• -Milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz (NYHA II und III) normalerweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis, wenn eine Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund von ACE-Hemmer-spezifischen Nebenwirkungen (Husten) ungeeignet ist. Nebenwirkungen infolge ACE-Hemmer-Therapie, die durch allgemeine Einflussnahme auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entstehen (z.B. progrediente Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie), stellen keine Indikation für Valsartan Helvepharm dar.
• +Milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz (NYHA II und III) normalerweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis, wenn eine Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund von ACE-Hemmer-spezifischen Nebenwirkungen (Husten) ungeeignet ist oder bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Betablockern als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht angewendet werden können. Nebenwirkungen infolge ACE-Hemmer-Therapie, die durch allgemeine Einflussnahme auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entstehen (z.B. progrediente Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie), stellen keine Indikation für Valsartan Helvepharm dar.
• -Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Valsartan – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<60 ml/min) (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• +Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Valsartan – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• -Bei Herzinsuffizienzpatienten ist die Dreifachkombination ACE-Hemmer, Betablocker und Valsartan mit besonderer Vorsicht anzuwenden, da bei gleichzeitiger Gabe von Betablockern und ACE-Hemmern die Herzinsuffizienz bedingte Morbidität und Mortalität im Vergleich zu Placebo erhöht ist.
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde für die Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Betablocker und Valsartan kein klinischer Nutzen nachgewiesen. Diese Kombination erhöht offensichtlich das Risiko für unerwünschte Ereignisse und wird daher nicht empfohlen. Eine Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Valsartan wird ebenfalls nicht empfohlen.
• +Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden.
• -Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Valsartan, und anderen Wirkstoffen, die das RAAS blockieren, wie beispielsweise ACEI oder Aliskiren, wird nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen», «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• +(S. «Kontraindikationen», «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS».)
• -Es liegen keine Angaben zur Wirkung von Valsartan auf die menschliche Fertilität vor. Bei Unterscuhungen an Ratten wurden keine Auswirkungen von Valsartan auf die Fertilität festgestellt (s. «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Angaben zur Wirkung von Valsartan auf die menschliche Fertilität vor. Bei Untersuchungen an Ratten wurden keine Auswirkungen von Valsartan auf die Fertilität festgestellt (s. «Präklinische Daten»).
• -Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Lithium liegen nicht vor. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Valsartan Helvepharm eine regelmässige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
• -Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Valsartan, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Es wird empfohlen, bei Patienten, die Valsartan Helvepharm und andere auf das RAS wirkende Arzneimittel erhalten, den Blutdruck, die Nierenfunktion und den Elektrolytstatus regelmässig zu überwachen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Valsartan, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und typ 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Valsartan– oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und Typ 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Valsartan– oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»).
• +ACE-Hemmern - einschliesslich Valsartan Helvepharm - und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +
• -Kalium: Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln kann zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und bei Herzinsuffizienzpatienten zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration führen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung angezeigt.
• +Kalium: Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) kann zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und bei Herzinsuffizienzpatienten zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration führen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung angezeigt.
• -Gelegentlich: Hypotonie* ##.
• +Gelegentlich: Hypotonie*##.
• -Sehr selten: Nierenfunktionsstörung**##,, akutes Nierenversagen**, Niereninsuffizienz**.
• +Sehr selten: Nierenfunktionsstörung**##, akutes Nierenversagen**, Niereninsuffizienz**.
• -Häufig: Erhöhung der Kreatinin- und Harnstoffwerte im Blut.
• -Sehr selten: Erhöhung der Bilirubinwerte, Verminderung der Hämoglobin-/Hämatokritwerte im Blut; abnorme Leberwerte.
• -* bei Status nach Myokardinfarkt berichtet.
• -# bei Herzinsuffizienz berichtet.
• -** gelegentlich bei Status nach Myokardinfarkt berichtet.
• -## häufiger bei Herzinsuffizienz berichtet (häufig: Benommenheit, Niereninsuffizienz, Hypotonie; gelegentlich: Kopfschmerzen, Übelkeit).
• +Häufig: Kreatinin- und Harnstoffwerte im Blut erhöht.
• +Sehr selten: Bilirubinwerte erhöht, Hämoglobin-/Hämatokritwerte im Blut vermindert; Leberwerte abnorm.
• +* bei Status nach Myokardinfarkt berichtet
• +# bei Herzinsuffizienz berichtet
• +** gelegentlich bei Status nach Myokardinfarkt berichtet
• +## häufiger bei Herzinsuffizienz berichtet (häufig: Benommenheit, Niereninsuffizienz, Hypotonie; gelegentlich: Kopfschmerzen, Übelkeit)
• -Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist.
• -Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren. Dies scheint der Wirkung des AT1-Rezeptors zusätzlich entgegenzuwirken.
• -Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität zum AT1-Rezeptor ist ungefähr 20'000-fach stärker als die für den AT2-Rezeptor.
• -Valsartan hemmt das ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut, nicht. Es ist unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Hustenreiz verursachen, da sie weder auf das ACE wirken, noch Bradykinin oder Substanz P verstärken. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p <0.05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% vs. 7.9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19.5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19.0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68.5% der Patienten zu Husten (p <0.05). Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
• +Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren. Dies scheint der Wirkung des AT1-Rezeptors zusätzlich entgegenzuwirken. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität zum AT1-Rezeptor ist ungefähr 20'000-fach stärker als die für den AT2-Rezeptor. Valsartan hemmt das ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut, nicht. Es ist unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Hustenreiz verursachen, da sie weder auf das ACE wirken, noch Bradykinin oder Substanz P verstärken. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p <0.05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% vs. 7.9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19.5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19.0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68.5% der Patienten zu Husten (p <0.05). Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
• - Placebo (n= 181) Valsartan (n= 185) Relatives Risiko (95% CI)
• -Herzinsuffizienz bedingte Morbidität (%) 77 (42,5%) 46 (24,9%) 0,51 (0,35–0,73)
• + Placebo (n= 181) Valsartan (n= 185) Relatives Risiko (95% CI)
• +Herzinsuffizienz bedingte Morbidität (%) 77 (42.5%) 46 (24.9%) 0.51 (0.35-0.73)
• -Gesamtmortalität 49 (27,1%) 32 (17,3%) 0,59 (0,37–0,91)
• -Plötzlicher Tod mit Reanimation 2 (1,1%) 1 (0,5%) 0,47 (0,04–5,20)
• -Therapie infolge manifester Herzinsuffizienz 1 (0,6%) 0 (0,0%) –
• -Hospitalisierung infolge Herzinsuffizienz 48 (26,5%) 24 (13,0%) 0,43 (0,27–0,71)
• -Kardiovaskuläre Mortalität 40 (22,1%) 29 (15,7%) 0,65 (0,40–1,05)
• -Nichtletale Morbidität 49 (27,1%) 24 (13,0%) 0,42 (0,26–0,69)
• +Gesamtmortalität 49 (27.1%) 32 (17.3%) 0.59 (0.37-0.91)
• +Plötzlicher Tod mit Reanimation 2 (1.1%) 1 (0.5%) 0.47 (0.04-5.20)
• +Therapie infolge manifester Herzinsuffizienz 1 (0.6%) 0 (0.0%) -
• +Hospitalisierung infolge Herzinsuffizienz 48 (26.5%) 24 (13.0%) 0.43 (0.27-0.71)
• +Kardiovaskuläre Mortalität 40 (22.1%) 29 (15.7%) 0.65 (0.40-1.05)
• +Nichtletale Morbidität 49 (27.1%) 24 (13.0%) 0.42 (0.26-0.69)
• -In verschiedenen präklinischen Sicherheitsheitsstudien, durchgeführt an verschiedenen Tierarten, wurden abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen weder Hinweise auf eine systemische Toxizität noch auf eine Toxizität an den Zielorganen beobachtet.
• -Valsartan wurde auf Mutagenität, Klastogenität, Reproduktionsleistung und Karzinogenität mit negativen Ergebnissen getestet.
• -In präklinischen Studien zur Sicherheit wurden im Fall von hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Plasma sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und ähnlichen Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von ≥200 mg/kg/Tag bei Ratten und von ≥10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt.
• -Die Nachkommen von Ratten, die während des letzten Trimenons und während der Laktation mit 600 mg/kg behandelt wurden, zeigten eine leicht reduzierte Überlebensrate und einen leichten Entwicklungsrückstand (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die präklinischen Hauptbefunde bezüglich Sicherheit sind auf die pharmakologische Wirkung der Substanz zurückzuführen und haben keine klinische Bedeutung gezeigt.
• -Es gab keine Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität oder Karzinogenität bei Mäusen und Ratten.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Karzinogenität und Fertilität, und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Chronische Toxizität: In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• +Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.
• +Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von ≥600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt.
• +Die Nachkommen von Ratten, die während des letzten Trimenons und während der Laktation mit 600 mg/kg/Tag behandelt wurden, zeigten eine leicht reduzierte Überlebensrate und einen leichten Entwicklungsrückstand. Die präklinischen Hauptbefunde bezüglich Sicherheit sind auf die pharmakologische Wirkung der Substanz zurückzuführen und haben keine klinische Bedeutung gezeigt.
• +Mutagenität: In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• +Karzinogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Karzinogenität.
• -April 2014.
• +September 2015.