• -Behandlung der essenziellen Hypertonie leichten und mässigen Grades.
• +Behandlung der essenziellen Hypertonie leichten und mässigen Grades bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen von 6 bis 18 Jahren.
• -Milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz (NYHA II und III) normalerweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis, wenn eine Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund von ACE-Hemmer-spezifischen Nebenwirkungen (Husten) ungeeignet ist oder bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Betablockern als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht angewendet werden können. Nebenwirkungen infolge ACE-Hemmer-Therapie, die durch allgemeine Einflussnahme auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entstehen (z.B. progrediente Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie), stellen keine Indikation für Valsartan Zentiva dar.
• +Milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz (NYHA II und III) bei Erwachsenen normalerweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis, wenn eine Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund von ACE-Hemmer-spezifischen Nebenwirkungen (Husten) ungeeignet ist oder bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Betablockern als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht angewendet werden können. Nebenwirkungen infolge ACE-Hemmer-Therapie, die durch allgemeine Einflussnahme auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entstehen (z.B. progrediente Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie), stellen keine Indikation für Valsartan Zentiva dar.
• -Langzeitprophylaxe bei Patienten mit stabilem Status nach Myokardinfarkt verbunden mit einer linksventrikulären Dysfunktion mit einer Auswurffraktion ≤40%.
• +Langzeitprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit stabilem Status nach Myokardinfarkt verbunden mit einer linksventrikulären Dysfunktion mit einer Auswurffraktion ≤40%.
• -Übliche Dosierungsempfehlungen
• +Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosierung von Valsartan Zentiva beträgt 1× täglich 80 mg oder 160 mg als Filmtablette, unabhängig von Rasse, Alter oder Geschlecht.
• +Die empfohlene Dosierung von Valsartan Zentiva beträgt 1× täglich 80 mg oder 160 mg, unabhängig von Rasse, Alter oder Geschlecht.
• -Die maximale Zieldosierung beträgt 2× täglich 160 mg. Im allgemeinen wird empfohlen, dass Patienten, abhängig von der individuellen Verträglichkeit während der Dosiserhöhung, 2 Wochen nach Therapiebeginn die Dosierung von 2× täglich 80 mg und nach 3 Monaten die maximale Zieldosierung erreichen.
• +Die maximale Zieldosierung beträgt 2× täglich 160 mg. Im Allgemeinen wird empfohlen, dass Patienten, abhängig von der individuellen Verträglichkeit während der Dosiserhöhung, 2 Wochen nach Therapiebeginn die Dosierung von 2× täglich 80 mg und nach 3 Monaten die maximale Zieldosierung erreichen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es liegen keine Therapieerfahrungen mit Valsartan Zentiva bei Kindern und Jugendlichen (unterhalb von 18 Jahren) vor.
• -Nieren- und Leberinsuffizienz
• -HINWEIS für alle Indikationen: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +HINWEIS für alle Indikationen: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz.
• +Kinder und Jugendliche
• +Filmtabletten
• +Die Initialdosis beträgt bei Kindern unter 35 kg Körpergewicht 40 mg einmal täglich und bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr 80 mg einmal täglich. Die Dosis sollte gemäss dem Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Bezüglich der Höchstdosen, die in klinischen Studien getestet wurden, wird auf nachstehende Tabelle verwiesen. Höhere als die aufgelisteten Dosierungen wurden nicht geprüft und werden daher nicht empfohlen.
• +Körpergewicht In klinischen Studien geprüfte Höchstdosen
• +≥18 kg bis < 35 kg 80 mg
• +≥35 kg bis < 80 kg 160 mg
• +≥80 kg bis ≤160 kg 320 mg
• +
• +Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren
• +Die vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und/oder «Pharmakokinetik» aufgeführt. Allerdings wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Valsartan Zentiva bei Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren nicht nachgewiesen.
• +Patienten mit anderen Grunderkrankungen
• +Wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit wird Valsartan Zentiva nicht zur Behandlung der Herzinsuffizienz oder eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.
• -(S. «Kontraindikationen», «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS».)
• +(s. «Kontraindikationen», «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS».)
• +Pädiatrische Population
• +Nierenfunktionsstörung
• +Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2 sowie bei pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate >30 ml/min/1,73 m2 ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt Pharmakokinetische Eigenschaften). Während der Behandlung mit Valsartan sollten die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel engmaschig überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Valsartan bei Vorliegen anderer Zustände (Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, verabreicht wird.
• +Leberfunktionsstörung
• +Wie bei Erwachsenen ist bei der Verabreichung von Valsartan an pädiatrische Patienten mit obstruktiver Cholestase besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt Pharmakokinetische Eigenschaften). Es besteht nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan Zentiva bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung.
• +Pädiatrische Patienten
• +Bei Hypertonien von Kindern und Jugendlichen von 6-18 Jahren, denen häufig renale Auffälligkeiten zugrunde liegen, ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Valsartan und anderen Wirkstoffen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen und den Kaliumspiegel erhöhen können. Bei diesen Patienten sollten die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel engmaschig überwacht werden.
• +Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (z.B. Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (z.B. Ritonavir) erhöhen.
• +
• -Wie andere Antihypertonika kann Valsartan Zentiva die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Es wird zur Vorsicht geraten.
• +Valsartan Zentiva hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen
• -Hypertonie/Herzinsuffizienz/Myokardinfarkt
• -Für die sehr selten, selten und gelegentlich auftretenden unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien nicht feststellbar sind, wurde eine kumulative Suche in der Sicherheitsdatenbank durchgeführt.
• -«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Für die sehr selten, selten und gelegentlich auftretenden unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien mit Erwachsenen nicht feststellbar sind, wurde eine kumulative Suche in der Sicherheitsdatenbank durchgeführt.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +«sehr häufig» (≥1/10),
• +«häufig» (≥1/100, <1/10),
• +«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100),
• +«selten» (≥1/10'000, <1/1'000),
• +«sehr selten» (<1/10'000),
• +«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Unbekannt: Dermatitis bullous.
• +Nicht bekannt: Dermatitis bullous.
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Pädiatrische Population
• +Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in zwei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien bei 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren beurteilt. Im Hinblick auf Art, Häufigkeit und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen wurden keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten von 6 bis 18 Jahren und dem bislang bei erwachsenen Patienten berichteten Sicherheitsprofil identifiziert.
• +Die neurokognitive Beurteilung sowie die Beurteilung der Entwicklung von pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren ergaben insgesamt keinen klinisch relevanten unerwünschten Einfluss nach der Behandlung mit Valsartan während bis zu einem Jahr.
• +In einer doppelblinden, randomisierten Studie bei 90 Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren mit anschliessender einjähriger offener Extension wurden zwei Todesfälle und isolierte Fälle mit deutlichen Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet. In einer zweiten Studie, in der 75 Kinder im Alter von 1 bis 6 Jahren randomisiert wurden, traten während der einjährigen offenen Extension keine Todesfälle und ein Fall einer deutlichen Erhöhung der Lebertransaminasen auf. Diese Fälle traten in einer Patientengruppe mit signifikanten Komorbiditäten auf. Ein kausaler Zusammenhang mit Valsartan wurde nicht festgestellt.
• +
• -Eine Überdosierung mit Valsartan Zentiva kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu einem verringerten Bewusstseinszustand, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte. Ist die Einnahme erst kurz zuvor erfolgt, sollte der Patient zum Erbrechen gebracht werden. Ansonsten besteht die übliche Behandlung in der intravenösen Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung.
• +Anzeichen und Symptome
• +Eine Überdosierung mit Valsartan Zentiva kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu einem verringerten Bewusstseinszustand, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte.
• +Behandlung
• +Ist die Einnahme erst kurz zuvor erfolgt, sollte der Patient zum Erbrechen gebracht werden. Ansonsten besteht die übliche Behandlung in der intravenösen Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung.
• -Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +Pädiatrie
• +Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen Studien bei 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren und bei 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren beurteilt. Nierenerkrankungen und Erkrankungen der Harnwege sowie Adipositas waren die häufigsten Grunderkrankungen, die möglicherweise zur Hypertonie der in diese Studien eingeschlossenen Kinder beigetragen haben.
• +Klinische Erfahrung bei Kindern im Alter von 6 Jahren und älter
• +In einer klinischen Studie bei 261 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Körpergewicht <35 kg 10, 40 oder 80 mg Valsartan Filmtabletten täglich (niedrige, mittlere und hohe Dosen) und Patienten mit einem Körpergewicht ≥35 kg 20, 80 oder 160 mg Valsartan Filmtabletten täglich (niedrige, mittlere und hohen Dosen). Nach 2 Wochen senkte Valsartan dosisabhängig sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck. Insgesamt senkten die drei Valsartan-Dosislevel (niedrig, mittel und hoch) den systolischen Blutdruck signifikant um 8, 10 bzw. 12 mmHg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden erneut randomisiert, wodurch sie entweder weiterhin die gleiche Dosis Valsartan erhielten oder auf Placebo wechselten. Bei den Patienten, die weiterhin die mittleren bzw. die hohen Dosen Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck am Ende des Dosierungsintervalls um 4 bzw. 7 mmHg niedriger als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei den Patienten, die die niedrige Dosis Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck am Ende des Dosierungsintervalls mit dem der Patienten unter Placebo vergleichbar. Insgesamt war die dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Valsartan über alle demografischen Subgruppen konsistent.
• +In einer weiteren klinischen Studie, in die 300 hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren eingeschlossen wurden, wurden geeignete Patienten einer Behandlung mit Valsartan oder Enalapril Filmtabletten während 12 Wochen randomisiert zugewiesen. Patienten mit einem Körpergewicht ≥18 kg und <35 kg erhielten 80 mg Valsartan bzw. 10 mg Enalapril; Patienten mit einem Körpergewicht ≥35 kg und <80 kg erhielten 160 mg Valsartan bzw. 20 mg Enalapril, und Patienten mit einem Körpergewicht ≥80 kg erhielten 320 mg Valsartan bzw. 40 mg Enalapril. Die Senkungen des systolischen Blutdrucks waren bei den Patienten unter Valsartan (15 mmHg) und unter Enalapril (14 mmHg) vergleichbar (p-Wert für Nicht-Unterlegenheit <0,0001). Konsistente Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen um 9,1 mmHg unter Valsartan bzw. um 8,5 mmHg mit Enalapril beobachtet.
• +Klinische Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren
• +Bei Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren wurden zwei klinische Studien mit 90 bzw. 75 Patienten durchgeführt. Kinder unter 1 Jahr wurden in diese Studien nicht eingeschlossen. In der ersten Studie wurde die Wirksamkeit von Valsartan im Vergleich zu Placebo bestätigt, jedoch konnte keine Dosis-Wirkungsbeziehung gezeigt werden. In der zweiten Studie waren höhere Dosen Valsartan mit einer stärkeren Blutdrucksenkung verbunden, aber der Dosis-Wirkungs-Trend erreichte keine statistische Signifikanz und der Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo war nicht signifikant. Aufgrund dieser Inkonsistenzen wird Valsartan für diese Altersgruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ältere Patienten
• -Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (>65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30% der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz, s. «Kontraindikationen»). Mit Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt. Da Valsartan jedoch stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Ungefähr 70% der resorbierten Dosis werden, hauptsächlich in unveränderter Form, über die Galle ausgeschieden. Valsartan unterliegt keiner starken Biotransformation, sodass erwartungsgemäss kein Zusammenhang zwischen der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan und dem Grad einer Leberfunktionsstörung besteht. Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht biliären Ursprungs und ohne Cholestase keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit biliärer Zirrhose oder Gallenwegsobstruktion war die AUC von Valsartan ungefähr verdoppelt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels und die Eliminationshalbwertszeit von Valsartan ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die AUC- und Cmax-Werte von Valsartan nehmen über den klinischen Dosisbereich (40 mg bis 160 mg 2× täglich) linear und nahezu proportional mit steigender Dosis zu. Der durchschnittliche Akkumulationsfaktor beträgt ca. 1.7. Die apparente Clearance von Valsartan beträgt nach oraler Gabe ca. 4.5 l/h. Das Lebensalter hat keinen Einfluss auf die apparente Clearance bei Patienten mit Herzinsuffizienz.
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels und die Eliminationshalbwertszeit von Valsartan ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die AUC- und Cmax-Werte von Valsartan nehmen über den klinischen Dosisbereich (40 mg bis 160 mg 2 x täglich) linear und nahezu proportional mit steigender Dosis zu. Der durchschnittliche Akkumulationsfaktor beträgt ca. 1.7. Die apparente Clearance von Valsartan beträgt nach oraler Gabe ca. 4.5 l/h. Das Lebensalter hat keinen Einfluss auf die apparente Clearance bei Patienten mit Herzinsuffizienz.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Ungefähr 70% der resorbierten Dosis werden, hauptsächlich in unveränderter Form, über die Galle ausgeschieden. Valsartan unterliegt keiner starken Biotransformation, sodass erwartungsgemäss kein Zusammenhang zwischen der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan und dem Grad einer Leberfunktionsstörung besteht. Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht biliären Ursprungs und ohne Cholestase keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit biliärer Zirrhose oder Gallenwegsobstruktion war die AUC von Valsartan ungefähr verdoppelt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30% der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz, s. «Kontraindikationen»). Mit Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt. Da Valsartan jedoch stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten.
• +Ältere Patienten
• +Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (> 65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
• +Kinder und Jugendliche
• +In einer Studie bei 26 pädiatrischen hypertensiven Patienten (im Alter von 1 bis 16 Jahren), die eine Einzeldosis einer Suspension von Valsartan (durchschnittlich 0,9 bis 2 mg/kg bei einer Höchstdosis von 80 mg) erhalten hatten, war die Clearance (Liter/kg/h) von Valsartan über den Altersbereich von 1 bis 16 Jahren ähnlich sowie mit der Clearance bei Erwachsenen nach Einnahme der gleichen Zubereitung vergleichbar. Siehe Abschnitt Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten.
• -Chronische Toxizität: In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• -Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• +Genotoxizität
• +In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom- Ebene festgestellt werden.
• +Kanzerogenität
• +Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
• +Reproduktionstoxizität
• +Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.
• -Mutagenität: In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• -Karzinogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Karzinogenität.
• +Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• +Die tägliche orale Verabreichung von Valsartan in niedrigen Dosen von 1 mg/kg/Tag (etwa 10-35% der bei pädiatrischen Patienten empfohlenen Höchstdosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Exposition) bei neonatalen/juvenilen Ratten (vom 7. bis zum 70. postnatalen Tag) führte zu dauerhaften, irreversiblen Nierenschäden. Die genannten Auswirkungen stellen eine erwartete überschiessende pharmakologische Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin II-Typ 1-Blockern dar; solche Wirkungen werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden. Dieser Zeitraum entspricht 36 Schwangerschaftswochen beim Menschen und kann sich beim Menschen gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach der Empfängnis verlängern. Die Ratten wurden in der juvenilen Valsartan-Studie bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die Nierenreifung (4 bis 6 Wochen postnatal) können nicht ausgeschlossen werden. Beim Menschen ist die funktionelle Nierenreifung ein fortdauernder Prozess während des ersten Lebensjahres. Folglich kann eine klinische Relevanz bei Kindern <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf Sicherheitsprobleme bei Kindern über 1 Jahr hindeuten.
• -Valsartan Zentiva unterhalb von 25 °C, in der Originalpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Valsartan Zentiva unterhalb von 25 oC, in der Originalpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -September 2015.
• +Dezember 2022