• -Die empfohlene Xiapex Dosis beträgt 0.58 mg pro Injektion in den tastbaren Dupuytren’schen Strang. Xiapex darf vor der Anwendung ausschliesslich im mitgelieferten Lösungsmittel zum entsprechenden Volumen rekonstituiert werden (Anweisungen zur Rekonstitution siehe „Sonstige Hinweise - Hinweise für die Anwendung und Handhabung“). Bei Strängen im Bereich der metacarpophalangealen (MP) Gelenke wird jede Dosis in einem Injektionsvolumen von 0.25 ml verabreicht. Bei Strängen an den proximalen interphalangealen (PIP) Gelenken verabreicht man jede Dosis in einem Injektionsvolumen von 0.20 ml.
• +Die empfohlene Xiapex Dosis beträgt 0.58 mg pro Injektion in den tastbaren Dupuytren’schen Strang. Xiapex darf vor der Anwendung ausschliesslich im mitgelieferten Lösungsmittel zum entsprechenden Volumen rekonstituiert werden (Anweisungen zur Rekonstitution siehe „Sonstige Hinweise - Hinweise für die Anwendung und Handhabung“, Tabelle 12). Bei Strängen im Bereich der metacarpophalangealen (MP) Gelenke wird jede Dosis in einem Injektionsvolumen von 0.25 ml verabreicht. Bei Strängen an den proximalen interphalangealen (PIP) Gelenken verabreicht man jede Dosis in einem Injektionsvolumen von 0.20 ml.
• -Die empfohlene Dosis von Xiapex beträgt 0,58 mg pro durchgeführte Injektion in eine IPP-Plaque. Xiapex darf vor der Anwendung ausschliesslich im mitgelieferten Lösungsmittel zum entsprechenden Volumen rekonstituiert werden. Das in die IPP-Plaque zu verabreichende Volumen von rekonsituiertem Xiapex beträgt 0,25 ml (siehe „Sonstige Hinweise - Hinweise für die Anwendung und Handhabung“, Tabelle 11 ). Sind mehrere Plaques vorhanden, sollte die Injektion ausschliesslich in die für die Verkrümmung verantwortliche IPP-Plaque vorgenommen werden.
• +Die empfohlene Dosis von Xiapex beträgt 0,58 mg pro durchgeführte Injektion in eine IPP-Plaque. Xiapex darf vor der Anwendung ausschliesslich im mitgelieferten Lösungsmittel zum entsprechenden Volumen rekonstituiert werden. Das in die IPP-Plaque zu verabreichende Volumen von rekonsituiertem Xiapex beträgt 0,25 ml (siehe „Sonstige Hinweise - Hinweise für die Anwendung und Handhabung“, Tabelle 12 ). Sind mehrere Plaques vorhanden, sollte die Injektion ausschliesslich in die für die Verkrümmung verantwortliche IPP-Plaque vorgenommen werden.
• -Anzeichen und Symptome, die auf eine schwerwiegende Schädigung des Penis hindeuten, sollen umgehend hinsichtlich einer Schwellkörperruptur oder eines schweren Hämatoms am Penis begutachtet werden..
• +Anzeichen und Symptome, die auf eine schwerwiegende Schädigung des Penis hindeuten, sollen umgehend hinsichtlich einer Schwellkörperruptur oder eines schweren Hämatoms am Penis begutachtet werden. Diese können einen chirurgischen Eingriff erforderlich machen.
• -Die meisten Nebenwirkungen waren lokale Ereignisse im Penis- und Lendenbereich und der Grossteil dieser Ereignisse war von leichtem oder mässigem Schweregrad, wobei die meisten (79 %) innerhalb von 14 Tagen nach der Injektion abklangen. Das Nebenwirkungsprofil war nach jeder Injektion vergleichbar, unabhängig von der Anzahl der verabreichten Injektionen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (> 25 %) während der klinischen Studien mit Xiapex (832 männliche Patienten, 551 Patienten erhielten Xiapex) waren Hämatome am Penis, Penisschwellung und Penisschmerzen. Schwere Hämatome am Penis, einschliesslich schwerer Hämatome an der Injektionsstelle, wurden sehr häufig berichtet.
• +Das Gesamtsicherheitsprofil war in den beiden doppelblinden, placebokontrollierten Phase III Studien (832 männliche Patienten, 551 Patienten erhielten Xiapex) und in einer offenen Phase III Studie (189 männliche Patienten) mit Patienten, die zuvor in den kontrollierten Studien Placebo erhalten hatten, ähnlich. In den beiden doppelblinden, placebokontrollierten Phase III Studien waren die meisten Nebenwirkungen lokale Ereignisse im Penis- und Lendenbereich und der Grossteil dieser Ereignisse war von leichtem oder mässigem Schweregrad, wobei die meisten (79 %) innerhalb von 14 Tagen nach der Injektion abklangen. Das Nebenwirkungsprofil war nach jeder Injektion vergleichbar, unabhängig von der Anzahl der verabreichten Injektionen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (> 25 %) während der kontrollierten klinischen Studien mit Xiapex waren Hämatome am Penis, Penisschwellung und Penisschmerzen. Schwere Hämatome am Penis, einschliesslich schwerer Hämatome an der Injektionsstelle, wurden sehr häufig berichtet.
• -Kollagenasen sind Proteinasen, die natives Kollagen unter physiologischen Bedingungen hydrolysieren. Xiapex besteht aus einer Mischung von clostridialen Klasse I (AUX-I) und Klasse II (AUX-II) Kollagenasen in einem definierten Massenverhältnis. Die beiden Kollagenaseklassen haben eine ähnliche, aber komplementäre Substratspezifität. Beide Kollagenasen spalten interstitielles Kollagen, aber an unterschiedlichen Stellen des intakten Moleküls; ausserdem bevorzugen sie unterschiedliche Konformationen (Tripelhelix bzw. denaturiert oder gespalten). Diese Unterschiede sorgen für die Fähigkeit der beiden Enzymklassen, Kollagen in einer komplementären Art zu verdauen. Klasse I Kollagenasen (α, β, γ und η) sind die Produkte des colG-Gens. Sie initiieren die Kollagenhydrolyse nahe der Aminound Carboxyenden der tripelhelicalen Domänen und führen zu grossen proteolytischen Fragmenten. Im Gegensatz dazu sind Klasse II Kollagenasen (δ, ε und ζ) Produkte des colH-Gens. Ihre initiale Lysestelle ist im Inneren des Kollagenmoleküls lokalisiert und sie generieren kleinere Kollagenfragmente. Beide Kollagenaseklassen hydrolysieren auch problemlos Gelatine (denaturiertes Kollagen) sowie kleine Kollagenpeptide, wobei die Enzyme der Klasse II eine höhere Affinität für kleine Kollagenfragmente aufweisen und Enzyme der Klasse I unlösliches Tripelhelix-Kollagen mit höherer Affinität als Klasse II Kollagenasen spalten. Zusammen weisen die beiden Kollagenasen eine breite hydrolytische Aktivität gegenüber Kollagen auf. Die Kollagenfragmente haben einen Bradykinin-ähnlichen Effekt auf Kapillargefässe und erhöhen die Permeabilität.
• +Kollagenasen sind Proteinasen, die natives Kollagen unter physiologischen Bedingungen hydrolysieren. Xiapex besteht aus einer Mischung von clostridialen Klasse I (AUX-I) und Klasse II (AUX-II) Kollagenasen in einem definierten Massenverhältnis. Die beiden Kollagenaseklassen haben eine ähnliche, aber komplementäre Substratspezifität. Beide Kollagenasen spalten interstitielles Kollagen, aber an unterschiedlichen Stellen des intakten Moleküls; ausserdem bevorzugen sie unterschiedliche Konformationen (Tripelhelix bzw. denaturiert oder gespalten). Diese Unterschiede sorgen für die Fähigkeit der beiden Enzymklassen, Kollagen in einer komplementären Art zu verdauen. Klasse I Kollagenasen (α, β, γ und η) sind die Produkte des colG-Gens. Sie initiieren die Kollagenhydrolyse nahe der Amino- und Carboxyenden der tripelhelicalen Domänen und führen zu grossen proteolytischen Fragmenten. Im Gegensatz dazu sind Klasse II Kollagenasen (δ, ε und ζ) Produkte des colH-Gens. Ihre initiale Lysestelle ist im Inneren des Kollagenmoleküls lokalisiert und sie generieren kleinere Kollagenfragmente. Beide Kollagenaseklassen hydrolysieren auch problemlos Gelatine (denaturiertes Kollagen) sowie kleine Kollagenpeptide, wobei die Enzyme der Klasse II eine höhere Affinität für kleine Kollagenfragmente aufweisen und Enzyme der Klasse I unlösliches Tripelhelix-Kollagen mit höherer Affinität als Klasse II Kollagenasen spalten. Zusammen weisen die beiden Kollagenasen eine breite hydrolytische Aktivität gegenüber Kollagen auf. Die Kollagenfragmente haben einen Bradykinin-ähnlichen Effekt auf Kapillargefässe und erhöhen die Permeabilität.
• -Tabelle 1
• -Demographische Patientendaten und Ausgangswerte der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (DUPY-303, CORD I, CORD II)
• +Tabelle 1: Demographische Patientendaten und Ausgangswerte der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (DUPY-303, CORD I, CORD II)
• -Tabelle 2
• -Prozentualer Anteil der Patienten, die eine Reduktion der Kontraktur auf 5° oder weniger erreichten (letzte Injektion)
• +Tabelle 2: Prozentualer Anteil der Patienten, die eine Reduktion der Kontraktur auf 5° oder weniger erreichten (letzte Injektion)
• -Tabelle 3
• -Klinische Verbesserunga der behandelten primären Gelenke nach der letzten Injektion
• +Tabelle 3: Klinische Verbesserunga der behandelten primären Gelenke nach der letzten Injektion
• -Tabelle 4
• -Durchschnittliche Abnahme des Kontrakturgrades im Vergleich zum Ausgangswert (letzte Injektion)
• +Tabelle 4: Durchschnittliche Abnahme des Kontrakturgrades im Vergleich zum Ausgangswert (letzte Injektion)
• -Tabelle 5
• -Durchschnittliche Zunahme des Bewegungsumfangs im Vergleich zum Ausgangswert (letzte Injektion)
• +Tabelle 5: Durchschnittliche Zunahme des Bewegungsumfangs im Vergleich zum Ausgangswert (letzte Injektion)
• -Tabelle 6.
• -Gesamte fixierte Beugekontraktur und Bewegungsumfang nach Anwendung zweier gleichzeitiger Injektionen zu 0,58 mg Xiapex in dieselbe Hand, mITT-Population, Studie AUX CC 867 (erster Behandlungszyklus)
• +Tabelle 6: Gesamte fixierte Beugekontraktur und Bewegungsumfang nach Anwendung zweier gleichzeitiger Injektionen zu 0,58 mg Xiapex in dieselbe Hand, mITT-Population, Studie AUX CC 867 (erster Behandlungszyklus)
• +In der offenen Phase-III-Studie AUX-CC-806 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Xiapex untersucht. Die Ein- und Ausschlusskriterien der Studie sowie die Behandlungsschemata und die gemeinsamen primären Wirksamkeitsendpunkte waren dieselben wie in den Zulassungsstudien AUX-CC-803 und AUX-CC-804. Die Patienten wurden jedoch bis zu 36 Wochen lang beobachtet. Es wurden insgesamt 189 Patienten in die Studie aufgenommen und mit Xiapex behandelt. Alle Patienten hatten an den Studien AUX-CC-803 oder AUX-CC-804 teilgenommen und diese abgeschlossen. In diesen Studien hatten die Patienten Placebo erhalten.
• +Das mediane Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 60 Jahre und lag zwischen 33 und 77 Jahren. Die mediane Krankheitsdauer betrug 4,9 Jahre (Bereich: 2,0 bis 27,9 Jahre). Eine Erektionsstörung wurde von 52,9 % der Patienten berichtet, und 27,5 % der Patienten berichteten von einer früheren Penisverletzung.
• +Die Tabellen 11 zeigen die Ergebnisse der in der offenen Phase-III-Studie AUX-CC-806 bestimmten gemeinsamen primären Wirksamkeitsendpunkte.
• +Tabelle 11: Mittlere Veränderung der Penisverkrümmung zwischen Studienbeginn und Woche 36 (Grad) (mITT*-Population) – Studie AUX-CC-806
• + Xiapex n = 126
• +Ausgangswert (Grad):
• +-Mittelwert (SD) -Min, Max 46,9 (12,00) 30, 85
• +Woche 36 (Grad):
• +-Mittelwert (SD) -Min, Max 29,9 (15,56) 0, 80
• +% Veränderung gegenüber Ausgangswert:
• +-Mittelwert (SD) -Min, Max -95%-KI für den Mittelwert** -36,3 (30,72) -100, 100 -41,6, -30,9
• +
• +*Die mITT-Population war definiert als alle randomisierten Probanden, bei denen sowohl eine Messung der Penisverkrümmung als auch eine PDQ-Beurteilung zu Studienbeginn und zu einem oder mehreren späteren Zeitpunkten vorgenommen worden waren.
• +** Da das 95%-KI für den Mittelwert den Wert Null nicht enthält, wurde die prozentuelle Veränderung gegenüber dem Ausgangwert als statistisch signifikant betrachtet.
• +
• -1.Das für die Rekonstitution erforderliche Lösungsmittelvolumen zur Behandlung der Dupuytren’schen Kontraktur bzw. der Induratio penis plastica ist in Tabelle 11 gelistet. Bei der Behandlung der Dupuytren’schen Kontraktur wird das Volumen vom Gelenktyp bestimmt (PIP-Gelenke benötigen ein kleineres Injektionsvolumen). Vergewissern Sie sich daher, welches Gelenk zu behandeln ist (metacarpophalangeales [MP] oder proximales interphalangeales [PIP]).
• +1.Das für die Rekonstitution erforderliche Lösungsmittelvolumen zur Behandlung der Dupuytren’schen Kontraktur bzw. der Induratio penis plastica ist in Tabelle 12 gelistet. Bei der Behandlung der Dupuytren’schen Kontraktur wird das Volumen vom Gelenktyp bestimmt (PIP-Gelenke benötigen ein kleineres Injektionsvolumen). Vergewissern Sie sich daher, welches Gelenk zu behandeln ist (metacarpophalangeales [MP] oder proximales interphalangeales [PIP]).
• -Tabelle 11: Für die Rekonstitution und Verabreichung notwendige Volumina
• +Tabelle 12: Für die Rekonstitution und Verabreichung notwendige Volumina
• -Juni 2016
• -LLD V010
• +März 2017
• +LLD V011