• +Erwachsene
• -Wie auch bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln, soll die Anwendung von Edurant anhand der Ergebnisse des genotypischen Resistenztests ausgerichtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Pädiatrische Patienten (12 bis unter 18 Jahre)
• +Edurant kann in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung einer HIV-1 Infektion (Humanes Immundefizienz-Virus Typ 1) bei antiretroviral therapienaiven pädiatrischen Patienten von 12 bis unter 18 Jahren mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1 RNA Kopien/ml nur dann eingesetzt werden, wenn andere alternative Therapien infolge Resistenzmutationen, bekannten Allergien oder vermuteten Unverträglichkeiten nicht in Frage kommen (siehe Einschränkungen unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wie auch bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln, sollen genotypische Resistenztests die Anwendung von Edurant bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren leiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Dosierung von Edurant ist eine 25 mg Filmtablette einmal täglich. Edurant muss mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Erwachsene, pädiatrische Patienten (12 bis unter 18 Jahre)
• +Die empfohlene Dosierung von Edurant bei Erwachsenen ist eine 25 mg Filmtablette einmal täglich.
• +Die empfohlene Dosierung von Edurant ist bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 32 kg eine 25 mg Filmtablette einmal täglich.
• +Edurant muss mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edurant bei Kindern <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
• -Es liegen keine Daten vor.
• +Kinder (unter 12 Jahre) und Jugendliche unter 32 kg
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edurant bei Kindern <12 Jahren und Jugendlichen unter 32 kg ist nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.
• -·die antimykobakteriell wirksamen Substanzen Rifamipcin, Rifapentin
• +·die antimykobakteriell wirksamen Substanzen Rifampicin, Rifapentin
• -·Johanniskraut (Hypericum perforatum).
• +·Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• +Kinder und Jugendliche (12 bis unter 18 Jahre)
• +In der klinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen (12 bis unter 18 Jahre) war der Anteil an Patienten, die ein virologisches Ansprechen (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml, TLOVR) in Woche 48 erreichten, niedriger als in vergleichbaren Studien bei Erwachsenen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Dies sollte bei der Auswahl eines antiretroviralen Regimes in Betracht gezogen werden. Es sollten nur solche Jugendliche mit Rilpivirin behandelt werden, bei denen von einer guten Einhaltung der antiretroviralen Therapie auszugehen ist, da eine suboptimale Adhärenz zur Entwicklung von Resistenz und zur Einschränkung der zukünftigen Therapieoptionen führen kann. Eine Resistenzentwicklung ist häufig in klinischen Studien mit Rilpivirin beobachtet worden.
• -In der gepoolten Wirksamkeitsanalyse der Phase-III-Studien über 96 Wochen bestand bei den mit Edurant behandelten Patienten mit einer Baseline-Viruslast >100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml ein grösseres Risiko für ein virologisches Versagen (18,2% unter Edurant im Vergleich zu 7,9% unter Efavirenz) als bei den Patienten mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml (5,7% unter Edurant im Vergleich zu 3,6% unter Efavirenz). Edurant Das grössere Risiko für ein virologisches Versagen bei Patienten im Edurant-Arm wurde in den ersten 48 Wochen dieser Studien beobachtet (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Patienten mit einer Baseline-Viruslast >100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml, bei denen virologisches Versagen eintrat, wiesen eine höhere Rate an während der Behandlung aufgetretenen Resistenzen gegen die Klasse der NNRTI auf. Unabhängig von der Baseline-Viruslast entwickelten Patienten mit virologischem Versagen unter Edurant häufiger eine NRTI-assoziierte Resistenz als Patienten mit virologischem Versagen unter Efavirenz (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In der gepoolten Wirksamkeitsanalyse der Phase-III-Studien bei Erwachsenen über 96 Wochen bestand bei den mit Edurant behandelten Patienten mit einer Baseline-Viruslast >100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml ein grösseres Risiko für ein virologisches Versagen (18,2% unter Edurant im Vergleich zu 7,9% unter Efavirenz) als bei den Patienten mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml (5,7% unter Edurant im Vergleich zu 3,6% unter Efavirenz). Das grössere Risiko für ein virologisches Versagen bei Patienten im Edurant-Arm wurde in den ersten 48 Wochen dieser Studien beobachtet (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Patienten mit einer Baseline-Viruslast >100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml, bei denen virologisches Versagen eintrat, wiesen eine höhere Rate an während der Behandlung aufgetretenen Resistenzen gegen die Klasse der NNRTI auf. Unabhängig von der Baseline-Viruslast entwickelten Patienten mit virologischem Versagen unter Edurant häufiger eine NRTI-assoziierte Resistenz als Patienten mit virologischem Versagen unter Efavirenz (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die in Woche 48 durchgeführte Analyse einer offenen Phase-2-Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren ergab, dass virologisches Versagen bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml häufiger auftrat als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml (37,5% vs. 17,9%). Virologisches Versagen mit Auftreten von NRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen trat bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml häufiger auf als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml (50,0% vs. 25,0%). Der Anteil der Patienten mit virologischem Versagen und Auftreten einer Resistenz gegenüber der Klasse der NNRTI war zwischen den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml und den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml vergleichbar (jeweils 50,0%).
• +Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung sind schwere Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen unter Behandlung mit Rilpivirin gemeldet worden, beispielsweise Fälle von DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Einige Hautreaktionen gingen mit konstitutionellen Symptomen wie etwa Fieber einher, andere mit Organfunktionsstörungen, einschliesslich erhöhter Leberwerte im Serum. In den klinischen Phase-3-Studien wurden bei 3% der Teilnehmer, die Edurant erhielten, behandlungsbedingte Exantheme mindestens zweiten Grades berichtet. Exantheme vierten Grades wurden nicht beschrieben. Insgesamt waren die meisten Exantheme vom Grad 1 oder 2 und traten in den ersten vier bis sechs Therapiewochen auf. Edurant ist sofort abzusetzen, falls Anzeichen oder Symptome schwerer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, einschliesslich unter anderem eines starken Exanthems oder eines Exanthems begleitet von Fieber, Blasenbildung, Schleimhautbefall, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Angioödem, Hepatitis oder Eosinophilie. Der klinische Status sowie die Laborwerte sollten überwacht werden, und es sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• +
• -Andere NRTIs (Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin und Zidovudin) Aufgrund der unterschiedlichen Eliminationswege von Rilpivirin und diesen anderen NRTIs sind keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen zwischen diesen Arzneimitteln und Edurant zu erwarten.
• +Andere NRTIs† (Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin und Zidovudin) Aufgrund der unterschiedlichen Eliminationswege von Rilpivirin und diesen anderen NRTIs sind keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen zwischen diesen Arzneimitteln und Edurant zu erwarten.
• -NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin) Eine gleichzeitige Anwendung von Edurant und NNRTIs wird nicht empfohlen.
• +NNRTIs† (Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin) Eine gleichzeitige Anwendung von Edurant und NNRTIs wird nicht empfohlen.
• -Andere verstärkte PIs (Atazanavir/Ritonavir, Fosamprenavir/Ritonavir, Saquinavir/Ritonavir, Tipranavir/Ritonavir) Die gleichzeitige Anwendung von Edurant und verstärkten PIs kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (Hemmung von CYP3A-Enzymen). Auswirkungen von Edurant auf die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten PIs sind nicht zu erwarten.
• +Andere verstärkte PIs† (Atazanavir/Ritonavir, Fosamprenavir/Ritonavir, Saquinavir/Ritonavir, Tipranavir/Ritonavir) Die gleichzeitige Anwendung von Edurant und verstärkten PIs kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (Hemmung von CYP3A-Enzymen). Auswirkungen von Edurant auf die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten PIs sind nicht zu erwarten.
• -Nicht verstärkte PIs (Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Nelfinavir) Die gleichzeitige Anwendung von Edurant und nicht verstärkten PIs kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (Hemmung von CYP3A-Enzymen). Auswirkungen von Edurant auf die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten PIs sind nicht zu erwarten.
• +Nicht verstärkte PIs† (Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Nelfinavir) Die gleichzeitige Anwendung von Edurant und nicht verstärkten PIs kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (Hemmung von CYP3A-Enzymen). Auswirkungen von Edurant auf die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten PIs sind nicht zu erwarten.
• -Maraviroc Bei gleichzeitiger Anwendung von Edurant und Maraviroc sind keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen zu erwarten.
• +Maraviroc† Bei gleichzeitiger Anwendung von Edurant und Maraviroc sind keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen zu erwarten.
• -Ribavirin Bei gleichzeitiger Anwendung von Edurant und Ribavirin sind keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen zu erwarten.
• +Ribavirin† Bei gleichzeitiger Anwendung von Edurant und Ribavirin sind keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen zu erwarten.
• - Rilpivirine ↑ 49% ↑ 78% ↑ 93%
• + Rilpivirin ↑ 49% ↑ 78% ↑ 93%
• -Carbamazepin Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin Edurant sollte nicht in Kombination mit diesen Antikonvulsiva angewandt werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen kann (Induktion von CYP3A-Enzymen). Dadurch kann die therapeutische Wirkung von Edurant verloren gehen.
• +Carbamazepin† Oxcarbazepin† Phenobarbital† Phenytoin† Edurant sollte nicht in Kombination mit diesen Antikonvulsiva angewandt werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen kann (Induktion von CYP3A-Enzymen). Dadurch kann die therapeutische Wirkung von Edurant verloren gehen.
• -Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Die gleichzeitige Anwendung von Edurant und Azol-Antimykotika kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (Hemmung von CYP3A-Enzymen). Bei gleichzeitiger Anwendung von Edurant und Azol-Antimykotika ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Fluconazol† Itraconazol† Posaconazol† Voriconazol† Die gleichzeitige Anwendung von Edurant und Azol-Antimykotika kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (Hemmung von CYP3A-Enzymen). Bei gleichzeitiger Anwendung von Edurant und Azol-Antimykotika ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -(im Vergleich zu 25 mg Rilpvirin q.d alleine)
• +(im Vergleich zu 25 mg Rilpivirin q.d alleine)
• -Rifapentin Edurant sollte nicht in Kombination mit Rifampicin oder Rifapentin angewandt werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen kann (Induktion von CYP3A-Enzymen). Dadurch kann die therapeutische Wirkung von Edurant verloren gehen.
• +Rifapentin† Edurant sollte nicht in Kombination mit Rifampicin oder Rifapentin angewandt werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen kann (Induktion von CYP3A-Enzymen). Dadurch kann die therapeutische Wirkung von Edurant verloren gehen.
• -Clarithromycin Erythromycin Die gleichzeitige Anwendung von Edurant und Clarithromycin oder Erythromycin kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (Hemmung von CYP3A-Enzymen). Sofern möglich, sollten Alternativen wie Azithromycin in Betracht gezogen werden.
• +Clarithromycin† Erythromycin† Die gleichzeitige Anwendung von Edurant und Clarithromycin oder Erythromycin kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (Hemmung von CYP3A-Enzymen). Sofern möglich, sollten Alternativen wie Azithromycin in Betracht gezogen werden.
• -Dexamethason (systemisch) Edurant sollte nicht in Kombination mit systemischem Dexamethason angewandt werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen kann (Induktion von CYP3A-Enzymen). Dadurch kann die therapeutische Wirkung von Edurant verloren gehen. Es sollten Alternativen in Betracht gezogen werden, insbesondere für eine Langzeitanwendung.
• +Dexamethason† (systemisch) Edurant sollte nicht in Kombination mit systemischem Dexamethason angewandt werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen kann (Induktion von CYP3A-Enzymen). Dadurch kann die therapeutische Wirkung von Edurant verloren gehen. Es sollten Alternativen in Betracht gezogen werden, insbesondere für eine Langzeitanwendung.
• -Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol Edurant sollte nicht in Kombination mit Protonenpumpeninhibitoren angewandt werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen kann (Erhöhung des pH-Wertes im Magen). Dadurch kann die therapeutische Wirkung von Edurant verloren gehen.
• +Lansoprazol† Rabeprazol† Pantoprazol† Esomeprazol† Edurant sollte nicht in Kombination mit Protonenpumpeninhibitoren angewandt werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen kann (Erhöhung des pH-Wertes im Magen). Dadurch kann die therapeutische Wirkung von Edurant verloren gehen.
• -Famotidin* Einzeldosis von 40 mg, Einnahme erfolgt 12 Stunden vor der Einnahme von Rilpivirin Rilpivirin ↔ ↓ 9% n.z.
• +Famotidin*#¶ Einzeldosis von 40 mg, Einnahme erfolgt 12 Stunden vor der Einnahme von Rilpivirin Rilpivirin ↔ ↓ 9% n.z.
• -Cimetidin Nizatidin Ranitidin Eine Kombination von Edurant und H2-Rezeptor-Antagonisten sollte mit Vorsicht angewandt werden, da die gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen kann (Erhöhung des pH-Wertes im Magen). H2-Rezeptor-Antagonisten sollten nur mindestens 12 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach Edurant eingenommen werden.
• +Cimetidin† Nizatidin† Ranitidin† Eine Kombination von Edurant und H2-Rezeptor-Antagonisten sollte mit Vorsicht angewandt werden, da die gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen kann (Erhöhung des pH-Wertes im Magen). H2-Rezeptor-Antagonisten sollten nur mindestens 12 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach Edurant eingenommen werden.
• -Antazida (z.B. Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat) Eine Kombination von Edurant und Antazida sollte mit Vorsicht angewandt werden, da die gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen kann (Erhöhung des pH-Wertes im Magen). Antazida sollten nur entweder mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach Edurant eingenommen werden.
• +Antazida† (z.B. Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat) Eine Kombination von Edurant und Antazida sollte mit Vorsicht angewandt werden, da die gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen kann (Erhöhung des pH-Wertes im Magen). Antazida sollten nur entweder mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach Edurant eingenommen werden.
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum) Edurant sollte nicht in Kombination mit Mitteln, die Johanniskraut enthalten, angewandt werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen kann (Induktion von CYP3A-Enzymen). Dadurch kann die therapeutische Wirkung von Edurant verloren gehen.
• +Johanniskraut† (Hypericum perforatum) Edurant sollte nicht in Kombination mit Mitteln, die Johanniskraut enthalten, angewandt werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen kann (Induktion von CYP3A-Enzymen). Dadurch kann die therapeutische Wirkung von Edurant verloren gehen.
• -Fluvastatin Lovastatin Pitavastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin Bei gleichzeitiger Anwendung von Edurant und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Fluvastatin† Lovastatin† Pitavastatin† Pravastatin† Rosuvastatin† Simvastatin† Bei gleichzeitiger Anwendung von Edurant und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Sildenafil* Einzeldosis von 50 mg Sildenafil ↔ ↔ n.z.
• +Sildenafil*§ Einzeldosis von 50 mg Sildenafil ↔ ↔ n.z.
• -Vardenafil Tadalafil Bei gleichzeitiger Anwendung von Edurant und einem PDE-5-Hemmer ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Vardenafil† Tadalafil† Bei gleichzeitiger Anwendung von Edurant und einem PDE-5-Hemmer ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien bei erwachsenen Patienten
• +In der Studie TMC278-C213 zeigte die mittlere Gesamtveränderung des basalen Cortisols in Woche 48 eine Zunahme um 1,59 (0,24; 2,93) nmol/ml. Sechs von 30 (20%) Patienten mit normalem ACTH-Stimulationstest bei Studienbeginn entwickelten im Verlauf der Studie einen anomalen ACTH-Stimulationstest (Cortisol-Spitzenwert <500 nmol/ml). Drei dieser Patienten wiesen in Woche 48 einen anomalen ACTH-Stimulationstest auf. Insgesamt betrachtet traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, Todesfälle oder Behandlungsabbrüche auf, die eindeutig einer Nebenniereninsuffizienz zugeschrieben werden konnten. Die klinische Bedeutung der anomalen ACTH-Stimulationstests ist nicht bekannt.
• +Unerwünschte Arzneimittelreaktionen aus einer klinischen Studie bei pädiatrischen Patienten (12 bis unter 18 Jahre)
• +Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf der in Woche 48 durchgeführten Analyse der einarmigen, offenen Phase-2-Studie TMC278-C213, in der 36 antiretroviral therapienaive HIV-1-infizierte Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahre und mit einem Gewicht von mindestens 32 kg Edurant (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Die mediane Expositionsdauer der Patienten betrug 63,5 Wochen. Keiner der Patienten brach die Behandlung aufgrund von unerwünschten Arzneimittelreaktionen ab. Im Vergleich zu den bei Erwachsenen aufgetretenen wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelreaktionen identifiziert.
• +Die meisten unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren vom Grad 1 oder 2. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelreaktionen (alle Grade, mindestens bei 10%) waren Kopfschmerz (19,4%), Depression (19,4%), Schläfrigkeit (13,9%) und Übelkeit (11,1%). Es wurden keine Laboranomalien des Grades 3-4 in Bezug auf AST/ALT oder unerwünschte Arzneimittelreaktionen von Grad 3-4 in Bezug auf erhöhte Transaminasen berichtet.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edurant bei Kindern <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
• -Es liegen keine Daten vor.
• +Kinder (unter 12 Jahre) und Jugendliche unter 32 kg
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edurant bei Kindern <12 Jahren und Jugendlichen unter 32 kg ist nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.
• -Bei nicht vorbehandelten Patienten
• -Für die Resistenzanalyse wurde eine breitere Definition des virologischen Versagens genutzt als in den primären Wirksamkeitsananlysen. In der gepoolten Woche-48-Resistenzanalyse der Phase-III-Studien lagen für 62 von insgesamt 72 Fällen mit virologischem Versagen im Edurant-Arm Resistenzdaten vom Beginn der Studie und vom Zeitpunkt des Versagens vor. In dieser Analyse waren die mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs), die sich bei mindestens 2 virologischen Versagen mit Rilpivirin entwickelten: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Das Vorliegen der Substitutionen V90I und V189I zu Studienbeginn beeinflusste das Ansprechen in den Studien nicht. Die E138K-Substitution trat am häufigsten während der Rilpivirin-Behandlung auf, häufig in Kombination mit der M184I-Substitution. In der 48-Wochen-Analyse hatten 31 von 62 virologischen Versagen unter Rilpivirin sowohl NNRTI- als auch NRTI-RAMs; 17 von diesen 31 hatten die Kombination E138K und M184I. Die häufigsten Mutationen waren in der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse die gleichen.
• -Mehr Patienten mit einem virologischen Versagen unter Edurant entwickelten eine Lamivudin/Emtricitabin assoziierte Resistenz als Patienten, die unter Efavirenz ein virogisches Versage hatten.
• +Bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten
• +Für die Resistenzanalyse wurde eine breitere Definition des virologischen Versagens genutzt als in den primären Wirksamkeitsanalysen. In der gepoolten Woche-48-Resistenzanalyse der Phase-III-Studien lagen für 62 von insgesamt 72 Fällen mit virologischem Versagen im Edurant-Arm Resistenzdaten vom Beginn der Studie und vom Zeitpunkt des Versagens vor. In dieser Analyse waren die mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs), die sich bei mindestens 2 virologischen Versagen mit Rilpivirin entwickelten: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Das Vorliegen der Substitutionen V90I und V189I zu Studienbeginn beeinflusste das Ansprechen in den Studien nicht. Die E138K-Substitution trat am häufigsten während der Rilpivirin-Behandlung auf, häufig in Kombination mit der M184I-Substitution. In der 48-Wochen-Analyse hatten 31 von 62 virologischen Versagen unter Rilpivirin sowohl NNRTI- als auch NRTI-RAMs; 17 von diesen 31 hatten die Kombination E138K und M184I. Die häufigsten Mutationen waren in der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse die gleichen.
• +Mehr Patienten mit einem virologischen Versagen unter Edurant entwickelten eine Lamivudin/Emtricitabin assoziierte Resistenz als Patienten, die unter Efavirenz ein virologisches Versagen hatten.
• -Nicht vorbehandelte, mit HIV-1-infizierte Patienten
• +Nicht vorbehandelte, mit HIV-1-infizierte erwachsene Patienten
• -Bei der Untersuchung supratherapeutischer Edurant-Dosen von 75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich an gesunden Erwachsenen betrugen die mittleren maximalen, bezüglich der Zeiten abgeglichenen (obere Konfidenzgrenze von 95%) Differenzen zum Plazebo beim QTcF-Intervall nach Adjustierung der Ausgangswerte 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Eine Steady-state-Gabe von einmal täglich 75 mg und einmal täglich 300 mg Edurant führte zu einer mittleren Cmax, die um das 2,6- bzw. 6,7-Fache höher lag, als die mittlere Steady-state-Cmax, die bei der empfohlenen Dosis von einmal täglich 25 mg Edurant beobachtet wurde.
• +Bei der Untersuchung supratherapeutischer Edurant-Dosen von 75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich an gesunden Erwachsenen betrugen die mittleren maximalen, bezüglich der Zeiten abgeglichenen (obere Konfidenzgrenze von 95%) Differenzen zum Placebo beim QTcF-Intervall nach Adjustierung der Ausgangswerte 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Eine Steady-state-Gabe von einmal täglich 75 mg und einmal täglich 300 mg Edurant führte zu einer mittleren Cmax, die um das 2,6- bzw. 6,7-Fache höher lag, als die mittlere Steady-state-Cmax, die bei der empfohlenen Dosis von einmal täglich 25 mg Edurant beobachtet wurde.
• -Nicht vorbehandelte, mit HIV-1 infizierte Patienten
• +Nicht vorbehandelte, mit HIV-1 infizierte erwachsene Patienten
• -Es wurden antiretroviral nicht vorbehandelte, mit HIV-1 infizierte Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥5000 Kopien/ml eingeschlossen und auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTIs und auf Abwesenheit spezifischer mit NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen gescreent. In der ECHO-Studie war das BR auf die N(t)RTIs Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin beschränkt. In der THRIVE-Studie bestand das BR aus zwei vom Prüfarzt gewählten N(t)RTIs: Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin oder Zidovudin plus Lamivudin oderAbacavir plus Lamivudin. In der ECHO-Studie wurde die Randomisierung basierend auf der Viruslast beim Screening stratifiziert. In der THRIVE-Studie wurde die Randomisierung basierend auf der Viruslast beim Screening und dem N(t)RTI-BR stratifiziert.
• +Es wurden antiretroviral nicht vorbehandelte, mit HIV-1 infizierte Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥5000 Kopien/ml eingeschlossen und auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTIs und auf Abwesenheit spezifischer mit NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen gescreent. In der ECHO-Studie war das BR auf die N(t)RTIs Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin beschränkt. In der THRIVE-Studie bestand das BR aus zwei vom Prüfarzt gewählten N(t)RTIs: Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin oder Zidovudin plus Lamivudin oder Abacavir plus Lamivudin. In der ECHO-Studie wurde die Randomisierung basierend auf der Viruslast beim Screening stratifiziert. In der THRIVE-Studie wurde die Randomisierung basierend auf der Viruslast beim Screening und dem N(t)RTI-BR stratifiziert.
• -Tabelle 5: Virologisches Ansprechen in den ECHO- und THRIVE-Studien(gepoolte Daten aus den 48-Wochen- (primär) und 96-Wochen-Analysen; ITT-TLOVR*)
• +Tabelle 5: Virologisches Ansprechen in den ECHO- und THRIVE-Studien bei Erwachsenen(gepoolte Daten aus den 48-Wochen- (primär) und 96-Wochen-Analysen; ITT-TLOVR*)
• -Edurant + BR N=686 Efavirenz + BR N=682 Beobachteter Unterschied (95% KI) Edurant + BR N=686 Efavirenz + BR N=682 Beobachteter Unterschied (95% KI)
• -Ansprechen (bestätigte <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) 84,3% (578/686) 82,3% (561/682) 2,0 (-2,0; 6,0) 77,6% (532/686) 77,6% (529/682) 0 (-4,4; 4,4)
• +Edurant + BR N=686 Efavirenz + BR N=682 Beobachteter Unterschied (95% KI)± Edurant + BR N=686 Efavirenz + BR N=682 Beobachteter Unterschied (95% KI)±
• +Ansprechen (bestätigte <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml)§# 84,3% (578/686) 82,3% (561/682) 2,0 (-2,0; 6,0) 77,6% (532/686) 77,6% (529/682) 0 (-4,4; 4,4)
• -Virologisches Versagen
• +Virologisches Versagen†
• -Therapieabbruch nicht aufgrund eines UE 4,5% (31/686) 5,7% (39/682) k.A 7,0% (48/682) 8,1% (55/682) k.A
• +Therapieabbruch nicht aufgrund eines UE¶ 4,5% (31/686) 5,7% (39/682) k.A 7,0% (48/682) 8,1% (55/682) k.A
• -basierend auf einer normalen Näherung
• -Patienten mit virologischem Ansprechen (zwei aufeinanderfolgende Viruslastmessungen von <50 Kopien/ml) das bis einschliesslich Woche 48/96 anhielt.
• +± basierend auf einer normalen Näherung
• +§ Patienten mit virologischem Ansprechen (zwei aufeinanderfolgende Viruslastmessungen von <50 Kopien/ml) das bis einschliesslich Woche 48/96 anhielt.
• -Virologisches Versagen in gepoolter Wirksamkeitsanalyse: Schliesst Patienten ein, die Rebounder waren (bestätigte Viruslast ≥50 Kopien/ml nachdem sie Responder waren) oder die nie supprimiert waren (keine bestätigte Viruslast <50 Kopien/ml, entweder andauernd oder die aufgrund mangelnder oder verloren gegangener Wirksamkeit abgebrochen haben).
• -z.B. für das Followup nicht auffindbar, mangelnde Therapietreue, Widerruf der Einwilligung.
• +† Virologisches Versagen in gepoolter Wirksamkeitsanalyse: Schliesst Patienten ein, die Rebounder waren (bestätigte Viruslast ≥50 Kopien/ml nachdem sie Responder waren) oder die nie supprimiert waren (keine bestätigte Viruslast <50 Kopien/ml, entweder andauernd oder die aufgrund mangelnder oder verloren gegangener Wirksamkeit abgebrochen haben).
• +¶ z.B. für das Followup nicht auffindbar, mangelnde Therapietreue, Widerruf der Einwilligung.
• -# Resistenz war definiert als die Enstehung jeglicher resistenzassoziierter Mutation beim Versagen.
• +# Resistenz war definiert als die Entstehung jeglicher resistenzassoziierter Mutation beim Versagen.
• +Therapienaive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten (12 bis unter 18 Jahre)
• +Die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von einmal täglich 25 mg Edurant in Kombination mit einem vom Prüfarzt ausgewählten BR mit zwei NRTIs wurden in Studie TMC278-C213 untersucht, einer einarmigen, offenen Phase-2-Studie bei antiretroviral therapienaiven HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 32 kg. Analysiert wurden 36 Patienten, die eine mindestens 48-wöchige Behandlung erhalten oder die Behandlung vorher abgebrochen hatten.
• +Die 36 Patienten hatten ein medianes Alter von 14,5 Jahren (Bereich: 12 bis 17 Jahre). Von diesen waren 55,6% weiblich, 88,9% waren schwarz und 11,1% waren asiatisch. Die mediane Baseline-Last an HIV-1 RNA im Plasma betrug 4,8 Log10 Kopien/ml und die mediane Baseline-Zahl der CD4-positiven Zellen betrug 414× 106 Zellen/l (Bereich: 25 bis 983× 106 Zellen/l).
• +Der Anteil der Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml in Woche 48 (TLOVR) betrug 72,2% (26/36). Der Anteil der Responder war unter den Patienten mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 Kopien/ml (78,6%, 22/28) höher als bei solchen mit einer Baseline-Viruslast >100'000 Kopien/ml (50,0%, 4/8). Der Anteil solcher mit virologischem Versagen betrug 22,2% (8/36). Der Anteil solcher mit virologischem Versagen war unter den Patienten mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 Kopien/ml (17,9%, 5/28) niedriger als bei solchen mit einer Baseline-Viruslast >100'000 Kopien/ml (37,5%, 3/8). Ein Patient beendete die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses, und 1 Patient beendete die Behandlung aus anderen Gründen als wegen eines unerwünschten Ereignisses oder virologischen Versagens. In Woche 48 betrug der mittlere Anstieg der Anzahl der CD4-positiven T-Zellen gegenüber Baseline 201,2× 106 Zellen/l.
• +Virologisches Versagen mit Auftreten von NRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen trat bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml häufiger auf als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml (50,0% vs. 25,0%).Der Anteil der pädiatrischen Patienten (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) mit virologischem Versagen und Auftreten einer Resistenz gegenüber der Klasse der NNRTI war zwischen den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml und den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml vergleichbar (jeweils 50,0%).
• +Der Anteil der Jugendlichen mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, die in Woche 48 ein virologisches Ansprechen erreichten (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml, TLOVR), war niedriger als bei Erwachsenen (RPV-Gruppe) mit einer Baseline-Viruslast derselben Kategorie (22/28 [78,6%] Patienten {KI: 63,4;93,8} gegenüber 332/368 [90,2%] Patienten {KI: 87,2;93,3}).
• +Der Anteil der Patienten mit virologischem Versagen und Entwicklung von Resistenz war zwischen den Jugendlichen und den Erwachsenen bei der Analyse in Woche 48 vergleichbar. Von den Patienten mit virologischem Versagen und einer Baseline-Viruslast ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml hatten 3/8 (37,5%) Jugendliche und 6/16 (37,5%) Erwachsene am letzten Zeitpunkt, an dem Genotyp-Daten verfügbar waren, neue Rilpivirin-assoziierte RAM entwickelt. Darüber hinaus wurden bei 4/8 (50,0%) Jugendlichen und bei 6/16 (37,5%) Erwachsenen neue NNRTI-assoziierte RAM und bei 2/8 (25,0%) Jugendlichen und 7/16 (43,8%) Erwachsenen neue NRTI-assoziierte RAM festgestellt.
• +
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rilpivirin wurden bei gesunden Erwachsenen und erwachsenen, antiretroviral therapienaiven HIV-1 infizierten Patienten untersucht. Die Exposition von Rilpivirin war bei HIV-1 infizierten Patienten im Vergleich zu den gesunden Probanden allgemein geringer.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rilpivirin wurden bei gesunden Erwachsenen und antiretroviral therapienaiven HIV-1 infizierten erwachsenen Patienten untersucht. Die Exposition von Rilpivirin war bei HIV-1 infizierten Patienten ab 12 Jahren im Vergleich zu den gesunden Probanden allgemein geringer.
• -Die Exposition von Rilpivirin war im Vergleich zu einer normalkalorischen Mahlzeit (533 kcal) oder einer fettreichen oder hochkalorischen Mahlzeit (928 kcal) ungefähr 40% geringer, als wenn Edurant auf nüchternen Magen eingenommen wurde. Wenn Edurant nur mit einem proteinreichen Nahrungsergänzungsgetränk eingenommen wurde, war die Exposition im Vergleich zur Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit um 50% geringer.
• +Bei Einnahme von Edurant im Nüchternzustand war die Verfügbarkeit von Rilpivirin im Vergleich zur Einnahme mit einer Mahlzeit mit normalem Kaloriengehalt (533 kcal) oder einer fetthaltigen, kalorienreichen Mahlzeit (928 kcal) etwa 40% niedriger.
• +Wenn Edurant nur mit einem proteinreichen Nahrungsergänzungsgetränk eingenommen wurde, war die Exposition im Vergleich zur Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit um 50% geringer.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei Kindern und Jugendlichen wird derzeit untersucht. Aufgrund der unzureichenden Datenlage (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») können keine Dosisempfehlungen für Kinder und Jugendliche gegeben werden.
• +Pharmakokinetik bei Kinder und Jugendliche (17 Jahre und jünger)
• +Die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei antiretroviral therapienaiven HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren unter Behandlung mit einmal täglich 25 mg Edurant war vergleichbar mit der bei therapienaiven HIV-1-infizierten Erwachsenen unter Behandlung mit einmal täglich 25 mg Edurant.
• +Ähnlich wie bei Erwachsenen wurde auch bei den pädiatrischen Patienten in Studie C213 kein Einfluss des Körpergewichts (33 bis 93 kg) auf die Pharmakokinetik von Rilpivirin festgestellt.
• +Aufgrund der unzureichenden Datenlage (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») können keine Dosisempfehlungen für pädiatrische Patienten unter 12 Jahren oder mit weniger als 32 kg Körpergewicht gegeben werden.
• -April 2014.
• +Oktober 2017.