• -Wirkstoff: 500 Einheiten C1-Inhibitor (aus dem humanen Plasma hergestellt).
• -Hilfsstoffe
• -Pulver: Natrii chloridum, saccharosum, natrii citras, L-valinum, L alaninum, L-threoninum.
• -Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
• +Wirkstoff: 500 Internationale Einheiten (IE) C1-Inhibitor (aus dem humanen Plasma hergestellt)
• +Hilfsstoffe:
• +Pulver: Natrii chloridum, saccharosum, trinatrii citras dihydricus, Lvalinum, L alaninum, Lthreoninum.
• +Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke
• -Nach der Rekonstitution enthält eine Durchstechflasche 500 Einheiten C1-Inhibitor (vom Menschen) pro 5 ml entsprechend einer Konzentration von 100 Einheiten/ml. Eine Einheit entspricht der durchschnittlichen Menge an C1-Inhibitor, die in 1 ml normalem menschlichem Plasma vorhanden ist.
• +Nach der Rekonstitution enthält eine Durchstechflasche 500 IE C1-Inhibitor (vom Menschen) pro 5 ml entsprechend einer Konzentration von 100 IE/ml. Eine IE entspricht der Menge an C1-Inhibitor, die in 1 ml normalem menschlichem Plasma vorhanden ist.
• -Hilfsstoffe
• +Hilfsstoffe:
• -·1'000 Einheiten Cinryze beim ersten Anzeichen des Beginns einer akuten Attacke.
• -·Eine zweite Dosis von 1'000 Einheiten sollte verabreicht werden, wenn die Patientin bzw. der Patient nach 60 Minuten nicht ausreichend angesprochen hat.
• -·Bei Patienten mit schweren Attacken, insbesondere Kehlkopfattacken oder bei verzögertem Behandlungsbeginn, kann die zweite Dosis früher als nach 60 Minuten gegeben werden.
• +- 1’000 IE Cinryze beim ersten Anzeichen des Beginns einer akuten Attacke.
• +- Eine zweite Dosis von 1’000 IE sollte verabreicht werden, wenn die Patientin bzw. der Patient nach 60 Minuten nicht ausreichend angesprochen hat.
• +- Bei Patienten mit schweren Attacken, insbesondere Kehlkopfattacken oder bei verzögertem Behandlungsbeginn, kann die zweite Dosis früher als nach 60 Minuten gegeben werden.
• -·1'000 Einheiten Cinryze mindestens 1 bis wenige Stunden vor dem Eingriff. In klinischen Studien wurde die prophylaktische Wirkung jeweils nur bei Gabe 24 h vor dem Eingriff untersucht und gezeigt. Aus pharmakokinetisch-dynamischen Überlegungen wäre 1 Stunde vor Eingriff optimal.
• -·Bei grösseren Eingriffen sollte Rücksprache mit einem schweizerischen HAE-Kompetenzzentrum genommen werden.
• +- 1’000 IE Cinryze mindestens 1 bis wenige Stunden vor dem Eingriff. In klinischen Studien wurde die prophylaktische Wirkung jeweils nur bei Gabe 24 h vor dem Eingriff untersucht und gezeigt. Aus pharmakokinetisch-dynamischen Überlegungen wäre 1 Stunde vor Eingriff optimal.
• +- Bei grösseren Eingriffen sollte Rücksprache mit einem schweizerischen HAE-Kompetenzzentrum genommen werden.
• -·Alle 3 oder 4 Tage 1'000 Einheiten Cinryze ist die empfohlene Anfangsdosis für die Routineprophylaxe gegen Angioödem-Attacken; das Dosierungsintervall ist gegebenenfalls an das individuelle Ansprechen anzupassen. Die fortbestehende Notwendigkeit einer regelmässigen Prophylaxe mit Cinryze ist regelmässig zu überprüfen.
• -·Bei Patienten mit sehr häufigen und sehr schweren Attacken und nur teilweisem Ansprechen kann eine Verkürzung der Intervalle in Betracht gezogen werden.
• +- Alle 3 oder 4 Tage 1‘000 IE Cinryze ist die empfohlene Anfangsdosis für die Routineprophylaxe gegen Angioödem-Attacken; das Dosierungsintervall ist gegebenenfalls an das individuelle Ansprechen anzupassen. Die fortbestehende Notwendigkeit einer regelmässigen Prophylaxe mit Cinryze ist regelmässig zu überprüfen.
• +- Bei Patienten mit sehr häufigen und sehr schweren Attacken und nur teilweisem Ansprechen kann eine Verkürzung der Intervalle in Betracht gezogen werden.
• -Es wurden keine speziellen Untersuchungen durchgeführt. Aus theoretischen Überlegungen wird bei diesen Patienten die gleiche Dosierung empfohlen, wie bei Erwachsenen.
• +Es wurden keine speziellen Untersuchungen durchgeführt. Aus theoretischen Überlegungen wird bei diesen Patienten die gleiche Dosierung empfohlen, wie bei Erwachsenen.
• -Zwei Durchstechflaschen mit rekonstituiertem Cinryze werden zu einer Einzeldosis kombiniert. Jede Durchstechflasche wird mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, so dass die resultierende Konzentration 100 Einheiten/ml beträgt. Eine Einzeldosis beträgt 10 ml. Es wird empfohlen, das Arzneimittel durch intravenöse Injektion mit einer Rate von 1 ml pro Minute zu infundieren. Rekonstituierte Cinryze-Lösung muss bei Raumtemperatur aufbewahrt und innert 3 Stunden angewendet werden.
• +Zwei Durchstechflaschen mit rekonstituiertem Cinryze werden zu einer Einzeldosis kombiniert. Jede Durchstechflasche wird mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, so dass die resultierende Konzentration 100 IE/ml beträgt. Eine Einzeldosis beträgt 10 ml. Es wird empfohlen, das Arzneimittel durch intravenöse Injektion mit einer Rate von 1 ml pro Minute zu infundieren. Rekonstituierte Cinryze-Lösung muss bei Raumtemperatur aufbewahrt und innert 3 Stunden angewendet werden.
• -Bei Neugeborenen und Säuglingen wurde unter der Anwendung hoher Dosen eines anderen C1-Inhibitor-Präparates (bis zu 500 Einheiten/kg) zur Vorbeugung des Kapillarlecksyndroms im Rahmen von Bypass-Operationen am Herzen über thrombotische Ereignisse berichtet. Nach einer tierexperimentellen Studie liegt bei Dosen über 200 Einheiten/kg möglicherweise eine thrombogene Schwelle vor.
• +Bei Neugeborenen und Säuglingen wurde unter der Anwendung hoher Dosen eines anderen C1-Inhibitor-Präparates (bis zu 500 Einheiten/kg*) zur Vorbeugung des Kapillarlecksyndroms im Rahmen von Bypass-Operationen am Herzen über thrombotische Ereignisse berichtet. Nach einer tierexperimentellen Studie liegt bei Dosen über 200 Einheiten/kg* möglicherweise eine thrombogene Schwelle vor.
• +*Historisch zugewiesene Potenzwerte waren relativ zu einem on-house Referenzstandard, wobei 1 Einheit (E) gleich der mittleren Menge an C1-Inhibitor ist, die in 1 ml menschlichem Plasma vorhanden ist. Es wurde nun ein internationaler Referenzstandard (IE) implementiert, bei dem auch IE, wie die Menge an C1-Inhibitor die in 1 ml menschlichem Plasma ist, definiert wird
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Daten zu einer begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften weisen auf keine unerwünschten Wirkungen von C1-Inhibitor auf den Schwangerschaftsverlauf oder die Gesundheit des Feten/Neugeborenen hin. Bislang liegen keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten vor. Basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg wurden in Reproduktionsstudien bei Ratten, welche mit dem bis zu 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1'000 Einheiten) behandelt wurden, keine maternalen oder embryofetalen Behandlungswirkungen beobachtet. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Daten zu einer begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften weisen auf keine unerwünschten Wirkungen von C1-Inhibitor auf den Schwangerschaftsverlauf oder die Gesundheit des Feten/Neugeborenen hin. Bislang liegen keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten vor. Basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg wurden in Reproduktionsstudien bei Ratten, welche mit dem bis zu 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1’000 IE) behandelt wurden, keine maternalen oder embryofetalen Behandlungswirkungen beobachtet. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Die Abschätzung der Nebenwirkungshäufigkeit erfolgte primär anhand der Aufsummierung Cinryze-bezogener unerwünschter Ereignisse über 8 abgeschlossene klinische Studien bei HAE-Patienten. Erfasst wurden dabei die Daten aus zwei plazebokontrollierten Studien, drei offenen Studien, von drei Patienten, die im Sinne des «Compassionate Use» behandelt wurden und Daten nach Markteinführung. Insgesamt wurden 385 Patienten mit über 14'500 Cinryze-Infusionen in diesen Studien exponiert.
• -Nebenwirkungen mit einem vermuteten Zusammenhang bei der Behandlung mit Cinryze werden in Tabelle 1 nach MedDRA-Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit klassifiziert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und unbekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Abschätzung der Nebenwirkungshäufigkeit erfolgte primär anhand der Aufsummierung Cinryze-bezogener unerwünschter Ereignisse über 8 abgeschlossene klinische Studien bei HAE-Patienten. Erfasst wurden dabei die Daten aus zwei plazebokontrollierten Studien, drei offenen Studien, von drei Patienten, die im Sinne des „Compassionate Use“ behandelt wurden und Daten nach Markteinführung. Insgesamt wurden 385 Patienten mit über 14'500 Cinryze-Infusionen in diesen Studien exponiert.
• +Nebenwirkungen mit einem vermuteten Zusammenhang bei der Behandlung mit Cinryze werden in Tabelle 1 nach MedDRA-Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit klassifiziert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1'000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) und unbekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Hautausschlag
• -Gelegentlich: Kontaktdermatitis, Erythem, Pruritus
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Gelegentlich: Hautausschlag Kontaktdermatitis, Erythem, Pruritus
• -In einer offenen klinischen Studie (n = 146) wurde die Verwendung von Cinryze zur Prävention von HAE Attacken weiter untersucht. Es sind 5 Fälle mit gravierenden thrombotischen Ereignissen (einschliesslich Herzinfarkt, tiefe Venenthrombose, pulmonale Embolie und 2 Fälle mit Schlaganfall) aufgetreten. Die Patienten hatten zugrundeliegende Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse. Somit sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren aufmerksam in Bezug auf thrombotische Ereignisse überwacht werden.
• +In einer offenen klinischen Studie (n=146) wurde die Verwendung von Cinryze zur Prävention von HAE Attacken weiter untersucht. Es sind 5 Fälle mit gravierenden thrombotischen Ereignissen (einschliesslich Herzinfarkt, tiefe Venenthrombose, pulmonale Embolie und 2 Fälle mit Schlaganfall) aufgetreten. Die Patienten hatten zugrundeliegende Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse. Somit sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren aufmerksam in Bezug auf thrombotische Ereignisse überwacht werden.
• -In 8 abgeschlossenen klinischen Studien waren insgesamt 46 pädiatrische Patienten jeweils einmal eingeschlossen und gegenüber Cinryze exponiert worden (2-5 Jahre: n = 3; 6-11 Jahre: n = 17; 12-17 Jahre: n = 26). Bei diesen Kindern waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Fieber und Erythem an der Infusionsstelle die einzigen unter Cinryze beobachteten Nebenwirkungen. Keine dieser Nebenwirkungen war schwer, und keine führte zum Absetzen des Arzneimittels. Insgesamt sind die Sicherheit und Verträglichkeit von Cinryze bei Kindern und Erwachsenen vergleichbar.
• +In 8 abgeschlossenen klinischen Studien waren insgesamt 46 pädiatrische Patienten jeweils einmal eingeschlossen und gegenüber Cinryze exponiert worden (2-5 Jahre: n=3; 6-11 Jahre: n=17; 12-17 Jahre: n=26). Bei diesen Kindern waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Fieber und Erythem an der Infusionsstelle die einzigen unter Cinryze beobachteten Nebenwirkungen. Keine dieser Nebenwirkungen war schwer, und keine führte zum Absetzen des Arzneimittels. Insgesamt sind die Sicherheit und Verträglichkeit von Cinryze bei Kindern und Erwachsenen vergleichbar.
• -Die höchste Dosis, die einer einzelnen Person zur Behandlung einer einzigen HAE-Attacke verabreicht wurde, betrug 4'000 Einheiten (1'000 Einheiten × 4 Infusionen) über einen Zeitraum von 4 Stunden. Die grösste Menge Cinryze, die einer einzelnen Person zur Prophylaxe und Behandlung von HAE-Attacken verabreicht wurde, betrug 10'000 Einheiten (1'000 Einheiten × 10 Infusionen) über einen Zeitraum von 7 Tagen. Bei diesen Personen kam es zu keinen Nebenwirkungen.
• +Die höchste Dosis, die einer einzelnen Person zur Behandlung einer einzigen HAE-Attacke verabreicht wurde, betrug 4’000 Einheiten* (1'000 Einheiten* x 4 Infusionen) über einen Zeitraum von 4 Stunden. Die grösste Menge Cinryze, die einer einzelnen Person zur Prophylaxe und Behandlung von HAE-Attacken verabreicht wurde, betrug 10’000 Einheiten* (1’000 Einheiten* x 10 Infusionen) über einen Zeitraum von 7 Tagen. Bei diesen Personen kam es zu keinen Nebenwirkungen.
• -ATC-Code: B06AC01
• +ATC-Code: B06AC01
• -Die Studie LEVP 2005-1/A war als randomisierter, plazebokontrollierter Doppelblindvergleich mit parallel geführten Behandlungsgruppen angelegt; 71 Patienten mit akuten HAE-Attacken wurden randomisiert (36 auf Cinryze, 35 auf Plazebo). Im Placebo-Arm war der Anteil an Patienten mit schweren Angioödem-Attacken etwas grösser als im Cinryze-Arm (5/36 versus 10/35). In der Studie wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Cinryze innert 4 Stunden nach Beginn einer HAE-Attacke die Zeit bis zum Beginn einer eindeutigen Rückbildung des definierenden Symptoms der HAE-Attacke im Vergleich zu Plazebo um mehr als den Faktor 2 verkürzte (Median: 2 Stunden unter Cinryze vs. >4 Stunden unter Plazebo, p = 0,048). Im Vergleich zu Plazebo verkürzte die Behandlung mit Cinryze auch die Zeit bis zur vollständigen Rückbildung der HAE-Attacke um mehr als den Faktor 2 (Median: 12,3 Stunden vs. 31,6 Stunden, p = 0,001). Der prozentuale Anteil der Patienten mit beginnender eindeutiger Rückbildung des definierenden Symptoms der HAE-Attacke innert 4 Stunden p.a. lag unter Cinryze bei 60% gegenüber 42% unter Plazebo (p = 0,062). Keiner der 15 wegen einer laryngealen HAE-Attacke offen mit Cinryze behandelten Patienten musste intubiert werden.
• -In der offenen Studie LEVP 2006-1 wurden 101 Patienten wegen insgesamt 609 akuten HAE-Attacken (Median: 3 Attacken pro Patient; Bereich: 1-57) behandelt. Innert 4 Stunden nach Cinryze-Gabe konnte bei 87% der Attacken eine eindeutige Rückbildung des definierenden Symptoms erreicht werden. Bei 95% der Attacken konnte innert 4 Stunden eine klinische Rückbildung beobachtet und/oder der Patient nach Hause entlassen werden. Bei den Patienten mit >1 Attacke waren der Anteil der Attacken, die innert 4 Stunden nach Cinryze-Gabe ansprachen, und die Zeit bis zum Ansprechen unabhängig von der Zahl der behandelten Attacken vergleichbar. Keine der 84 separaten laryngealen HAE-Attacken war nach der Behandlung mit Cinryze intubationspflichtig.
• +Die Studie LEVP 2005-1/A war als randomisierter, plazebokontrollierter Doppelblindvergleich mit parallel geführten Behandlungsgruppen angelegt; 71 Patienten mit akuten HAE-Attacken wurden randomisiert (36 auf Cinryze, 35 auf Plazebo). Im Placebo-Arm war der Anteil an Patienten mit schweren Angioödem-Attacken etwas grösser als im Cinryze-Arm (5/36 versus 10/35). In der Studie wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Cinryze innert 4 Stunden nach Beginn einer HAE-Attacke die Zeit bis zum Beginn einer eindeutigen Rückbildung des definierenden Symptoms der HAE-Attacke im Vergleich zu Plazebo um mehr als den Faktor 2 verkürzte (Median: 2 Stunden unter Cinryze vs. > 4 Stunden unter Plazebo, p = 0,048). Im Vergleich zu Plazebo verkürzte die Behandlung mit Cinryze auch die Zeit bis zur vollständigen Rückbildung der HAE-Attacke um mehr als den Faktor 2 (Median: 12,3 Stunden vs. 31,6 Stunden, p = 0,001). Der prozentuale Anteil der Patienten mit beginnender eindeutiger Rückbildung des definierenden Symptoms der HAE-Attacke innert 4 Stunden p.a. lag unter Cinryze bei 60% gegenüber 42% unter Plazebo (p = 0,062). Keiner der 15 wegen einer laryngealen HAE-Attacke offen mit Cinryze behandelten Patienten musste intubiert werden.
• +In der offenen Studie LEVP 2006-1 wurden 101 Patienten wegen insgesamt 609 akuten HAE-Attacken (Median: 3 Attacken pro Patient; Bereich: 1 - 57) behandelt. Innert 4 Stunden nach Cinryze-Gabe konnte bei 87% der Attacken eine eindeutige Rückbildung des definierenden Symptoms erreicht werden. Bei 95% der Attacken konnte innert 4 Stunden eine klinische Rückbildung beobachtet und/oder der Patient nach Hause entlassen werden. Bei den Patienten mit >1 Attacke waren der Anteil der Attacken, die innert 4 Stunden nach Cinryze-Gabe ansprachen, und die Zeit bis zum Ansprechen unabhängig von der Zahl der behandelten Attacken vergleichbar. Keine der 84 separaten laryngealen HAE-Attacken war nach der Behandlung mit Cinryze intubationspflichtig.
• -Die Studie LEVP 2005-1/B war eine randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudie im Crossover-Design; 22 Patienten waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (randomisiert und in beiden Crossover-Phasen behandelt). Patienten erhielten 1'000 Einheiten Cinryze alle 3 oder 4 Tage. Die Studie belegte, dass die Prophylaxe mit Cinryze die Zahl der HAE-Attacken im Vergleich zu Plazebo um mehr als den Faktor 2 reduzierte (im Mittel 6,3 Attacken unter Cinryze vs. 12,7 Attacken unter Plazebo, p <0,0001). Ferner waren die Angioödem-Attacken unter der Cinryze-Prophylaxe im Vergleich zu Plazebo weniger schwer (mittlerer Schweregrad-Score: 1,3 vs. 1,9 bzw. eine 32%ige Reduktion, p = 0,0008) und von kürzerer Dauer (im Mittel 2,1 Tage vs. 3,4 Tage bzw. eine 38%ige Reduktion, p = 0,0004). Die Gesamtzahl der Tage mit Schwellungen war unter der Cinryze-Prophylaxe gegenüber Plazebo reduziert (Mittelwert: 10,1 Tage vs. 29,6 Tage bzw. eine 66%ige Reduktion, p <0,0001). Zudem waren unter der Cinryze-Therapie zur Behandlung von HAE-Attacken weniger offen durchgeführte Cinryze-Infusionen erforderlich als unter Plazebo (im Mittel 4,7 Infusionen vs. 15,4 Infusionen bzw. eine 70%ige Reduktion, p <0,0001).
• -In der offenen Studie LEVP 2006-4 erhielten Patienten 1'000 Einheiten Cinryze alle 3 bis 7 Tage. 146 Patienten erhielten über einen Zeitraum von 8 Tagen bis zu etwa 32 Monaten (Median 8 Monate) Cinryze als HAE-Prophylaxe. Vor Aufnahme in die Studie war es bei den Studienteilnehmern im Median zu 3,0 HAE-Attacken pro Monat gekommen (Bereich: 0,08-28,0); unter der Cinryze-Prophylaxe lag diese Rate bei 0,21 (Bereich: 0-4,56), und bei 86% der Patienten kam es zu durchschnittlich ≤1 Attacke pro Monat. Bei Patienten, welche die Cinryze-Prophylaxe mindestens 1 Jahr lang erhielten, blieb die Zahl der pro Monat pro Patient aufgetretenen Attacken mit 0,34 Attacken pro Monat gegenüber den vor der Studie erhobenen Raten durchweg gering.
• +Die Studie LEVP 2005-1/B war eine randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudie im Crossover-Design; 22 Patienten waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (randomisiert und in beiden Crossover-Phasen behandelt). Patienten erhielten 1‘000 Einheiten* Cinryze alle 3 oder 4 Tage. Die Studie belegte, dass die Prophylaxe mit Cinryze die Zahl der HAE-Attacken im Vergleich zu Plazebo um mehr als den Faktor 2 reduzierte (im Mittel 6,3 Attacken unter Cinryze vs. 12,7 Attacken unter Plazebo, p < 0,0001). Ferner waren die Angioödem-Attacken unter der Cinryze-Prophylaxe im Vergleich zu Plazebo weniger schwer (mittlerer Schweregrad-Score: 1,3 vs. 1,9 bzw. eine 32%ige Reduktion, p = 0,0008) und von kürzerer Dauer (im Mittel 2,1 Tage vs. 3,4 Tage bzw. eine 38%ige Reduktion, p = 0,0004). Die Gesamtzahl der Tage mit Schwellungen war unter der Cinryze-Prophylaxe gegenüber Plazebo reduziert (Mittelwert: 10,1 Tage vs. 29,6 Tage bzw. eine 66%ige Reduktion, p < 0,0001). Zudem waren unter der Cinryze-Therapie zur Behandlung von HAE-Attacken weniger offen durchgeführte Cinryze-Infusionen erforderlich als unter Plazebo (im Mittel 4,7 Infusionen vs. 15,4 Infusionen bzw. eine 70%ige Reduktion, p < 0,0001).
• +In der offenen Studie LEVP 2006-4 erhielten Patienten 1‘000 Einheiten* Cinryze alle 3 bis 7 Tage. 146 Patienten erhielten über einen Zeitraum von 8 Tagen bis zu etwa 32 Monaten (Median 8 Monate) Cinryze als HAE-Prophylaxe. Vor Aufnahme in die Studie war es bei den Studienteilnehmern im Median zu 3,0 HAE-Attacken pro Monat gekommen (Bereich: 0,08 - 28,0); unter der Cinryze-Prophylaxe lag diese Rate bei 0,21 (Bereich: 0 - 4,56), und bei 86% der Patienten kam es zu durchschnittlich ≤ 1 Attacke pro Monat. Bei Patienten, welche die Cinryze-Prophylaxe mindestens 1 Jahr lang erhielten, blieb die Zahl der pro Monat pro Patient aufgetretenen Attacken mit 0,34 Attacken pro Monat gegenüber den vor der Studie erhobenen Raten durchweg gering.
• -Prophylaxe (LEVP 2006-4): Vor Aufnahme in die Studie lag die Anzahl der bei den 23 Kindern (Altersbereich: 3-17 Jahre) pro Monat aufgetretenen HAE-Attacken im Median bei 3,0 (Bereich: 0,5-28,0). Während der Studie kam es bei den Kindern in den verschiedenen Altersuntergruppen unter der Cinryze-Prophylaxe im Median zu monatlich 0,4 HAE-Attacken (Bereich: 0-3,4), und bei 87% der Kinder wurde durchschnittlich ≤1 Attacke pro Monat verzeichnet; diese Ergebnisse waren mit den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.
• +Prophylaxe (LEVP 2006-4): Vor Aufnahme in die Studie lag die Anzahl der bei den 23 Kindern (Altersbereich: 3-17 Jahre) pro Monat aufgetretenen HAE-Attacken im Median bei 3,0 (Bereich: 0,5 - 28,0). Während der Studie kam es bei den Kindern in den verschiedenen Altersuntergruppen unter der Cinryze-Prophylaxe im Median zu monatlich 0,4 HAE-Attacken (Bereich: 0 - 3,4), und bei 87% der Kinder wurde durchschnittlich ≤ 1 Attacke pro Monat verzeichnet; diese Ergebnisse waren mit den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.
• -Bei Versuchspersonen mit nicht symptomatischem HAE wurde mit Cinryze eine randomisierte, offene Pharmakokinetikstudie mit parallel geführten Gruppen durchgeführt. Dabei erhielten die Patienten entweder eine intravenöse Einmalgabe von 1'000 Einheiten oder eine Dosis zu 1'000 Einheiten und 60 Minuten später eine zweite Dosis zu 1'000 Einheiten. Die für funktionellen C1-Inhibitor erhaltenen mittleren pharmakokinetischen Parameter, welche aus den hinsichtlich der Ausgangswerte (Baseline) korrigierten Konzentrationsdaten abgeleitet wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Bei Versuchspersonen mit nicht symptomatischem HAE wurde mit Cinryze eine randomisierte, offene Pharmakokinetikstudie mit parallel geführten Gruppen durchgeführt. Dabei erhielten die Patienten entweder eine intravenöse Einmalgabe von 1'000 Einheiten* oder eine Dosis zu 1’000 Einheiten* und 60 Minuten später eine zweite Dosis zu 1’000 Einheiten*. Die für funktionellen C1-Inhibitor erhaltenen mittleren pharmakokinetischen Parameter, welche aus den hinsichtlich der Ausgangswerte (Baseline) korrigierten Konzentrationsdaten abgeleitet wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Parameter Einmalgabe (1'000 Einheiten*) Doppelgabe (Dosis zu 1'000 Einheiten und 60 Minuten später eine zweite Dosis zu 1'000 Einheiten)
• +Parameter Einmalgabe (1’000 Einheiten*) Doppelgabe (Dosis zu 1’000 Einheiten* und 60 Minuten später eine zweite Dosis zu 1’000 Einheiten*)
• -tmax (h) [Median (Bereich)] [1,2 (0,3-26,0)] (n = 12) [2,2 (1,0-7,5)] (n = 13)
• +tmax (h) [Median (Bereich)] [1,2 (0,3 - 26,0)] (n = 12) [2,2 (1,0 - 7,5)] (n = 13)
• -* Eine Einheit (U) entspricht der durchschnittlichen Menge an C1-Inhibitor in 1 ml normalem menschlichem Plasma.
• +*Historisch zugewiesene Potenzwerte werden in in-house Einheiten (E) ausgedrückt
• -Die akute Toxizität von C1-Inhibitor nach intravenöser Verabreichung von Cinryze wurde in einer akuten Toxizitätsstudie untersucht, die mit einer 7-tägigen Studie mit wiederholter Verabreichung/Dosis(bereichs)findungsstudie kombiniert bei Sprague-Dawley-Ratten mit Dosisstufen durchgeführt wurde, welche basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg dem 1-, 7- bzw. 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1'000 Einheiten) entsprachen. Darüber hinaus wurde mit denselben Dosisstufen bei Ratten eine 14-tägige Studie mit wiederholter Gabe durchgeführt. In der Studie mit einmaliger Verabreichung wurden keine Toxizitätszeichen beobachtet. In der Studie mit wiederholter Gabe wurden bei den beiden niedrigeren Dosisstufen keine Toxizitätszeichen beobachtet. Die wiederholte Gabe bewirkte bei der Ratte zwischen Tag 1 und 14 eine robuste neutralisierende Antikörperreaktion. Da Cinryze aus menschlichem Plasma gewonnen wird, ist bei Ratten mit einer Immunantwort zu rechnen.
• -In einer in-vivo-Untersuchung eines Vorgänger-C1 Inhibitor Präparates hat sich bei Kaninchen mittels eines exploratorischen non-GLP Stasismodells nach Wessler gezeigt, dass bei C1-Inhibitor-Dosen über 200 Einheiten/kg eine thrombogene Schwelle überschritten wird. In einer toxikologischen Studie mit Cinryze bei Ratten wurden jedoch bei einer verabreichten Dosis bis zu 400 E/kg täglich während einer Zeitdauer von 14 Tagen, keine Anzeichen von Thrombogenität festgestellt.
• -Basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg fanden sich in Reproduktionsstudien bei Sprague-Dawley-Ratten, welche mit dem bis zu 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1'000 Einheiten) behandelt wurden, keine Anhaltspunkte für eine auf Cinryze zurückzuführende Schädigung des Feten; allerdings ist nicht bekannt, ob infolge der Gabe eines heterologen Proteins ein antikörpervermittelter neutralisierender Effekt vorlag. Spezielle Studien zur Fertilität, frühembryonalen und postnatalen Entwicklung oder Studien zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt, weil sie aufgrund der Bildung von Antikörpern nach Gabe heterologer humaner Proteine in konventionellen Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt werden können.
• +Die akute Toxizität von C1-Inhibitor nach intravenöser Verabreichung von Cinryze wurde in einer akuten Toxizitätsstudie untersucht, die mit einer 7-tägigen Studie mit wiederholter Verabreichung/Dosis(bereichs)findungsstudie kombiniert bei Sprague-Dawley-Ratten mit Dosisstufen durchgeführt wurde, welche basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg dem 1-, 7- bzw. 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1’000 Einheiten*) entsprachen. Darüber hinaus wurde mit denselben Dosisstufen bei Ratten eine 14-tägige Studie mit wiederholter Gabe durchgeführt. In der Studie mit einmaliger Verabreichung wurden keine Toxizitätszeichen beobachtet. In der Studie mit wiederholter Gabe wurden bei den beiden niedrigeren Dosisstufen keine Toxizitätszeichen beobachtet. Die wiederholte Gabe bewirkte bei der Ratte zwischen Tag 1 und 14 eine robuste neutralisierende Antikörperreaktion. Da Cinryze aus menschlichem Plasma gewonnen wird, ist bei Ratten mit einer Immunantwort zu rechnen.
• +In einer in-vivo-Untersuchung eines Vorgänger-C1 Inhibitor Präparates hat sich bei Kaninchen mittels eines exploratorischen non-GLP Stasismodells nach Wessler gezeigt, dass bei C1-Inhibitor-Dosen über 200 Einheiten/kg* eine thrombogene Schwelle überschritten wird. In einer toxikologischen Studie mit Cinryze bei Ratten wurden jedoch bei einer verabreichten Dosis bis zu 400 Einheiten/kg* täglich während einer Zeitdauer von 14 Tagen, keine Anzeichen von Thrombogenität festgestellt.
• +Basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg fanden sich in Reproduktionsstudien bei Sprague-Dawley-Ratten, welche mit dem bis zu 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1’000 Einheiten*) behandelt wurden, keine Anhaltspunkte für eine auf Cinryze zurückzuführende Schädigung des Feten; allerdings ist nicht bekannt, ob infolge der Gabe eines heterologen Proteins ein antikörpervermittelter neutralisierender Effekt vorlag. Spezielle Studien zur Fertilität, frühembryonalen und postnatalen Entwicklung oder Studien zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt, weil sie aufgrund der Bildung von Antikörpern nach Gabe heterologer humaner Proteine in konventionellen Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt werden können.
• -Nicht über 25 °C lagern und transportieren. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe oben.
• +Nicht über 25°C lagern und transportieren. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe oben.
• -·Cinryze ist nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke zur intravenösen Verabreichung vorgesehen.
• -·Die Cinryze-Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt.
• +- Cinryze ist nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke zur intravenösen Verabreichung vorgesehen.
• +- Die Cinryze-Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt.
• -Zwei Durchstechflaschen rekonstituiertes Cinryze werden zu EINER Dosis vereinigt (1'000 Einheiten).
• -1.Arbeiten Sie auf der mitgelieferten Unterlage und waschen Sie sich vor der Durchführung der folgenden Schritte die Hände.
• -2.Bei der Rekonstitution ist unter aseptischen Bedingungen zu arbeiten.
• -3.Die Pulver-Durchstechflasche und die Lösungsmittel-Durchstechflasche müssen Raumtemperatur (15-25 °C) haben.
• -4.Lösen Sie das Etikett von der Durchstechflasche mit dem Pulver, indem Sie den perforierten Streifen in die vom umgekehrten Dreieck angegebene Richtung nach unten abreissen.
• -5.Nehmen Sie die Kunststoffkappen von den Pulver- und Lösungsmittel-Durchstechflaschen ab.
• -6.Wischen Sie die Stopfen mit einem Desinfektionstupfer ab und lassen Sie sie vor der Anwendung trocknen.
• -7.Entfernen Sie die obere Schutzabdeckung von der Verpackung des Transfersets. Nehmen Sie das Transferset nicht aus der Packung.
• -8.Hinweis: Zur Verhinderung eines Unterdruckverlusts in der Pulver-Durchstechflasche muss das Transferset zunächst auf die Lösungsmittel-Durchstechflasche und erst danach auf die Pulver-Durchstechflasche aufgesetzt werden. Stellen Sie die Lösungsmittel-Durchstechflasche auf eine ebene Arbeitsfläche und führen Sie das Transferset mit dem blauen Ende in die Lösungsmittel-Durchstechflasche ein. Drücken Sie dann so lange nach unten, bis der Dorn den Stopfen der Lösungsmittel-Durchstechflasche mittig durchstochen hat und das Transferset einrastet. Das Transferset muss vor dem Durchstechen des Stopfenverschlusses senkrecht aufgesetzt werden.
• -9.Entfernen Sie die Kunststoffverpackung vom Transferset und entsorgen Sie diese. Achten Sie darauf, dass Sie das freiliegende Ende des Transfersets nicht berühren.
• -10.Stellen Sie die Pulver-Durchstechflasche auf eine ebene Arbeitsfläche. Drehen Sie das Transferset und die Wasser für Injektionszwecke enthaltende Lösungsmittel-Durchstechflasche über Kopf und führen Sie das Transferset mit dem transparenten Ende in die Pulver-Durchstechflasche ein. Drücken Sie dann so lange nach unten, bis der Dorn den Gummistopfen durchstochen hat und das Transferset einrastet. Das Transferset muss vor dem Durchstechen des Stopfenverschlusses der Pulver-Durchstechflasche senkrecht aufgesetzt werden. Das Lösungsmittel wird durch den Unterdruck in der Pulver-Durchstechflasche in diese eingesogen. Wenn in der Durchstechflasche kein Unterdruck vorhanden ist, dürfen Sie das Arzneimittel nicht verwenden.
• -11.Schwenken Sie die Pulver-Durchstechflasche vorsichtig, bis sich das gesamte Pulver aufgelöst hat. Pulver-Durchstechflasche nicht schütteln. Kontrollieren Sie, ob sich das Pulver vollständig aufgelöst hat.
• -12.Drehen Sie die Lösungsmittel-Durchstechflasche im Gegenuhrzeigersinn ab. Entfernen Sie dabei nicht das transparente Ende des Transfersets von der Pulver-Durchstechflasche.
• -EINE Durchstechflasche mit rekonstituiertem Cinryze enthält 500 Einheiten C1-Inhibitor in 5 ml, entsprechend einer Konzentration von 100 Einheiten/ml.
• -Zur Herstellung einer Dosis (1'000 Einheiten/10 ml). müssen ZWEI Durchstechflaschen mit Cinryze-Pulver rekonstituiert werden. Wiederholen Sie daher die obigen Schritte 1 bis 12 mit einer weiteren Packung, die ein Transferset enthält, um die zweite von zwei Pulver-Durchstechflaschen zu rekonstituieren. Sie dürfen das Transferset nicht erneut verwenden.
• +Zwei Durchstechflaschen rekonstituiertes Cinryze werden zu EINER Dosis vereinigt (1‘000 IE).
• +1. Arbeiten Sie auf der mitgelieferten Unterlage und waschen Sie sich vor der Durchführung der folgenden Schritte die Hände.
• +2. Bei der Rekonstitution ist unter aseptischen Bedingungen zu arbeiten.
• +3. Die Pulver-Durchstechflasche und die Lösungsmittel-Durchstechflasche müssen Raumtemperatur (15-25°C) haben.
• +4. Lösen Sie das Etikett von der Durchstechflasche mit dem Pulver, indem Sie den perforierten Streifen in die vom umgekehrten Dreieck angegebene Richtung nach unten abreissen.
• +5. Nehmen Sie die Kunststoffkappen von den Pulver- und Lösungsmittel-Durchstechflaschen ab.
• +6. Wischen Sie die Stopfen mit einem Desinfektionstupfer ab und lassen Sie sie vor der Anwendung trocknen.
• +7. Entfernen Sie die obere Schutzabdeckung von der Verpackung des Transfersets. Nehmen Sie das Transferset nicht aus der Packung.
• +8. Hinweis: Zur Verhinderung eines Unterdruckverlusts in der Pulver-Durchstechflasche muss das Transferset zunächst auf die Lösungsmittel-Durchstechflasche und erst danach auf die Pulver-Durchstechflasche aufgesetzt werden. Stellen Sie die Lösungsmittel-Durchstechflasche auf eine ebene Arbeitsfläche und führen Sie das Transferset mit dem blauen Ende in die Lösungsmittel-Durchstechflasche ein. Drücken Sie dann so lange nach unten, bis der Dorn den Stopfen der Lösungsmittel-Durchstechflasche mittig durchstochen hat und das Transferset einrastet. Das Transferset muss vor dem Durchstechen des Stopfenverschlusses senkrecht aufgesetzt werden.
• +9. Entfernen Sie die Kunststoffverpackung vom Transferset und entsorgen Sie diese. Achten Sie darauf, dass Sie das freiliegende Ende des Transfersets nicht berühren.
• +10. Stellen Sie die Pulver-Durchstechflasche auf eine ebene Arbeitsfläche. Drehen Sie das Transferset und die Wasser für Injektionszwecke enthaltende Lösungsmittel-Durchstechflasche über Kopf und führen Sie das Transferset mit dem transparenten Ende in die Pulver-Durchstechflasche ein. Drücken Sie dann so lange nach unten, bis der Dorn den Gummistopfen durchstochen hat und das Transferset einrastet. Das Transferset muss vor dem Durchstechen des Stopfenverschlusses der Pulver-Durchstechflasche senkrecht aufgesetzt werden. Das Lösungsmittel wird durch den Unterdruck in der Pulver-Durchstechflasche in diese eingesogen. Wenn in der Durchstechflasche kein Unterdruck vorhanden ist, dürfen Sie das Arzneimittel nicht verwenden.
• +11. Schwenken Sie die Pulver-Durchstechflasche vorsichtig, bis sich das gesamte Pulver aufgelöst hat. Pulver-Durchstechflasche nicht schütteln. Kontrollieren Sie, ob sich das Pulver vollständig aufgelöst hat.
• +12. Drehen Sie die Lösungsmittel-Durchstechflasche im Gegenuhrzeigersinn ab. Entfernen Sie dabei nicht das transparente Ende des Transfersets von der Pulver-Durchstechflasche.
• +EINE Durchstechflasche mit rekonstituiertem Cinryze enthält 500 IE C1-Inhibitor in 5 ml, entsprechend einer Konzentration von 100 IE/ml.
• +Zur Herstellung einer Dosis (1‘000 IE/10 ml) müssen ZWEI Durchstechflaschen mit Cinryze-Pulver rekonstituiert werden. Wiederholen Sie daher die obigen Schritte 1 bis 12 mit einer weiteren Packung, die ein Transferset enthält, um die zweite von zwei Pulver-Durchstechflaschen zu rekonstituieren. Sie dürfen das Transferset nicht erneut verwenden.
• -1.Bei der Verabreichung ist unter aseptischen Bedingungen zu arbeiten.
• -2.Nach der Rekonstitution sind die Cinryze-Lösungen farblos bis schwach blau gefärbt und klar. Sie dürfen das Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Lösungen trübe oder verfärbt sind.
• -3.Nehmen Sie eine sterile 10-ml-Einwegspritze und ziehen Sie den Spritzenkolben so weit zurück, dass etwa 5 ml Luft in die Spritze aufgezogen werden.
• -4.Setzen Sie die Spritze durch Drehen im Uhrzeigersinn oben auf das transparente Ende des Transfersets auf.
• -5.Drehen Sie die Durchstechflasche behutsam über Kopf und injizieren Sie Luft in die Lösung. Ziehen Sie anschliessend die rekonstituierte Cinryze-Lösung langsam in die Spritze auf.
• -6.Drehen Sie die Spritze von der Durchstechflasche im Gegenuhrzeigersinn ab, so dass sie vom transparenten Ende des Transfersets abgekoppelt wird.
• -7.Zur Bereitstellung einer vollständigen 10-ml-Dosis wiederholen Sie die Schritte 3 bis 6 mit einer zweiten Durchstechflasche mit rekonstituiertem Cinryze unter Verwendung derselben Spritze.
• -8.Überprüfen Sie die rekonstituierte Cynrize-Lösung vor der Verabreichung auf freie Partikel. Sie dürfen die Lösung nicht verwenden, wenn Partikel vorhanden sind.
• -9.Setzen Sie eine Nadel auf die Spritze mit der Cinryze-Lösung auf und injizieren Sie das Arzneimittel dem Patienten intravenös. Verabreichen Sie 1'000 Einheiten Cinryze (rekonstituiert in 10 ml Wasser für Injektionszwecke) durch intravenöse Injektion mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute über 10 Minuten.
• +1. Bei der Verabreichung ist unter aseptischen Bedingungen zu arbeiten.
• +2. Nach der Rekonstitution sind die Cinryze-Lösungen farblos bis schwach blau gefärbt und klar. Sie dürfen das Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Lösungen trübe oder verfärbt sind.
• +3. Nehmen Sie eine sterile 10-ml-Einwegspritze und ziehen Sie den Spritzenkolben so weit zurück, dass etwa 5 ml Luft in die Spritze aufgezogen werden.
• +4. Setzen Sie die Spritze durch Drehen im Uhrzeigersinn oben auf das transparente Ende des Transfersets auf.
• +5. Drehen Sie die Durchstechflasche behutsam über Kopf und injizieren Sie Luft in die Lösung. Ziehen Sie anschliessend die rekonstituierte Cinryze-Lösung langsam in die Spritze auf.
• +6. Drehen Sie die Spritze von der Durchstechflasche im Gegenuhrzeigersinn ab, so dass sie vom transparenten Ende des Transfersets abgekoppelt wird.
• +7. Zur Bereitstellung einer vollständigen 10-ml-Dosis wiederholen Sie die Schritte 3 bis 6 mit einer zweiten Durchstechflasche mit rekonstituiertem Cinryze unter Verwendung derselben Spritze.
• +8. Überprüfen Sie die rekonstituierte Cynrize-Lösung vor der Verabreichung auf freie Partikel. Sie dürfen die Lösung nicht verwenden, wenn Partikel vorhanden sind.
• +9. Setzen Sie eine Nadel auf die Spritze mit der Cinryze-Lösung auf und injizieren Sie das Arzneimittel dem Patienten intravenös. Verabreichen Sie 1’000 IE Cinryze (rekonstituiert in 10 ml Wasser für Injektionszwecke) durch intravenöse Injektion mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute über 10 Minuten.
• -61636 (Swissmedic).
• +61‘636 (Swissmedic)
• -500 Einheiten C1-Inhibitor in einer Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ I), verschlossen mit einem Gummistopfen (Typ I) und einem Aluminiumsiegel mit einer Flip-off-Kappe.
• +500 IE C1-Inhibitor in einer Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ I), verschlossen mit einem Gummistopfen (Typ I) und einem Aluminiumsiegel mit einer Flip-off-Kappe.
• -·Zwei Durchstechflaschen mit Pulver. [B]
• -·Zwei Durchstechflaschen mit Lösungsmittel. [B]
• -·2 Filter-Transfersets, 1 Einwegspritze zu 10 ml, 1 Venenpunktionsset, 1 Schutzmatte.
• +- Zwei Durchstechflaschen mit Pulver.
• +- Zwei Durchstechflaschen mit Lösungsmittel.
• +- 2 Filter-Transfersets, 1 Einwegspritze zu 10 ml, 1 Venenpunktionsset, 1 Schutzmatte.
• +[B]
• +
• -Mai 2016.
• +Mai 2016