• -500 Internationale Einheiten (IE) C1-Inhibitor (aus dem humanen Plasma hergestellt)
• +500 Internationale Einheiten (IE) C1-Esterase-Inhibitor vom Menschen.
• -Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke
• +Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
• -Angioödeme infolge C1-Inhibitor-Mangel: Behandlung und präoperative Prävention von Attacken. Langzeit Prophylaxe alle 3 oder 4 Tage bei Patienten mit häufigen und/oder schweren Attacken, bei denen eine Therapie mit Androgenen oder Tranexamsäure keinen ausreichenden Erfolg brachte oder mit unzumutbaren Nebenwirkungen verbunden ist.
• +Angioödeme infolge C1-Esterase-Inhibitor-Mangel: Behandlung und präoperative Prävention von Attacken. Langzeit Prophylaxe alle 3 oder 4 Tage bei Patienten mit häufigen und/oder schweren Attacken, bei denen eine Therapie mit Androgenen oder Tranexamsäure keinen ausreichenden Erfolg brachte oder mit unzumutbaren Nebenwirkungen verbunden ist.
• -·1’000 IE Cinryze beim ersten Anzeichen des Beginns einer akuten Attacke.
• -·Eine zweite Dosis von 1’000 IE sollte verabreicht werden, wenn die Patientin bzw. der Patient nach 60 Minuten nicht ausreichend angesprochen hat.
• +·1'000 IE Cinryze beim ersten Anzeichen des Beginns einer akuten Attacke.
• +·Eine zweite Dosis von 1'000 IE sollte verabreicht werden, wenn die Patientin bzw. der Patient nach 60 Minuten nicht ausreichend angesprochen hat.
• -·1’000 IE Cinryze mindestens 1 bis wenige Stunden vor dem Eingriff. In klinischen Studien wurde die prophylaktische Wirkung jeweils nur bei Gabe 24 h vor dem Eingriff untersucht und gezeigt. Aus pharmakokinetisch-dynamischen Überlegungen wäre 1 Stunde vor Eingriff optimal.
• +·1'000 IE Cinryze mindestens 1 bis wenige Stunden vor dem Eingriff. In klinischen Studien wurde die prophylaktische Wirkung jeweils nur bei Gabe 24 h vor dem Eingriff untersucht und gezeigt. Aus pharmakokinetisch-dynamischen Überlegungen wäre 1 Stunde vor Eingriff optimal.
• -·Alle 3 oder 4 Tage 1‘000 IE Cinryze ist die empfohlene Anfangsdosis für die Routineprophylaxe gegen Angioödem-Attacken; das Dosierungsintervall ist gegebenenfalls an das individuelle Ansprechen anzupassen. Die fortbestehende Notwendigkeit einer regelmässigen Prophylaxe mit Cinryze ist regelmässig zu überprüfen.
• +·Alle 3 oder 4 Tage 1'000 IE Cinryze ist die empfohlene Anfangsdosis für die Routineprophylaxe gegen Angioödem-Attacken; das Dosierungsintervall ist gegebenenfalls an das individuelle Ansprechen anzupassen. Die fortbestehende Notwendigkeit einer regelmässigen Prophylaxe mit Cinryze ist regelmässig zu überprüfen.
• -Es wurden keine speziellen Untersuchungen durchgeführt. Aus theoretischen Überlegungen wird bei diesen Patienten die gleiche Dosierung empfohlen, wie bei Erwachsenen.
• +Es wurden keine speziellen Untersuchungen durchgeführt. Aus theoretischen Überlegungen wird bei diesen Patienten die gleiche Dosierung empfohlen, wie bei Erwachsenen.
• -Im Zusammenhang mit C1-Inhibitor-Präparaten wurde bei deren Anwendung in hohen Dosen in einer nicht zugelassenen Indikation über thrombotische Ereignisse berichtet. Daten aus einer tierexperimentellen Studie belegen Bedenken hinsichtlich des Thromboserisikos bei intravenöser Verabreichung von C1-Inhibitor-Präparaten. Patienten mit bekannten Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse sollten engmaschig überwacht werden.
• +Im Zusammenhang mit C1-Esterase-Inhibitor-Präparaten wurde bei deren Anwendung in hohen Dosen in einer nicht zugelassenen Indikation über thrombotische Ereignisse berichtet. Daten aus einer tierexperimentellen Studie belegen Bedenken hinsichtlich des Thromboserisikos bei intravenöser Verabreichung von C1-Esterase-Inhibitor-Präparaten. Patienten mit bekannten Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse sollten engmaschig überwacht werden.
• -Bei Patienten, die regelmässig/wiederholt ein aus menschlichem Plasma gewonnenes C1-Inhibitor-Präparat erhalten, ist ein entsprechender Impfschutz (Hepatitis A und B) in Erwägung zu ziehen.
• +Bei Patienten, die regelmässig/wiederholt ein aus menschlichem Plasma gewonnenes C1-Esterase-Inhibitor-Präparat erhalten, ist ein entsprechender Impfschutz (Hepatitis A und B) in Erwägung zu ziehen.
• -Da Cinryze aus menschlichem Blut hergestellt wird, kann es ein Risiko übertragbarer Infektionserreger bergen wie z.B. Viren, und theoretisch den Creutzfeldt-Jakob (CJD) Erreger. ALLE Infektionen, die nach Erachten eines Arztes möglicherweise durch Cinryze über-tragen worden sind, sollten vom Arzt oder von anderen Gesundheitsdienstleistern gemeldet werden. Der Arzt sollte die Risiken und die Vorteile dieses Präparates mit dem Patienten vor dessen Verschreibung oder Verabreichung an ihn besprechen.
• +Da Cinryze aus menschlichem Blut hergestellt wird, kann es ein Risiko übertragbarer Infektionserreger bergen wie z.B. Viren, und theoretisch den Creutzfeldt-Jakob (CJD) Erreger. ALLE Infektionen, die nach Erachten eines Arztes möglicherweise durch Cinryze übertragen worden sind, sollten vom Arzt oder von anderen Gesundheitsdienstleistern gemeldet werden. Der Arzt sollte die Risiken und die Vorteile dieses Präparates mit dem Patienten vor dessen Verschreibung oder Verabreichung an ihn besprechen.
• -Bei Neugeborenen und Säuglingen wurde unter der Anwendung hoher Dosen eines anderen C1-Inhibitor-Präparates (bis zu 500 Einheiten/kg*) zur Vorbeugung des Kapillarlecksyndroms im Rahmen von Bypass-Operationen am Herzen über thrombotische Ereignisse berichtet. Nach einer tierexperimentellen Studie liegt bei Dosen über 200 Einheiten/kg* möglicherweise eine thrombogene Schwelle vor.
• -*Historisch zugewiesene Potenzwerte waren relativ zu einem on-house Referenzstandard, wobei 1 Einheit (E) gleich der mittleren Menge an C1-Inhibitor ist, die in 1 ml menschlichem Plasma vorhanden ist. Es wurde nun ein internationaler Referenzstandard (IE) implementiert, bei dem auch IE, wie die Menge an C1-Inhibitor die in 1 ml menschlichem Plasma ist, definiert wird
• +Bei Neugeborenen und Säuglingen wurde unter der Anwendung hoher Dosen eines anderen C1-Esterase-Inhibitor-Präparates (bis zu 500 Einheiten/kg*) zur Vorbeugung des Kapillarlecksyndroms im Rahmen von Bypass-Operationen am Herzen über thrombotische Ereignisse berichtet. Nach einer tierexperimentellen Studie liegt bei Dosen über 200 Einheiten/kg* möglicherweise eine thrombogene Schwelle vor.
• +*Historisch zugewiesene Potenzwerte waren relativ zu einem on-house Referenzstandard, wobei 1 Einheit (E) gleich der mittleren Menge an C1-Esterase-Inhibitor ist, die in 1 ml menschlichem Plasma vorhanden ist. Es wurde nun ein internationaler Referenzstandard (IE) implementiert, bei dem auch IE, wie die Menge an C1-Esterase-Inhibitor die in 1 ml menschlichem Plasma ist, definiert wird
• -Daten zu einer begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften weisen auf keine unerwünschten Wirkungen von C1-Inhibitor auf den Schwangerschaftsverlauf oder die Gesundheit des Feten/Neugeborenen hin. Bislang liegen keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten vor. Basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg wurden in Reproduktionsstudien bei Ratten, welche mit dem bis zu 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1’000 IE) behandelt wurden, keine maternalen oder embryofetalen Behandlungswirkungen beobachtet. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Daten zu einer begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften weisen auf keine unerwünschten Wirkungen von C1-Esterase-Inhibitor auf den Schwangerschaftsverlauf oder die Gesundheit des Feten/Neugeborenen hin. Bislang liegen keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten vor. Basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg wurden in Reproduktionsstudien bei Ratten, welche mit dem bis zu 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1'000 IE) behandelt wurden, keine maternalen oder embryofetalen Behandlungswirkungen beobachtet. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Es ist nicht bekannt, ob C1-Inhibitor in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, ist bei der Anwendung von Cinryze bei Stillenden Vorsicht geboten.
• +Es ist nicht bekannt, ob C1-Esterase-Inhibitor in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, ist bei der Anwendung von Cinryze bei Stillenden Vorsicht geboten.
• -Die Abschätzung der Nebenwirkungshäufigkeit erfolgte primär anhand der Aufsummierung Cinryze-bezogener unerwünschter Ereignisse über 8 abgeschlossene klinische Studien bei HAE-Patienten. Erfasst wurden dabei die Daten aus zwei plazebokontrollierten Studien, drei offenen Studien, von drei Patienten, die im Sinne des „Compassionate Use“ behandelt wurden und Daten nach Markteinführung. Insgesamt wurden 385 Patienten mit über 14'500 Cinryze-Infusionen in diesen Studien exponiert.
• -Nebenwirkungen mit einem vermuteten Zusammenhang bei der Behandlung mit Cinryze werden in Tabelle 1 nach MedDRA-Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit klassifiziert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1'000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) und unbekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Abschätzung der Nebenwirkungshäufigkeit erfolgte primär anhand der Aufsummierung Cinryze-bezogener unerwünschter Ereignisse über 8 abgeschlossene klinische Studien bei HAE-Patienten. Erfasst wurden dabei die Daten aus zwei plazebokontrollierten Studien, drei offenen Studien, von drei Patienten, die im Sinne des «Compassionate Use» behandelt wurden und Daten nach Markteinführung. Insgesamt wurden 385 Patienten mit über 14'500 Cinryze-Infusionen in diesen Studien exponiert.
• +Nebenwirkungen mit einem vermuteten Zusammenhang bei der Behandlung mit Cinryze werden in Tabelle 1 nach MedDRA-Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit klassifiziert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und unbekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Häufig: Kopfschmerzen (12%) Schwindel
• +Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen (12%)
• + Häufig: Schwindel
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Häufig Gelegentlich: Übelkeit (13%) Erbrechen Durchfall, Bauchschmerzen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem, Pruritus Kontaktdermatitis
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Übelkeit (13%)
• + Häufig: Erbrechen
• + Gelegentlich: Durchfall, Bauchschmerzen
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Hautausschlag, Erythem, Pruritus
• + Gelegentlich: Kontaktdermatitis
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Gelegentlich: Hautausschlag/Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle, Fieber Beschwerden im Brustkorb
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Hautausschlag/Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle, Fieber
• + Gelegentlich: Beschwerden im Brustkorb
• -Die höchste Dosis, die einer einzelnen Person zur Behandlung einer einzigen HAE-Attacke verabreicht wurde, betrug 4’000 Einheiten* (1'000 Einheiten* x 4 Infusionen) über einen Zeitraum von 4 Stunden. Die grösste Menge Cinryze, die einer einzelnen Person zur Prophylaxe und Behandlung von HAE-Attacken verabreicht wurde, betrug 10’000 Einheiten* (1’000 Einheiten* x 10 Infusionen) über einen Zeitraum von 7 Tagen. Bei diesen Personen kam es zu keinen Nebenwirkungen.
• +Die höchste Dosis, die einer einzelnen Person zur Behandlung einer einzigen HAE-Attacke verabreicht wurde, betrug 4'000 Einheiten* (1'000 Einheiten* x 4 Infusionen) über einen Zeitraum von 4 Stunden. Die grösste Menge Cinryze, die einer einzelnen Person zur Prophylaxe und Behandlung von HAE-Attacken verabreicht wurde, betrug 10'000 Einheiten* (1'000 Einheiten* x 10 Infusionen) über einen Zeitraum von 7 Tagen. Bei diesen Personen kam es zu keinen Nebenwirkungen.
• -Der C1-Inhibitor gehört zur Protein-Superfamilie der Serin-Protease-Inhibitoren (Serpine). Hauptfunktion der Serpine ist die Regulation der Aktivität der Serin-Proteasen. C1-Inhibitor ist ein im Plasma vorkommendes einkettiges Glykoprotein, welches im reifen Zustand aus 478 Aminosäuren besteht und ein scheinbares Molekulargewicht von 105 kD besitzt.
• -C1-Inhibitor hemmt das Komplementsystem durch Anlagerung an C1r und C1s, zwei der aktiven Enzym-Untereinheiten der ersten Komponente des Komplementsystems (C1) des klassischen Weges der Komplementaktivierung, sowie durch Anlagerung an MBL (Mannosebindendes Lektin)-assoziierte Serin-Proteasen des Lektin-Weges. Primäres Substrat des aktivierten Enzyms C1 ist C4; ungehemmt führt C1 zu erniedrigten C4-Spiegeln. C1 ist der wichtigste Inhibitor der Kontaktaktivierung und reguliert das Kontaktsystem und den intrinsischen Gerinnungsweg dadurch, dass es an Kallikrein und den Faktor XIIa bindet und diese dadurch inaktiviert. Da diese Wege Teil von Enzymamplifikationskaskaden sind, kann deren spontane oder durch einen Auslöser induzierte Aktivierung ohne C1-Inhibitor zu einer ungebremsten Aktivierung und Schwellungen führen.
• +Der C1-Esterase-Inhibitor gehört zur Protein-Superfamilie der Serin-Protease-Inhibitoren (Serpine). Hauptfunktion der Serpine ist die Regulation der Aktivität der Serin-Proteasen. C1-Esterase-Inhibitor ist ein im Plasma vorkommendes einkettiges Glykoprotein, welches im reifen Zustand aus 478 Aminosäuren besteht und ein scheinbares Molekulargewicht von 105 kD besitzt.
• +C1-Esterase-Inhibitor hemmt das Komplementsystem durch Anlagerung an C1r und C1s, zwei der aktiven Enzym-Untereinheiten der ersten Komponente des Komplementsystems (C1) des klassischen Weges der Komplementaktivierung, sowie durch Anlagerung an MBL (Mannosebindendes Lektin)-assoziierte Serin-Proteasen des Lektin-Weges. Primäres Substrat des aktivierten Enzyms C1 ist C4; ungehemmt führt C1 zu erniedrigten C4-Spiegeln. C1 ist der wichtigste Inhibitor der Kontaktaktivierung und reguliert das Kontaktsystem und den intrinsischen Gerinnungsweg dadurch, dass es an Kallikrein und den Faktor XIIa bindet und diese dadurch inaktiviert. Da diese Wege Teil von Enzymamplifikationskaskaden sind, kann deren spontane oder durch einen Auslöser induzierte Aktivierung ohne C1-Esterase-Inhibitor zu einer ungebremsten Aktivierung und Schwellungen führen.
• -In klinischen Studien führte die intravenöse Verabreichung von Cinryze innert einer Stunde nach Gabe zu einem signifikanten Anstieg der systemischen Spiegel von C1-Inhibitor-Antigen und funktionellem C1-Inhibitor. Die Verabreichung von C1-Inhibitor bewirkt einen Anstieg der Serumspiegel der C1-Inhibitor-Aktivität und stellt vorübergehend die natürliche Regulation des Kontakt-, Komplement- und Fibrinolysesystems wieder her und kontrolliert so die Schwellungen bzw. die Anfälligkeit für Schwellungen.
• +In klinischen Studien führte die intravenöse Verabreichung von Cinryze innert einer Stunde nach Gabe zu einem signifikanten Anstieg der systemischen Spiegel von C1-Esterase-Inhibitor-Antigen und funktionellem C1-Esterase-Inhibitor. Die Verabreichung von C1-Esterase-Inhibitor bewirkt einen Anstieg der Serumspiegel der C1-Esterase-Inhibitor-Aktivität und stellt vorübergehend die natürliche Regulation des Kontakt-, Komplement- und Fibrinolysesystems wieder her und kontrolliert so die Schwellungen bzw. die Anfälligkeit für Schwellungen.
• -Zwei randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudien (LEVP 2005-1/A und LEVP 2005-1/B) und Daten aus zwei offenen Studien (LEVP 2006-1 und LEVP 2006-4) zeigen die Wirksamkeit von Cinryze in der Behandlung und Prophylaxe von Angioödem-Attacken bei Patienten mit C1-Inhibitor-Mangel.
• +Zwei randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudien (LEVP 2005-1/A und LEVP 2005-1/B) und Daten aus zwei offenen Studien (LEVP 2006-1 und LEVP 2006-4) zeigen die Wirksamkeit von Cinryze in der Behandlung und Prophylaxe von Angioödem-Attacken bei Patienten mit C1-Esterase-Inhibitor-Mangel.
• -Die Studie LEVP 2005-1/A war als randomisierter, plazebokontrollierter Doppelblindver-gleich mit parallel geführten Behandlungsgruppen angelegt; 71 Patienten mit akuten HAE-Attacken wurden randomisiert (36 auf Cinryze, 35 auf Plazebo). Im Placebo-Arm war der Anteil an Patienten mit schweren Angioödem-Attacken etwas grösser als im Cinryze-Arm (5/36 versus 10/35). In der Studie wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Cinryze innert 4 Stunden nach Beginn einer HAE-Attacke die Zeit bis zum Beginn einer eindeutigen Rück-bildung des definierenden Symptoms der HAE-Attacke im Vergleich zu Plazebo um mehr als den Faktor 2 verkürzte (Median: 2 Stunden unter Cinryze vs. > 4 Stunden unter Plazebo, p = 0,048). Im Vergleich zu Plazebo verkürzte die Behandlung mit Cinryze auch die Zeit bis zur vollständigen Rückbildung der HAE-Attacke um mehr als den Faktor 2 (Medi-an: 12,3 Stunden vs. 31,6 Stunden, p = 0,001). Der prozentuale Anteil der Patienten mit beginnender eindeutiger Rückbildung des definierenden Symptoms der HAE-Attacke in-nert 4 Stunden p.a. lag unter Cinryze bei 60% gegenüber 42% unter Plazebo (p = 0,062). Keiner der 15 wegen einer laryngealen HAE-Attacke offen mit Cinryze behandelten Patienten musste intubiert werden.
• +Die Studie LEVP 2005-1/A war als randomisierter, plazebokontrollierter Doppelblindvergleich mit parallel geführten Behandlungsgruppen angelegt; 71 Patienten mit akuten HAE-Attacken wurden randomisiert (36 auf Cinryze, 35 auf Plazebo). Im Placebo-Arm war der Anteil an Patienten mit schweren Angioödem-Attacken etwas grösser als im Cinryze-Arm (5/36 versus 10/35). In der Studie wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Cinryze innert 4 Stunden nach Beginn einer HAE-Attacke die Zeit bis zum Beginn einer eindeutigen Rückbildung des definierenden Symptoms der HAE-Attacke im Vergleich zu Plazebo um mehr als den Faktor 2 verkürzte (Median: 2 Stunden unter Cinryze vs. > 4 Stunden unter Plazebo, p = 0,048). Im Vergleich zu Plazebo verkürzte die Behandlung mit Cinryze auch die Zeit bis zur vollständigen Rückbildung der HAE-Attacke um mehr als den Faktor 2 (Median: 12,3 Stunden vs. 31,6 Stunden, p = 0,001). Der prozentuale Anteil der Patienten mit beginnender eindeutiger Rückbildung des definierenden Symptoms der HAE-Attacke innert 4 Stunden p.a. lag unter Cinryze bei 60% gegenüber 42% unter Plazebo (p = 0,062). Keiner der 15 wegen einer laryngealen HAE-Attacke offen mit Cinryze behandelten Patienten musste intubiert werden.
• -Die Studie LEVP 2005-1/B war eine randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudie im Crossover-Design; 22 Patienten waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (randomisiert und in beiden Crossover-Phasen behandelt). Patienten erhielten 1‘000 Einheiten* Cinryze alle 3 oder 4 Tage. Die Studie belegte, dass die Prophylaxe mit Cinryze die Zahl der HAE-Attacken im Vergleich zu Plazebo um mehr als den Faktor 2 reduzierte (im Mittel 6,3 Attacken unter Cinryze vs. 12,7 Attacken unter Plazebo, p < 0,0001). Ferner waren die Angioödem-Attacken unter der Cinryze-Prophylaxe im Vergleich zu Plazebo weniger schwer (mittlerer Schweregrad-Score: 1,3 vs. 1,9 bzw. eine 32%ige Reduktion, p = 0,0008) und von kürzerer Dauer (im Mittel 2,1 Tage vs. 3,4 Tage bzw. eine 38%ige Reduktion, p = 0,0004). Die Gesamtzahl der Tage mit Schwellungen war unter der Cinryze-Prophylaxe gegenüber Plazebo reduziert (Mittelwert: 10,1 Tage vs. 29,6 Tage bzw. eine 66%ige Re-duktion, p < 0,0001). Zudem waren unter der Cinryze-Therapie zur Behandlung von HAE-Attacken weniger offen durchgeführte Cinryze-Infusionen erforderlich als unter Plazebo (im Mittel 4,7 Infusionen vs. 15,4 Infusionen bzw. eine 70%ige Reduktion, p < 0,0001).
• -In der offenen Studie LEVP 2006-4 erhielten Patienten 1‘000 Einheiten* Cinryze alle 3 bis 7 Tage. 146 Patienten erhielten über einen Zeitraum von 8 Tagen bis zu etwa 32 Monaten (Median 8 Monate) Cinryze als HAE-Prophylaxe. Vor Aufnahme in die Studie war es bei den Studienteilnehmern im Median zu 3,0 HAE-Attacken pro Monat gekommen (Bereich: 0,08 - 28,0); unter der Cinryze-Prophylaxe lag diese Rate bei 0,21 (Bereich: 0 - 4,56), und bei 86% der Patienten kam es zu durchschnittlich ≤ 1 Attacke pro Monat. Bei Patienten, welche die Cinryze-Prophylaxe mindestens 1 Jahr lang erhielten, blieb die Zahl der pro Monat pro Patient aufgetretenen Attacken mit 0,34 Attacken pro Monat gegenüber den vor der Studie erhobenen Raten durchweg gering.
• +Die Studie LEVP 2005-1/B war eine randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudie im Crossover-Design; 22 Patienten waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (randomisiert und in beiden Crossover-Phasen behandelt). Patienten erhielten 1'000 Einheiten* Cinryze alle 3 oder 4 Tage. Die Studie belegte, dass die Prophylaxe mit Cinryze die Zahl der HAE-Attacken im Vergleich zu Plazebo um mehr als den Faktor 2 reduzierte (im Mittel 6,3 Attacken unter Cinryze vs. 12,7 Attacken unter Plazebo, p < 0,0001). Ferner waren die Angioödem-Attacken unter der Cinryze-Prophylaxe im Vergleich zu Plazebo weniger schwer (mittlerer Schweregrad-Score: 1,3 vs. 1,9 bzw. eine 32%ige Reduktion, p = 0,0008) und von kürzerer Dauer (im Mittel 2,1 Tage vs. 3,4 Tage bzw. eine 38%ige Reduktion, p = 0,0004). Die Gesamtzahl der Tage mit Schwellungen war unter der Cinryze-Prophylaxe gegenüber Plazebo reduziert (Mittelwert: 10,1 Tage vs. 29,6 Tage bzw. eine 66%ige Reduktion, p < 0,0001). Zudem waren unter der Cinryze-Therapie zur Behandlung von HAE-Attacken weniger offen durchgeführte Cinryze-Infusionen erforderlich als unter Plazebo (im Mittel 4,7 Infusionen vs. 15,4 Infusionen bzw. eine 70%ige Reduktion, p < 0,0001).
• +In der offenen Studie LEVP 2006-4 erhielten Patienten 1'000 Einheiten* Cinryze alle 3 bis 7 Tage. 146 Patienten erhielten über einen Zeitraum von 8 Tagen bis zu etwa 32 Monaten (Median 8 Monate) Cinryze als HAE-Prophylaxe. Vor Aufnahme in die Studie war es bei den Studienteilnehmern im Median zu 3,0 HAE-Attacken pro Monat gekommen (Bereich: 0,08 - 28,0); unter der Cinryze-Prophylaxe lag diese Rate bei 0,21 (Bereich: 0 - 4,56), und bei 86% der Patienten kam es zu durchschnittlich ≤1 Attacke pro Monat. Bei Patienten, welche die Cinryze-Prophylaxe mindestens 1 Jahr lang erhielten, blieb die Zahl der pro Monat pro Patient aufgetretenen Attacken mit 0,34 Attacken pro Monat gegenüber den vor der Studie erhobenen Raten durchweg gering.
• -Prophylaxe (LEVP 2006-4): Vor Aufnahme in die Studie lag die Anzahl der bei den 23 Kindern (Altersbereich: 3-17 Jahre) pro Monat aufgetretenen HAE-Attacken im Median bei 3,0 (Bereich: 0,5 - 28,0). Während der Studie kam es bei den Kindern in den verschiedenen Altersuntergruppen unter der Cinryze-Prophylaxe im Median zu monatlich 0,4 HAE-Attacken (Bereich: 0 - 3,4), und bei 87% der Kinder wurde durchschnittlich ≤ 1 Attacke pro Monat verzeichnet; diese Ergebnisse waren mit den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.
• +Prophylaxe (LEVP 2006-4): Vor Aufnahme in die Studie lag die Anzahl der bei den 23 Kindern (Altersbereich: 3-17 Jahre) pro Monat aufgetretenen HAE-Attacken im Median bei 3,0 (Bereich: 0,5 - 28,0). Während der Studie kam es bei den Kindern in den verschiedenen Altersuntergruppen unter der Cinryze-Prophylaxe im Median zu monatlich 0,4 HAE-Attacken (Bereich: 0 - 3,4), und bei 87% der Kinder wurde durchschnittlich ≤1 Attacke pro Monat verzeichnet; diese Ergebnisse waren mit den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.
• -Bei Versuchspersonen mit nicht symptomatischem HAE wurde mit Cinryze eine randomisierte, offene Pharmakokinetikstudie mit parallel geführten Gruppen durchgeführt. Dabei erhielten die Patienten entweder eine intravenöse Einmalgabe von 1'000 Einheiten* oder eine Dosis zu 1’000 Einheiten* und 60 Minuten später eine zweite Dosis zu 1’000 Einheiten*. Die für funktionellen C1-Inhibitor erhaltenen mittleren pharmakokinetischen Parameter, welche aus den hinsichtlich der Ausgangswerte (Baseline) korrigierten Konzentrationsdaten abgeleitet wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2. Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter für funktionellen C1-Inhibitor nach Cinryze-Gabe
• -Parameter Einmalgabe (1’000 Einheiten*) Doppelgabe (Dosis zu 1’000 Einheiten* und 60 Minuten später eine zweite Dosis zu 1’000 Einheiten*)
• +Bei Versuchspersonen mit nicht symptomatischem HAE wurde mit Cinryze eine randomisierte, offene Pharmakokinetikstudie mit parallel geführten Gruppen durchgeführt. Dabei erhielten die Patienten entweder eine intravenöse Einmalgabe von 1'000 Einheiten* oder eine Dosis zu 1'000 Einheiten* und 60 Minuten später eine zweite Dosis zu 1'000 Einheiten*. Die für funktionellen C1-Esterase-Inhibitor erhaltenen mittleren pharmakokinetischen Parameter, welche aus den hinsichtlich der Ausgangswerte (Baseline) korrigierten Konzentrationsdaten abgeleitet wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Tabelle 2. Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter für funktionellen C1-Esterase-Inhibitor nach Cinryze-Gabe
• +Parameter Einmalgabe (1'000 Einheiten*) Doppelgabe (Dosis zu 1'000 Einheiten* und 60 Minuten später eine zweite Dosis zu 1'000 Einheiten*)
• -Nach intravenöser Einmalgabe von Cinryze bei HAE-Patienten verdoppelte sich die Serumkonzentration von funktionellem C1-Inhibitor innerhalb von 1 bis 2 Stunden. Die maximale Serumkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) schienen nach der Doppeldosis gegenüber der Einmalgabe anzusteigen, doch war dieser Anstieg nicht dosisproportional. Nach Verabreichung von Cinryze betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit von funktionellem C1-Inhibitor bei Einmalgabe 56 Stunden und bei der Doppeldosis 62 Stunden.
• -Da es sich bei C1-Inhibitor um ein körpereigenes menschliches Plasmaprotein handelt, unterliegt es nicht wie viele kleinmolekulare Arzneistoffe der Metabolisierung durch Cytochrom-P450-Isoenzyme, Ausscheidung oder pharmakokinetischen Arzneimittel-Wechselwirkungen. Bei der Metabolisierung eines Glykoproteins ist von einem Abbau zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren auszugehen. Demnach ist nicht damit zu rechnen, dass die Pharmakokinetik und Ausscheidung von Cinryze bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion verändert sind.
• +Nach intravenöser Einmalgabe von Cinryze bei HAE-Patienten verdoppelte sich die Serumkonzentration von funktionellem C1-Esterase-Inhibitor innerhalb von 1 bis 2 Stunden. Die maximale Serumkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) schienen nach der Doppeldosis gegenüber der Einmalgabe anzusteigen, doch war dieser Anstieg nicht dosisproportional. Nach Verabreichung von Cinryze betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit von funktionellem C1-Esterase-Inhibitor bei Einmalgabe 56 Stunden und bei der Doppeldosis 62 Stunden.
• +Da es sich bei C1-Esterase-Inhibitor um ein körpereigenes menschliches Plasmaprotein handelt, unterliegt es nicht wie viele kleinmolekulare Arzneistoffe der Metabolisierung durch Cytochrom-P450-Isoenzyme, Ausscheidung oder pharmakokinetischen Arzneimittel-Wechselwirkungen. Bei der Metabolisierung eines Glykoproteins ist von einem Abbau zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren auszugehen. Demnach ist nicht damit zu rechnen, dass die Pharmakokinetik und Ausscheidung von Cinryze bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion verändert sind.
• -Die akute Toxizität von C1-Inhibitor nach intravenöser Verabreichung von Cinryze wurde in einer akuten Toxizitätsstudie untersucht, die mit einer 7-tägigen Studie mit wiederholter Verabreichung/Dosis(bereichs)findungsstudie kombiniert bei Sprague-Dawley-Ratten mit Dosisstufen durchgeführt wurde, welche basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg dem 1-, 7- bzw. 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1’000 Einheiten*) entsprachen. Darüber hinaus wurde mit denselben Dosisstufen bei Ratten eine 14-tägige Studie mit wiederholter Gabe durchgeführt. In der Studie mit einmaliger Verabreichung wurden keine Toxizitätszeichen beobachtet. In der Studie mit wiederholter Gabe wurden bei den beiden niedrigeren Dosisstufen keine Toxizitätszeichen beobachtet. Die wiederholte Gabe bewirkte bei der Ratte zwischen Tag 1 und 14 eine robuste neutralisierende Antikörperreaktion. Da Cinryze aus menschlichem Plasma gewonnen wird, ist bei Ratten mit einer Immunantwort zu rechnen.
• -In einer in-vivo-Untersuchung eines Vorgänger-C1 Inhibitor Präparates hat sich bei Kaninchen mittels eines exploratorischen non-GLP Stasismodells nach Wessler gezeigt, dass bei C1-Inhibitor-Dosen über 200 Einheiten/kg* eine thrombogene Schwelle überschritten wird. In einer toxikologischen Studie mit Cinryze bei Ratten wurden jedoch bei einer verabreichten Dosis bis zu 400 Einheiten/kg* täglich während einer Zeitdauer von 14 Tagen, keine Anzeichen von Thrombogenität festgestellt.
• -Basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg fanden sich in Reproduktionsstudien bei Sprague-Dawley-Ratten, welche mit dem bis zu 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1’000 Einheiten*) behandelt wurden, keine Anhaltspunkte für eine auf Cinryze zurückzuführende Schädigung des Feten; allerdings ist nicht bekannt, ob infolge der Gabe eines heterologen Proteins ein antikörpervermittelter neutralisierender Effekt vorlag. Spezielle Studien zur Fertilität, frühembryonalen und postnatalen Entwicklung oder Studien zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt, weil sie aufgrund der Bildung von Antikörpern nach Gabe heterologer humaner Proteine in konventionellen Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt werden können.
• +Die akute Toxizität von C1-Esterase-Inhibitor nach intravenöser Verabreichung von Cinryze wurde in einer akuten Toxizitätsstudie untersucht, die mit einer 7-tägigen Studie mit wiederholter Verabreichung/Dosis(bereichs)findungsstudie kombiniert bei Sprague-Dawley-Ratten mit Dosisstufen durchgeführt wurde, welche basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg dem 1-, 7- bzw. 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1'000 Einheiten*) entsprachen. Darüber hinaus wurde mit denselben Dosisstufen bei Ratten eine 14-tägige Studie mit wiederholter Gabe durchgeführt. In der Studie mit einmaliger Verabreichung wurden keine Toxizitätszeichen beobachtet. In der Studie mit wiederholter Gabe wurden bei den beiden niedrigeren Dosisstufen keine Toxizitätszeichen beobachtet. Die wiederholte Gabe bewirkte bei der Ratte zwischen Tag 1 und 14 eine robuste neutralisierende Antikörperreaktion. Da Cinryze aus menschlichem Plasma gewonnen wird, ist bei Ratten mit einer Immunantwort zu rechnen.
• +In einer in-vivo-Untersuchung eines Vorgänger-C1-Esterase-Inhibitor Präparates hat sich bei Kaninchen mittels eines exploratorischen non-GLP Stasismodells nach Wessler gezeigt, dass bei C1-Esterase-Inhibitor-Dosen über 200 Einheiten/kg* eine thrombogene Schwelle überschritten wird. In einer toxikologischen Studie mit Cinryze bei Ratten wurden jedoch bei einer verabreichten Dosis bis zu 400 Einheiten/kg* täglich während einer Zeitdauer von 14 Tagen, keine Anzeichen von Thrombogenität festgestellt.
• +Basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg fanden sich in Reproduktionsstudien bei Sprague-Dawley-Ratten, welche mit dem bis zu 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1'000 Einheiten*) behandelt wurden, keine Anhaltspunkte für eine auf Cinryze zurückzuführende Schädigung des Feten; allerdings ist nicht bekannt, ob infolge der Gabe eines heterologen Proteins ein antikörpervermittelter neutralisierender Effekt vorlag. Spezielle Studien zur Fertilität, frühembryonalen und postnatalen Entwicklung oder Studien zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt, weil sie aufgrund der Bildung von Antikörpern nach Gabe heterologer humaner Proteine in konventionellen Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt werden können.
• -- Cinryze ist nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke zur intravenösen Verabreichung vorgesehen.
• -- Die Cinryze-Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt.
• +·Cinryze ist nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke zur intravenösen Verabreichung vorgesehen.
• +·Die Cinryze-Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt.
• -Zwei Durchstechflaschen rekonstituiertes Cinryze werden zu EINER Dosis vereinigt (1‘000 IE).
• +Zwei Durchstechflaschen rekonstituiertes Cinryze werden zu EINER Dosis vereinigt (1'000 IE).
• -EINE Durchstechflasche mit rekonstituiertem Cinryze enthält 500 IE C1-Inhibitor in 5 ml, entsprechend einer Konzentration von 100 IE/ml.
• -Zur Herstellung einer Dosis (1‘000 IE/10 ml) müssen ZWEI Durchstechflaschen mit Cinryze-Pulver rekonstituiert werden. Wiederholen Sie daher die obigen Schritte 1 bis 12 mit einer weiteren Packung, die ein Transferset enthält, um die zweite von zwei Pulver-Durchstechflaschen zu rekonstituieren. Sie dürfen das Transferset nicht erneut verwenden.
• +EINE Durchstechflasche mit rekonstituiertem Cinryze enthält 500 IE C1-Esterase-Inhibitor in 5 ml, entsprechend einer Konzentration von 100 IE/ml.
• +Zur Herstellung einer Dosis (1'000 IE/10 ml) müssen ZWEI Durchstechflaschen mit Cinryze-Pulver rekonstituiert werden. Wiederholen Sie daher die obigen Schritte 1 bis 12 mit einer weiteren Packung, die ein Transferset enthält, um die zweite von zwei Pulver-Durchstechflaschen zu rekonstituieren. Sie dürfen das Transferset nicht erneut verwenden.
• -9.Setzen Sie eine Nadel auf die Spritze mit der Cinryze-Lösung auf und injizieren Sie das Arzneimittel dem Patienten intravenös. Verabreichen Sie 1’000 IE Cinryze (rekonstituiert in 10 ml Wasser für Injektionszwecke) durch intravenöse Injektion mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute über 10 Minuten.
• +9.Setzen Sie eine Nadel auf die Spritze mit der Cinryze-Lösung auf und injizieren Sie das Arzneimittel dem Patienten intravenös. Verabreichen Sie 1'000 IE Cinryze (rekonstituiert in 10 ml Wasser für Injektionszwecke) durch intravenöse Injektion mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute über 10 Minuten.
• -61‘636 (Swissmedic)
• +61'636 (Swissmedic)
• -500 IE C1-Inhibitor in einer Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ I), verschlossen mit einem Gummistopfen (Typ I) und einem Aluminiumsiegel mit einer Flip-off-Kappe.
• +500 IE C1-Esterase-Inhibitor in einer Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ I), verschlossen mit einem Gummistopfen (Typ I) und einem Aluminiumsiegel mit einer Flip-off-Kappe.
• -- Zwei Durchstechflaschen mit Pulver.
• -- Zwei Durchstechflaschen mit Lösungsmittel.
• -- 2 Filter-Transfersets, 1 Einwegspritze zu 10 ml, 1 Venenpunktionsset, 1 Schutzmatte.
• +·Zwei Durchstechflaschen mit Pulver.
• +·Zwei Durchstechflaschen mit Lösungsmittel.
• +·2 Filter-Transfersets, 1 Einwegspritze zu 10 ml, 1 Venenpunktionsset, 1 Schutzmatte.
• -Mai 2019
• +Januar 2023