungswert der Induratio penis plastica, berichtet von Patienten (Bereich: 0-16) c 7,5 7,4 7,4 8,2
• -Anamnese mit Erektionsstörungen, N (%) 128 (46,2) 75 (53,6) 134 (48,9) 76 (53,9)
• +IPP-Fragebogenb, Mittlerer Beeinträchtigungswert der Induratio penis plastica, berichtet von Patienten (Bereich: 0-16) c 7.5 7.4 7.4 8.2
• +Anamnese mit Erektionsstörungen, N (%) 128 (46.2) 75 (53.6) 134 (48.9) 76 (53.9)
• -Mittelwert bei Baseline (Grad°) 48,8° 49,0° 51,3° 49,6°
• -Mittlere prozentuale Veränderunga -35,0 % -17,8 % -33,2 % -21,8 %
• -Behandlungsunterschied (95%-KI)) -17,2 %b (-26,7 %, -7,6 %) -11,4 %b (-19,5 %, -3,3 %)
• +Mittelwert bei Baseline (Grad°) 48.8° 49.0° 51.3° 49.6°
• +Mittlere prozentuale Veränderunga -35.0 % -17.8 % -33.2 % -21.8 %
• +Behandlungsunterschied (95 %-KI)) -17.2 %b (-26.7 %, -7.6 %) -11.4 %b (-19.5 %, -3.3 %)
• -b p-Wert < 0,01
• +b p-Wert < 0.01
• -Mittelwert bei Studienbeginn 7,5 7,4 7,4 8,2
• -Mittlere Veränderunga -2,8 -1,6 -2,6 -1,5
• -Behandlungsunterschied (95%-KI)) -1,2b (-2,4; -0,03 %) -1,1b (-2,1, -0,002)
• +Mittelwert bei Studienbeginn 7.5 7.4 7.4 8.2
• +Mittlere Veränderunga -2.8 -1.6 -2.6 -1.5
• +Behandlungsunterschied (95 %-KI)) -1.2b (-2.4; -0.03 %) -1.1b (-2.1, -0.002)
• -b p-Wert < 0,05
• +b p-Wert < 0.05
• -Das mediane Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 60 Jahre und lag zwischen 33 und 77 Jahren. Die mediane Krankheitsdauer betrug 4,9 Jahre (Bereich: 2,0 bis 27,9 Jahre). Eine Erektionsstörung wurde von 52,9 % der Patienten berichtet, und 27,5 % der Patienten berichteten von einer früheren Penisverletzung.
• +Das mediane Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 60 Jahre und lag zwischen 33 und 77 Jahren. Die mediane Krankheitsdauer betrug 4.9 Jahre (Bereich: 2.0 bis 27.9 Jahre). Eine Erektionsstörung wurde von 52.9 % der Patienten berichtet, und 27.5 % der Patienten berichteten von einer früheren Penisverletzung.
• --Mittelwert (SD) -Min, Max 46,9 (12,00) 30, 85
• +-Mittelwert (SD) -Min, Max 46.9 (12.00) 30, 85
• --Mittelwert (SD) -Min, Max 29,9 (15,56) 0, 80
• +-Mittelwert (SD) -Min, Max 29.9 (15.56) 0, 80
• --Mittelwert (SD) -Min, Max -95%-KI für den Mittelwert** -36,3 (30,72) -100, 100 -41,6, -30,9
• +-Mittelwert (SD) -Min, Max -95 %-KI für den Mittelwert** -36.3 (30.72) -100, 100 -41.6, -30.9
• -** Da das 95%-KI für den Mittelwert den Wert Null nicht enthält, wurde die prozentuelle Veränderung gegenüber dem Ausgangwert als statistisch signifikant betrachtet.
• +** Da das 95 %-KI für den Mittelwert den Wert Null nicht enthält, wurde die prozentuelle Veränderung gegenüber dem Ausgangwert als statistisch signifikant betrachtet.
• -Nach der Verabreichung entweder einer Einzeldosis von 0.58 mg Xiapex an 16 Patienten mit Dupuytren’scher Kontraktur oder zweier gleichzeitig verabreichter Injektionen von 0,58 mg Xiapex in dieselbe Hand bei 12 Patienten mit Dupuytren’scher Kontraktur konnten 5 Minuten bis 30 Tage nach Injektion keine messbaren Xiapex-Spiegel im Plasma nachgewiesen werden. In den klinischen Studien mit Xiapex als lokale Injektion in den Dupuytren’schen Strang oder eine Induratio penis plastica-Plaque fand sich bislang kein Hinweis für eine systemische Toxizität.
• -Nach jeder von zwei intraläsionalen Anwendungen von Xiapex (0,58 mg), die 24 Stunden auseinanderlagen, in die Penis-Plaques von 19 Patienten mit Induratio penis plastica waren die Plasmaspiegel von AUX-I und AUX-II bei Patienten mit quantifizierbaren Spiegeln (82 % für AUX-I und 40 % für AUX-II) sehr niedrig und von kurzer Dauer. Die individuellen maximalen Plasmakonzentrationen von AUX-I und AUX-II waren < 29 ng/ml bzw. < 71 ng/ml. 30 Minuten nach der Dosierung lagen alle Plasmaspiegel unter den Nachweisgrenzen. Es gab keine Hinweise auf eine Akkumulation nach zwei aufeinanderfolgenden Xiapex-Injektionen, die im Abstand von 24 Stunden verabreicht wurden. Bei keinem Patienten konnten 15 Minuten nach der Modellierung der Plaque an Tag 3 (d.h. 24 Stunden nach Injektion 2 an Tag 2) quantifizierbare Plasmaspiegel nachgewiesen werden.
• +Nach der Verabreichung entweder einer Einzeldosis von 0.58 mg Xiapex an 16 Patienten mit Dupuytren’scher Kontraktur oder zweier gleichzeitig verabreichter Injektionen von 0.58 mg Xiapex in dieselbe Hand bei 12 Patienten mit Dupuytren’scher Kontraktur konnten 5 Minuten bis 30 Tage nach Injektion keine messbaren Xiapex-Spiegel im Plasma nachgewiesen werden. In den klinischen Studien mit Xiapex als lokale Injektion in den Dupuytren’schen Strang oder eine Induratio penis plastica-Plaque fand sich bislang kein Hinweis für eine systemische Toxizität.
• +Nach jeder von zwei intraläsionalen Anwendungen von Xiapex (0.58 mg), die 24 Stunden auseinanderlagen, in die Penis-Plaques von 19 Patienten mit Induratio penis plastica waren die Plasmaspiegel von AUX-I und AUX-II bei Patienten mit quantifizierbaren Spiegeln (82 % für AUX-I und 40 % für AUX-II) sehr niedrig und von kurzer Dauer. Die individuellen maximalen Plasmakonzentrationen von AUX-I und AUX-II waren < 29 ng/ml bzw. < 71 ng/ml. 30 Minuten nach der Dosierung lagen alle Plasmaspiegel unter den Nachweisgrenzen. Es gab keine Hinweise auf eine Akkumulation nach zwei aufeinanderfolgenden Xiapex-Injektionen, die im Abstand von 24 Stunden verabreicht wurden. Bei keinem Patienten konnten 15 Minuten nach der Modellierung der Plaque an Tag 3 (d.h. 24 Stunden nach Injektion 2 an Tag 2) quantifizierbare Plasmaspiegel nachgewiesen werden.
• -Beide Durchstechflaschen (Pulver und Lösungsmittel) müssen gekühlt gelagert werden. Vor der Anwendung muss das Produkt während mindestens 15 und maximal 60 Minuten auf Raumtemperatur gebracht werden. . Jede Durchstechflasche von Xiapex und des sterilen Lösungsmittels zur Rekonstitution darf nur für eine einzelne Injektion verwendet werden. Werden bei einem Behandlungsbesuch zwei Stränge in betroffenen Gelenken derselben Hand behandelt, sind für jede Rekonstitution und Injektion eigene Durchstechflaschen und Spritzen zu verwenden.
• +Beide Durchstechflaschen (Pulver und Lösungsmittel) müssen gekühlt gelagert werden. Vor der Anwendung muss das Produkt während mindestens 15 und maximal 60 Minuten auf Raumtemperatur gebracht werden. Jede Durchstechflasche von Xiapex und des sterilen Lösungsmittels zur Rekonstitution darf nur für eine einzelne Injektion verwendet werden. Werden bei einem Behandlungsbesuch zwei Stränge in betroffenen Gelenken derselben Hand behandelt, sind für jede Rekonstitution und Injektion eigene Durchstechflaschen und Spritzen zu verwenden.
• -3.Zur Rekonstitution darf nur das beiliegende Lösungsmittel verwendet werden, es enthält Calcium, welches für die Aktivität von Xiapex benötigt wird. Die entsprechende Menge des Lösungsmittels ist mit einer sterilen Spritze mit Graduierungen zu jeweils 0,01 ml zu entnehmen, um so folgendes Volumen zu erhalten:
• +3.Zur Rekonstitution darf nur das beiliegende Lösungsmittel verwendet werden, es enthält Calcium, welches für die Aktivität von Xiapex benötigt wird. Die entsprechende Menge des Lösungsmittels ist mit einer sterilen Spritze mit Graduierungen zu jeweils 0.01 ml zu entnehmen, um so folgendes Volumen zu erhalten:
• -* Hinweis: Das Injektionsvolumen einer zu verabreichenden Dosis von 0,58 mg ist geringer als das zur Rekonstitution verwendete Gesamtvolumen des Lösungsmittels
• +* Hinweis: Das Injektionsvolumen einer zu verabreichenden Dosis von 0.58 mg ist geringer als das zur Rekonstitution verwendete Gesamtvolumen des Lösungsmittels
• --Die Schiene sollte bis zu 4 Monate lang zum Schlafen getragen werden
• +-Die Schiene sollte bis zu 4 Monate lang zum Schlafen getragen werden.
• -4.Zur Entnahme eines Volumens von 0,25 ml der rekonstituierten Lösung (die 0,58 mg Xiapex enthält) eine neue Spritze mit Graduierungen zu jeweils 0,01 ml mit einer dauerhaft fixierten 27-Gauge-Nadel von 12 oder 13 mm Länge (liegt nicht bei) verwenden.
• +4.Zur Entnahme eines Volumens von 0.25 ml der rekonstituierten Lösung (die 0.58 mg Xiapex enthält) eine neue Spritze mit Graduierungen zu jeweils 0.01 ml mit einer dauerhaft fixierten 27-Gauge-Nadel von 12 oder 13 mm Länge (liegt nicht bei) verwenden.