• -Bei mässiger bis schwerer Leber- oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance [CLKR] 10-30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (CLKR <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.
• +Bei mässiger bis schwerer Leber- oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance [CLKR] 10–30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (CLKR <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.
• -Vor Wechseln der Behandlung von Tamoxifen auf einen Aromatasehemmer ist die BMD zu bestimmen. Bei normaler BMD wird eine Osteoporoseprophylaxe mit Calcium und Vitamin D im Rahmen der Ernährung oder in Form von Substitution empfohlen. Bei Patienten mit Osteopenie sollte zusätzlich die BMD alle 1-2 Jahre kontrolliert werden, bei Patienten mit Osteoporose sollte eine Zusatztherapie mit Biphosphonaten erfolgen.
• +Vor Wechseln der Behandlung von Tamoxifen auf einen Aromatasehemmer ist die BMD zu bestimmen. Bei normaler BMD wird eine Osteoporoseprophylaxe mit Calcium und Vitamin D im Rahmen der Ernährung oder in Form von Substitution empfohlen. Bei Patienten mit Osteopenie sollte zusätzlich die BMD alle 1–2 Jahre kontrolliert werden, bei Patienten mit Osteoporose sollte eine Zusatztherapie mit Biphosphonaten erfolgen.
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Exemestan in der Schwangerschaft vor. Tierstudien haben schädigende Effekte auf den Fötus gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Exemestan Sandoz 25 ist nur zur Behandlung von Frauen in der Postmenopause bestimmt und daher bei schwangeren Frauen kontraindiziert.
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Exemestan in der Schwangerschaft vor. Tierstudien haben schädigende Effekte auf den Fetus gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Exemestan Sandoz 25 ist nur zur Behandlung von Frauen in der Postmenopause bestimmt und daher bei schwangeren Frauen kontraindiziert.
• -Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse Hitzewallungen (21.8%), Gelenkschmerzen (17.6%) und Müdigkeit (16.3%). Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom traten am häufigsten Erhöhungen von Leberwerten (0.7-34.6%), Hitzewallungen (15.8-31.1%), Übelkeit (14.2-26.2%) und Müdigkeit (9.5-24.4%) auf. Die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse in Studien betrug 7.4% bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom und 2.8% bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom.
• +Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse Hitzewallungen (21,8%), Gelenkschmerzen (17,6%) und Müdigkeit (16,3%). Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom traten am häufigsten Erhöhungen von Leberwerten (0,7–34,6%), Hitzewallungen (15,8–31,1%), Übelkeit (14,2–26,2%) und Müdigkeit (9,5–24,4%) auf. Die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse in Studien betrug 7,4% bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom und 2,8% bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%-<10%), gelegentlich (≥0.1%-<1%), selten (≥0.01%-<0.1%).
• -Störungen des Immunsystems
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• -Sehr häufig: Depressionen (6.2-13.3%), Schlafstörungen (10.5-12.9%).
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (9.5-13.6%), Schwindel (8.4-11.5%).
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Sehr häufig: Depressionen (6,2–13,3%), Schlafstörungen (10,5–12,9%).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (9,5–13,6%), Schwindel (8,4–11,5%).
• -Gefässe
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (15.8-31.1%).
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (15,8–31,1%).
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Übelkeit (8.9-26.2%), abdominale Schmerzen (6.2-10.3%).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Übelkeit (8,9–26,2%), abdominale Schmerzen (6,2–10,3%).
• -Leber
• -Sehr häufig: Transaminasenerhöhung (1.1-32.3%), Hyperbilirubinämie (1.7-12.8%), erhöhte alkalische Phosphatase (0.7-34.6%).
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: Transaminasenerhöhung (1,1–32,3%), Hyperbilirubinämie (1,7–12,8%), erhöhte alkalische Phosphatase (0,7–34,6%).
• -Haut
• -Sehr häufig: Verstärktes Schwitzen (7.8-12%).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Verstärktes Schwitzen (7,8–12%).
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Gelenks- und Skelettmuskelschmerzen (einschliesslich Arthralgie (4.8-17.6%), und weniger häufig Rückenschmerzen (4.6-10.5%), Gliederschmerzen, Osteoarthritis, Arthritis, Muskelschmerzen und Gelenksteife).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Gelenks- und Skelettmuskelschmerzen (einschliesslich Arthralgie (4,8–17,6%), und weniger häufig Rückenschmerzen (4,6–10,5%), Gliederschmerzen, Osteoarthritis, Arthritis, Muskelschmerzen und Gelenksteife).
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Müdigkeit (9.5-24.4%), Schmerzen (1.3-16.4%).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Müdigkeit (9,5–24,4%), Schmerzen (1,3–16,4%).
• -Die Wirkung von Exemestan Sandoz 25 beruht auf einer irreversiblen Bindung an das aktive Zentrum der Aromatase, was zur Inaktivierung der Aromatase führt. Es ist gezeigt worden, dass die Serumöstrogenkonzentrationen bei postmenopausalen Frauen beginnend mit 5 mg Exemestan signifikant gesenkt werden, um mit einer täglichen Dosierung zwischen 10-25 mg ein Maximum der Suppression von mehr als 90% zu erreichen. Diese Wirkung hält etwa 5-7 Tage an. Die tägliche Gabe von 25 mg führte bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom zu einer Reduktion der Gesamtaromataseaktivität um 98%.
• +Die Wirkung von Exemestan Sandoz 25 beruht auf einer irreversiblen Bindung an das aktive Zentrum der Aromatase, was zur Inaktivierung der Aromatase führt. Es ist gezeigt worden, dass die Serumöstrogenkonzentrationen bei postmenopausalen Frauen beginnend mit 5 mg Exemestan signifikant gesenkt werden, um mit einer täglichen Dosierung zwischen 10–25 mg ein Maximum der Suppression von mehr als 90% zu erreichen. Diese Wirkung hält etwa 5–7 Tage an. Die tägliche Gabe von 25 mg führte bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom zu einer Reduktion der Gesamtaromataseaktivität um 98%.
• -In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie (Intergroup Exemestane Study [IES]) erhielten 4724 postmenopausale Frauen mit primärem Mammakarzinom (Rezeptorstatus: Östrogen-positiv oder unbekannt) nach 2-3-jähriger adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen entweder Exemestan (25 mg/Tag) oder Tamoxifen (20 oder 30 mg/Tag) für weitere 2-3 Jahre bis zu einer Gesamtdauer der Hormontherapie von 5 Jahren.
• -Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 30 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 52 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung im krankheitsfreien Überleben (disease free survival, DFS) mit einer Hazard Ratio von 0.76 (95% CI 0.67, 0.88); p=0.00015. Im Gesamtüberleben (overall survival, OS) fand sich ein numerischer aber statistisch nicht signifikanter Vorteil mit 222 vs. 262 Todesfällen (Hazard Ratio 0.85 (95% CI 0.71-1.02); p=0.07); nach 87 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.84, (95% CI 0.75, 0.94); p=0.002 und bei OS waren es 373 vs. 420 Todesfälle (Hazard Ratio 0.89 (95% CI 0.77, 1.02); p=0.08972).
• -Resultate einer Knochen-Substudie zeigten, dass die Knochendichte (BMD) während der Therapie mit Exemestan abnahm. In der Hauptstudie war die Inzidenz für Frakturen während der Behandlung über 30 Monate bei Patienten unter Exemestan höher verglichen mit Tamoxifen (4.5% vs. 3.3%, p=0.038).
• +In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie (Intergroup Exemestane Study [IES]) erhielten 4724 postmenopausale Frauen mit primärem Mammakarzinom (Rezeptorstatus: Östrogen-positiv oder unbekannt) nach 2–3-jähriger adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen entweder Exemestan (25 mg/Tag) oder Tamoxifen (20 oder 30 mg/Tag) für weitere 2–3 Jahre bis zu einer Gesamtdauer der Hormontherapie von 5 Jahren.
• +Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 30 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 52 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung im krankheitsfreien Überleben (disease free survival, DFS) mit einer Hazard Ratio von 0,76 (95% CI 0,67, 0,88); p=0,00015. Im Gesamtüberleben (overall survival, OS) fand sich ein numerischer aber statistisch nicht signifikanter Vorteil mit 222 vs. 262 Todesfällen (Hazard Ratio 0,85 (95% CI 0,71–1,02); p=0,07); nach 87 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0,84, (95% CI 0,75, 0,94); p=0,002 und bei OS waren es 373 vs. 420 Todesfälle (Hazard Ratio 0,89 (95% CI 0,77, 1,02); p=0,08972).
• +Resultate einer Knochen-Substudie zeigten, dass die Knochendichte (BMD) während der Therapie mit Exemestan abnahm. In der Hauptstudie war die Inzidenz für Frakturen während der Behandlung über 30 Monate bei Patienten unter Exemestan höher verglichen mit Tamoxifen (4,5% vs. 3,3%, p=0,038).
• -In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie bei 763 postmenopausalen Patientinnen (davon 361 mit Exemestan behandelt) mit Progression des metastasierenden Mammakarzinoms nach Vortherapie mit Tamoxifen (adjuvant bzw. bei fortgeschrittener Erkrankung) wurden Exemestan 25 mg/Tag und Megestrolacetat 160 mg/Tag verglichen. Es fand sich eine Ansprechrate bei Exemestan von 15.0% vs. 12.4% bei Megestrolacetat (nicht signifikant). Bezüglich der zeitabhängigen Variablen wurde im Vergleich zur Megestrolacetat-Gruppe eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit (p=0.039), der Zeit bis zur Progression TTP (20.3 vs. 16.6 Wochen, p=0.037) und der Zeit bis zum Therapieversagen TTF (16.3 vs. 15.7 Wochen, p= 0.042) in der Exemestan-Gruppe beobachtet.
• +In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie bei 763 postmenopausalen Patientinnen (davon 361 mit Exemestan behandelt) mit Progression des metastasierenden Mammakarzinoms nach Vortherapie mit Tamoxifen (adjuvant bzw. bei fortgeschrittener Erkrankung) wurden Exemestan 25 mg/Tag und Megestrolacetat 160 mg/Tag verglichen. Es fand sich eine Ansprechrate bei Exemestan von 15,0% vs. 12,4% bei Megestrolacetat (nicht signifikant). Bezüglich der zeitabhängigen Variablen wurde im Vergleich zur Megestrolacetat-Gruppe eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit (p=0,039), der Zeit bis zur Progression TTP (20,3 vs. 16,6 Wochen, p=0,037) und der Zeit bis zum Therapieversagen TTF (16,3 vs. 15,7 Wochen, p= 0,042) in der Exemestan-Gruppe beobachtet.
• -Nach Erreichen des Plasmaspitzenwertes sinken die Plasmawerte von Exemestan mehrfach exponentiell mit einer terminalen Plasmahalbwertszeit von etwa 24 Stunden. Die Metaboliten werden zu etwa gleichen Teilen in den Faeces (42.1%) und im Urin (42.2%) ausgeschieden. Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Exemestan zeigte sich, dass die Elimination der Abbauprodukte des Arzneimittels innerhalb einer Woche fast vollständig abgeschlossen war. Weniger als 1% der Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
• +Nach Erreichen des Plasmaspitzenwertes sinken die Plasmawerte von Exemestan mehrfach exponentiell mit einer terminalen Plasmahalbwertszeit von etwa 24 Stunden. Die Metaboliten werden zu etwa gleichen Teilen in den Faeces (42,1%) und im Urin (42,2%) ausgeschieden. Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Exemestan zeigte sich, dass die Elimination der Abbauprodukte des Arzneimittels innerhalb einer Woche fast vollständig abgeschlossen war. Weniger als 1% der Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
• -Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht (CLKR 10-30 ml/min). Bei diesen Patientinnen wurde festgestellt, dass nach einer Einzeldosis die systemische Exemestan-Exposition ca. doppelt so hoch war wie die bei gesunden Probanden. Eine Notwendigkeit zur Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erscheint nicht gegeben, da beim Menschen eine gute Verträglichkeit von bis zu achtfach höheren Dosen als der empfohlenen beobachtet wurde.
• +Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht (CLKR 10–30 ml/min). Bei diesen Patientinnen wurde festgestellt, dass die systemische Exemestan-Exposition nach einer Einzeldosis ca. doppelt so hoch war wie die bei gesunden Probanden. Eine Notwendigkeit zur Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erscheint nicht gegeben, da beim Menschen eine gute Verträglichkeit von bis zu achtfach höheren Dosen als der empfohlenen beobachtet wurde.
• -Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Nach Einnahme von Exemestan betrug bei leberinsuffizienten Patientinnen die systemische Exposition das 2-3fache derjenigen von gesunden Probanden. Dennoch ist zu erwarten, dass die therapeutischen Folgen der beobachteten Unterschiede wie bei der Niereninsuffizienz minimal sind.
• +Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Nach Einnahme von Exemestan betrug bei leberinsuffizienten Patientinnen die systemische Exposition das 2–3fache derjenigen von gesunden Probanden. Dennoch ist zu erwarten, dass die therapeutischen Folgen der beobachteten Unterschiede wie bei der Niereninsuffizienz minimal sind.
• -Exemestan-Gaben von mehr als 4 mg/kg/Tag verursachten bei Ratten Vergrösserungen der Plazenta, Störungen des Geburtsablaufes (Dystokie) sowie eine Verlängerung der Trächtigkeit. Gleiche Dosen bewirkten ausserdem eine erhöhte Resorption, einen Rückgang der Anzahl lebender Föten, eine Reduktion des Fötalgewichtes sowie eine verzögerte Ossifikation. Die Anwendung von Exemestan bei Ratten in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag während der Organogenese erhöhte ebenfalls die Zahl der Fötusresorptionen. Bei Dosen bis zu 810 mg/kg/Tag gab es bisher keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Die Anwendung von Exemestan bei Kaninchen in Dosen von 270 mg/kg/Tag während der Organogenese führte zu Spontanaborten und einer Zunahme der Zahl an Resorptionen sowie zu einem reduzierten Körpergewicht der Föten. Auch hier gab es bisher keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung.
• +In Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen war Exemestan embryotoxisch, fetotoxisch und abortiv. Die Anwendung von Exemestan bei Ratten ab 14 Tagen vor der Verpaarung bis entweder Tag 15 oder 20 der Trächtigkeit mit Wiederaufnahme für die 21 Tagen des Säugens wurde ab einer Dosis von 4 mg/kg/Tag eine Zunahme des Plazentagewichts festgestellt. Dosen ab 20 mg/kg/Tag bewirkten ausserdem eine erhöhte Resorption, einen Rückgang der Anzahl lebender Feten, eine Reduktion des Fetalgewichtes, eine verzögerte Ossifikation, eine verlängerte Trächtigkeit sowie eine abnorme oder schwierige Geburt. Die Anwendung von Exemestan bei Kaninchen während der Organogenese in einer Dosis von 90 mg/kg/Tag führte zu einer Verringerung des Plazentagewichts. Bei 270 mg/kg/Tag und bestehender mütterlicher Toxizität wurden ausserdem Spontanaborte, vermehrte Resorptionen und eine Verringerung des Fetalgewichtes festgestellt. Die Anwendung von Exemestan bei trächtigen Ratten oder Kaninchen während der Organogenese in einer Dosis von jeweils 810 und 270 mg/kg/Tag führte nicht zu Fehlbildungen.
• -In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Januar 2015.
• +August 2017.