• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem starken Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, war die mittlere AUC von Apixaban 2-fach und die mittlere Cmax von Apixaban 1,6-fach erhöht. Für die gleichzeitige Verabreichung mit Ketokonazol ist keine Anpassung der Apixaban-Dosierung erforderlich, Apixaban sollte jedoch mit Vorsicht angewendet werden bei gleichzeitiger systemischer Behandlung mit Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder anderen starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp wie HIV Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir). Diese Substanzen können die Apixaban-Exposition um das Zweifache erhöhen. Ist die gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp erforderlich, wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem starken Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, war die mittlere AUC von Apixaban 2-fach und die mittlere Cmax von Apixaban 1,6-fach erhöht. Für die gleichzeitige Verabreichung mit Ketoconazol ist keine Anpassung der Apixaban-Dosierung erforderlich, Apixaban sollte jedoch mit Vorsicht angewendet werden bei gleichzeitiger systemischer Behandlung mit Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder anderen starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp wie HIV Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir). Diese Substanzen können die Apixaban-Exposition um das Zweifache erhöhen. Ist die gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp erforderlich, wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit (einschliesslich Überempfindlichkeit auf das Arzneimittel, z.B. Hautausschlag und anaphylaktische Reaktion, z.B. allergisches Ödem).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit (einschliesslich Überempfindlichkeit auf das Arzneimittel, z.B. Hautausschlag und anaphylaktische Reaktion, z.B. allergisches Ödem).
• -Zur Dosisfindung wurde eine Phase II Studie (010) bei Knieersatz über den Dosisbereich Apixaban 2,5 mg, 5 mg, 10 mg zweimal täglich und 5 mg, 10 mg, 20 mg einmal täglich vs. Enoxaparin 30 mg zweimal täglich und Warfarin (INR 1,8-3,0) durchgeführt. In dieser 8 armigen Studie wurden pro Gruppe etwa 150 Patienten eingeschlossen. Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt war zusammengesetzt aus symptomatischer oder asymptomatischer tiefer Venenthrombose (DVT), Lungenembolie (PE) oder Tod jeglicher Ursache. Der primäre Sicherheits-Endpunkt war Blutung. Die Reduktion von Wirksamkeitsereignissen war bei zweimal täglicher Applikation besser, das Blutungsrisiko war abhängig von der täglichen Dosis. Im Vergleich zu Enoxaparin oder Warfarin zeigte Apixaban 2,5 mg zweimal täglich bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit die günstigsten Resultate.
• +Zur Dosisfindung wurde eine Phase II Studie (010) bei Knieersatz über den Dosisbereich Apixaban 2,5 mg, 5 mg, 10 mg zweimal täglich und 5 mg, 10 mg, 20 mg einmal täglich vs. Enoxaparin 30 mg zweimal täglich und Warfarin (INR 1,8-3,0) durchgeführt. In dieser 8-armigen Studie wurden pro Gruppe etwa 150 Patienten eingeschlossen. Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt war zusammengesetzt aus symptomatischer oder asymptomatischer tiefer Venenthrombose (DVT), Lungenembolie (PE) oder Tod jeglicher Ursache. Der primäre Sicherheits-Endpunkt war Blutung. Die Reduktion von Wirksamkeitsereignissen war bei zweimal täglicher Applikation besser, das Blutungsrisiko war abhängig von der täglichen Dosis. Im Vergleich zu Enoxaparin oder Warfarin zeigte Apixaban 2,5 mg zweimal täglich bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit die günstigsten Resultate.
• -Schlaganfall oder systemische Embolie 212 (1.27) 265 (1.60) 0.79 (0.66, 0.95) 0.0114
• +Schlaganfall oder systemische Embolie 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114
• -·ischämisch oder unbestimmt 162 (0.97) 175 (1.05) 0.92 (0.74, 1.13)
• -·hämorrhagisch 40 (0.24) 78 (0.47) 0.51 (0.35, 0.75)
• -systemische Embolie 15 (0.09) 17 (0.10) 0.87 (0.44, 1.75)
• -Tod jeglicher Ursache 603 (3.52) 669 (3.94) 0.89 (0.80, 1.00) 0.0465
• +·ischämisch oder unbestimmt 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
• +·hämorrhagisch 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
• +systemische Embolie 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)
• +Tod jeglicher Ursache 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465
• -schwerwiegend* 327 (2.13) 462 (3.09) 0.69 (0.60, 0.80) <0.0001
• -·tödlich 10 (0.06) 37 (0.24)
• -·intrakranial 52 (0.33) 122 (0.80)
• -schwerwiegend + CRNM† 613 (4.07) 877 (6.01) 0.68 (0.61, 0.75) <0.0001
• -alle Blutungen 2356 (18.1) 3060 (25.8) 0.71 (0.68, 0.75) <0.0001
• +schwerwiegend* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001
• +·tödlich 10 (0,06) 37 (0,24)
• +·intrakranial 52 (0,33) 122 (0,80)
• +schwerwiegend + CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001
• +alle Blutungen 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001
• -† klinisch relevante, nicht-schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)
• +† Klinisch relevante, nicht-schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)
• -schwerwiegend 45 (1.41) 29 (0.92) 1.54 (0.96, 2.45) 0.0716
• -·tödlich 5 (0.16) 5 (0.16)
• -·intrakranial 11 (0.34) 11 (0.35)
• -schwerwiegend + klinisch relevant nicht-schwerwiegend (CRNM) 140 (4.46) 101 (3.24) 1.38 (1.07, 1.78) 0.0144
• -alle Blutungen 325 (10.85) 250 (8.32) 1.30 (1.10, 1.53) 0.0017
• +schwerwiegend 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716
• +·tödlich 5 (0,16) 5 (0,16)
• +·intrakranial 11 (0,34) 11 (0,35)
• +schwerwiegend + klinisch relevant nicht-schwerwiegend (CRNM) 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144
• +alle Blutungen 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017
• -VTE oder VTE-bedingter Tod* 59 (2.3) 71 (2.7) 0.84 (0.60, 1.18)
• -·DVT 20 (0.7) 33 (1.2)
• -·PE 27 (1.0) 23 (0.9)
• -·VTE-bedingter Tod 12 (0.4) 15 (0.6)
• -VTE oder Tod jeglicher Ursache° 84 (3.2) 104 (4.0) 0.82 (0.61, 1.08)
• -VTE oder CV-bedingter Tod° 61 (2.3) 77 (2.9) 0.80 (0.57, 1.11)
• -VTE, VTE-bedingter Tod oder schwerwiegende Blutung° 73 (2.8) 118 (4.5) 0.62 (0.47, 0.83)
• +VTE oder VTE-bedingter Tod* 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)
• +·DVT 20 (0,7) 33 (1,2)
• +·PE 27 (1,0) 23 (0,9)
• +·VTE-bedingter Tod 12 (0,4) 15 (0,6)
• +VTE oder Tod jeglicher Ursache° 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)
• +VTE oder CV-bedingter Tod° 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)
• +VTE, VTE-bedingter Tod oder schwerwiegende Blutung° 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)
• -* Verglichen mit Enoxaparin/Warfarin nicht-unterlegen (p-Wert <0.0001)
• -° sekundärer Endpunkt
• +* Verglichen mit Enoxaparin/Warfarin nicht-unterlegen (p-Wert <0,0001)
• +° Sekundärer Endpunkt
• -In der Studie war Apixaban bezüglich des primären Sicherheitsendpunktes schwerwiegende Blutung gegenüber Enoxaparin/Warfarin statistisch überlegen [relatives Risiko 0,31, 95% Konfidenzintervall (0,17, 0,55), p-Wert <0,0001] (siehe Tabelle 6).
• +In der Studie war Apixaban bezüglich des primären Sicherheitsendpunktes schwerwiegende Blutung gegenüber Enoxaparin/Warfarin statistisch überlegen [relatives Risiko 0,31, 95% Konfidenzintervall (0,17; 0,55), p-Wert <0,0001] (siehe Tabelle 6).
• -schwerwiegend 15 (0.6) 49 (1.8) 0.31 (0.17, 0.55) <0.0001
• -schwerwiegend + CRNM† ° 115 (4.3) 261 (9.7) 0.44 (0.36, 0.55)
• -schwach° 313 (11.7) 505 (18.8) 0.62 (0.54, 0.70)
• -alle° 402 (15.0) 676 (25.1) 0.59 (0.53, 0.66)
• +schwerwiegend 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) <0,0001
• +schwerwiegend + CRNM† ° 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)
• +schwach° 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)
• +alle° 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)
• -† klinisch relevante, nicht schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)
• -° sekundärer Endpunkt
• +† Klinisch relevante, nicht schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)
• +° Sekundärer Endpunkt
• -2.5 mg BID (N=840) 5 mg BID (N=813) (N=829) Apixaban 2.5 mg BID vs. Placebo Apixaban 5 mg BID vs. Placebo
• +2,5 mg BID (N=840) 5 mg BID (N=813) (N=829) Apixaban 2,5 mg BID vs. Placebo Apixaban 5 mg BID vs. Placebo
• -rezidivierende VTE oder Tod jeglicher Ursache 19 (2.3) 14 (1.7) 77 (9.3) 0.24 (0.15, 0.40) 0.19 (0.11, 0.33) <0.0001
• -·DVT* 6 (0.7) 7 (0.9) 53 (6.4)
• -·PE* 7 (0.8) 4 (0.5) 13 (1.6)
• -·Tod jeglicher Ursache 6 (0.7) 3 (0.4) 11 (1.3)
• -rezidivierende VTE oder VTE-bedingter Tod° 14 (1.7) 14 (1.7) 73 (8.8) 0. 19 (0.11, 0.33) 0.20 (0.11, 0.34)
• -rezidivierende VTE oder CV-bedingter Tod° 14 (1.7) 14 (1.7) 76 (9.2) 0.18 (0.10, 0.32) 0.19 (0.11, 0.33)
• -nicht-tödliche DVT†° 6 (0.7) 8 (1.0) 53 (6.4) 0.11 (0.05, 0.26) 0.15 (0.07, 0.32)
• -nicht-tödliche PE†° 8 (1.0) 4 (0.5) 15 (1.8) 0.51 (0.22, 1.21) 0.27 (0.09, 0.80)
• -VTE-bedingter Tod° 2 (0.2) 3 (0.4) 7 (0.8) 0.28 (0.06, 1.37) 0.45 (0.12, 1.71)
• +rezidivierende VTE oder Tod jeglicher Ursache 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15; 0,40) 0,19 (0,11; 0,33) <0,0001
• +·DVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
• +·PE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
• +·Tod jeglicher Ursache 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)
• +rezidivierende VTE oder VTE-bedingter Tod° 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11; 0,33) 0,20 (0,11; 0,34)
• +rezidivierende VTE oder CV-bedingter Tod° 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,10; 0,32) 0,19 (0,11; 0,33)
• +nicht-tödliche DVT†° 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 (0,05; 0,26) 0,15 (0,07; 0,32)
• +nicht-tödliche PE†° 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22; 1,21) 0,27 (0,09; 0,80)
• +VTE-bedingter Tod° 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06; 1,37) 0,45 (0,12; 1,71)
• -° sekundärer Endpunkt
• +° Sekundärer Endpunkt
• -2.5 mg BID (N=840) 5 mg BID (N=811) (N=826) Apixaban 2.5 mg BID vs. Placebo Apixaban 5 mg BID vs. Placebo
• +2,5 mg BID (N=840) 5 mg BID (N=811) (N=826) Apixaban 2,5 mg BID vs. Placebo Apixaban 5 mg BID vs. Placebo
• -schwerwiegend 2 (0.2) 1 (0.1) 4 (0.5) 0.49 (0.09, 2.64) 0.25 (0.03, 2.24)
• -schwerwiegend + CRNM†° 27 (3.2) 35 (4.3) 22 (2.7) 1.20 (0.69, 2.10) 1.62 (0.96, 2.73)
• -schwach° 75 (8.9) 98 (12.1) 58 (7.0) 1.26 (0.91, 1.75) 1.70 (1.25, 2.31)
• -alle° 94 (11.2) 121 (14.9) 74 (9.0) 1.24 (0.93, 1.65) 1.65 (1.26, 2.16)
• +schwerwiegend 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09; 2,64) 0,25 (0,03; 2,24)
• +schwerwiegend + CRNM†° 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 (0,69; 2,10) 1,62 (0,96; 2,73)
• +schwach° 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 (0,91; 1,75) 1,70 (1,25; 2,31)
• +alle° 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 (0,93; 1,65) 1,65 (1,26; 2,16)
• -† klinisch relevante, nicht schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)
• -° sekundärer Endpunkt
• +† Klinisch relevante, nicht schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)
• +° Sekundärer Endpunkt
• -Eliquis 2,5 mg: Packungen mit 20, 60 und 100 Filmtabletten in Blistern. [B]
• +Eliquis 2,5 mg: Packungen mit 20, 56, 60, 100 und 168 Filmtabletten in Blistern. [B]
• -März 2016.
• -LLD V016
• +November 2017.
• +LLD V019