• -Wirkstoff: Levetiracetam .
• -Hilfsstoffe: 250 mg und 500 mg: E132, Excipiens pro compresso obducto .
• +Wirkstoff: Levetiracetam.
• +Hilfsstoffe: 250 mg und 500 mg: E132, Excipiens pro compresso obducto.
• -Filmtabletten zu 250, 500 oder 1000 mg Levetiracetam .
• +Filmtabletten zu 250, 500 oder 1000 mg Levetiracetam.
• -Levetiracetam Actavis ist indiziert zur Monotherapie bei der Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mi t Epilepsie.
• -Levetiracetam Actavis ist indiziert zur Zusatzbehandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie.
• -Levetiracetam Actavis ist indiziert zur Zusatzbehandlung von primär en generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.
• +Levetiracetam Actavis ist indiziert zur Monotherapie bei der Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie.
• +Levetiracetam Actavis ist indiziert zur Zusatzbehandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie.
• +Levetiracetam Actavis ist indiziert zur Zusatzbehandlung von primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.
• -Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Die Tagesdosis wird auf zwei glei ch grosse Einzeldosen verteilt. Levetiracetam Actavis kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Galenische Form Dosisstärke Empfohlene Altersgrenze
• -Levetiracetam Actavis Filmtabletten  250 mg Erwachsene und Kinder ab 4 Jahren
• -Levetiracetam Actavis Filmtabletten 500 mg Erwachsene und Kinder ab 10 Jahren
• -Levetiracetam Actavis Filmtabletten 1000 mg      Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren
• +Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Die Tagesdosis wird auf zwei gleich grosse Einzeldosen verteilt. Levetiracetam Actavis kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Galenische Form Dosisstärke Empfohlene Altersgrenze
• +Levetiracetam Actavis Filmtabletten 250 mg Erwachsene und Kinder ab 4 Jahren
• +Levetiracetam Actavis Filmtabletten 500 mg Erwachsene und Kinder ab 10 Jahren
• +Levetiracetam Actavis Filmtabletten 1000 mg Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren
• -Kinder und J ugendliche <16 Jahren
• -Da keine Daten vorliegen, kann die Anwendung von Levetiracetam zur Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen <16 Jahren nicht empfohlen werden.
• +Kinder und Jugendliche <16 Jahren
• +Da keine Daten vorliegen, kann die Anwendung von Levetiracetam zur Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen <16 Jahren nicht empfohlen werden.
• -Erwachsene (≥18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 40 kg
• -Die the rapeutische Dosis beträgt bei Zusatztherapie 1000 mg/Tag. Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf 3000 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -red uzierungen können in Schritten von 1000 mg alle 2–4 Wochen vorgenommen werden.
• +Bei Erwachsenen (≥18 Jahre) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ab 40 kg
• +Die therapeutische Dosis beträgt bei Zusatztherapie 1000 mg/Tag. Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf 3000 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 1000 mg alle 2–4 Wochen vorgenommen werden.
• -Bei Kindern beträgt die initiale therapeutische Dosierung 10 mg/kg Körpergewicht zweimal pro Tag.
• -Je nach klinischer Besserung und Verträg lichkeit kann die Dosierung bis 30 mg/kg zweimal pro Tag angehoben werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 10 mg/kg zweimal pro Tag alle 2–4 Wochen vorgenommen werden. Bei Kindern sollte die Behandlung mit einer Levetiracetam -Lö sung (unter einem anderen Handelsnamen verfügbar) begonnen werden. Kinder ≥40 kg werden mit derselben Dosis behandelt wie Erwachsene.
• +Bei Kindern beträgt die initiale therapeutische Dosierung 10 mg/kg Körpergewicht zweimal pro Tag.
• +Je nach klinischer Besserung und Verträglichkeit kann die Dosierung bis 30 mg/kg zweimal pro Tag angehoben werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 10 mg/kg zweimal pro Tag alle 2–4 Wochen vorgenommen werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte angewendet werden. Bei Kindern sollte die Behandlung mit einer Levetiracetam-Lösung (unter einem anderen Handelsnamen verfügbar) begonnen werden. Kinder und Jugendliche ≥40 kg werden mit derselben Dosis behandelt wie Erwachsene.
• -Da bislang keine Erfahrungen vorliegen, kann die Anwendung von Levetiracetam zur Zus atztherapie bei Kleinkindern und Kindern unter 4 Jahren nicht empfohlen werden.
• +Da bislang keine Erfahrungen vorliegen, kann die Anwendung von Levetiracetam zur Zusatztherapie bei Kleinkindern und Kindern unter 4 Jahren nicht empfohlen werden.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten wird eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance empfohlen (siehe «Patienten mit eing eschränkter Nierenfunktion»).
• +Ältere Patienten (ab 65 Jahre)
• +Bei älteren Patienten wird eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance empfohlen (siehe «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
• -Die Tagesdosis (Erhaltungsdosis) von Levetiracetam Actavis bei Erwachsnen muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.
• -Um die untenstehende Tabelle brauchen z u können, ist es notwendig, die Kreatininclearance des Patienten ( CLcr ) in ml/min zu schätzen. Die CLcr in ml/min kann durch die Bestimmung des Serumkreatininwertes (mg/dl) mit folgender Formel geschätzt werden:
• -CLcr (ml/min) = [(140-Alter (Jahre)) × Gewic ht (kg)] : [72 × Serumkreatinin (mg/dl)] (× 0,85 für Frauen).
• -Anschliessend wird die CLcr wie folgt für die Körperoberfläche (KOF) angepasst:
• -CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min) : KOF Patient (m²) × 1,73.
• -Die Dosisanpassung sollte gemäss der folgenden Ta belle vorgenommen werden
• -Nierenfunktion Kreatinin - Clearance (ml/min/1,73m²) Erhaltungsdosis und Einnahmehäufigkeit
• -Normal >80 500–1500 mg zweimal täglich
• -Leicht eingeschränkt 50–79 500–1000 mg zweimal täglich
• -Mässig eingeschränkt 30–49 250–750 mg zweimal täglich
• -Schwer eingerschränkt <30 250–500 mg zweimal täglich
• -Dialysepflichtige Patienten* - 500–1000 mg einmal täglich**
• +Die Tagesdosis (Erhaltungsdosis) von Levetiracetam Actavis bei Erwachsenen muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.
• +Um die untenstehende Tabelle brauchen zu können, ist es notwendig, die Kreatininclearance des Patienten (CLcr) in ml/min zu schätzen. Die CLcr in ml/min kann durch die Bestimmung des Serumkreatininwertes (mg/dl) mit folgender Formel geschätzt werden:
• +CLcr (ml/min) = [140 - Alter (Jahre)] × Gewicht (kg) : 72 × Serumkreatinin (mg/dl) (× 0,85 für Frauen).
• +Anschliessend wird die CLcr wie folgt für die Körperoberfläche (KOF) angepasst:
• +CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min) : KOF Patient (m²) × 1,73.
• +Die Dosisanpassung sollte gemäss der folgenden Tabelle vorgenommen werden
• +Nierenfunktion Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m²) Erhaltungsdosis und Einnahmehäufigkeit
• +Normal >80 500–1500 mg zweimal täglich
• +Leicht eingeschränkt 50–79 500–1000 mg zweimal täglich
• +Mässig eingeschränkt 30–49 250–750 mg zweimal täglich
• +Schwer eingeschränkt <30 250–500 mg zweimal täglich
• +Dialysepflichtige Patienten* - 500–1000 mg einmal täglich**
• -* Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Anfangsdosis von 750 mg empfohlen.
• +* Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Anfangsdosis von 750 mg empfohlen.
• -Obwohl die Studie nur an erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden ist, soll die Dosis von Levetiracetam auch bei Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizie nz gemäss der Nierenfunktion angepasst werden.
• +Obwohl die Studie nur an erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden ist, soll die Dosis von Levetiracetam auch bei Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizienz gemäss der Nierenfunktion angepasst werden.
• +Die CLcr in ml/min/1,73 m2 kann für Jugendliche und Kinder aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel (Schwartz Formel) bestimmt werden:
• +CLcr (ml/min/1,73 m2) = Grösse (cm) × ks : Serum-Kreatinin (mg/dl)
• +ks = 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 für männliche Jugendliche.
• +
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfu nktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen. Daher wird eine Halbierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 70 ml/min beträgt.
• +Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen. Daher wird eine Halbierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1,73 m2 beträgt.
• -Falls Levet iracetam Actavis abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Falls Levetiracetam Actavis abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Überempfindlichkeit gegenüber Levetiracetam bzw. verwandten Substanzen oder einem der Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegenüber Levetiracetam bzw. verwandten Substanzen oder einem der Hilfsstoffe.
• -Aufgrund der vollständigen und linearen Resorption von Levetiracetam ist es möglich, die Plasmaspiegel anhand der verabreichten oralen Dosis (mg/kg Körpergewicht) vorherzusagen. Es ist daher nicht notwendig, die Plasmaspiegel von Levetiracetam zu überwachen.
• -Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertät vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokrine Funktion, Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern unbekannt.
• -Ein Anstieg der Anfallshäufigkeit von mehr als 25% wurde von 14% der mit Levetiracetam behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit partiellen Anfällen berichtet, während es von 26% b zw. 21% der mit Placebo behandelten erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten berichtet wurde.
• -Bei Anwendung von Levetiracetam Actavis zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen mit idiopathisch ge neralisierter Epilepsie wurde keine Wirksamkeit im Sinne einer Senkung der Häufigkeit von Absenzen festgestellt.
• -Es liegen Berichte von Suiziden, Suizidversuchen und suizidalen Gedanken bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) vo r.
• -Die Patienten und ihre Angehörigen bzw. Bezugspersonen sollten deshalb insbesondere auch vor Therapiebeginn in einem ausführlichen Gespräch darüber informiert werden, dass sie bei Verschlechterung der Stimmung und/oder bei sozialem Rückzug und/oder dem Auftreten von depressiven Symptomen und/oder gereiztem bis feindseligem Verhalten bzw. auch anderen Veränderungen des Verhaltens bzw. der Persönlichkeit, insbesondere aber bei der Äusserung von suizidalen Gedanken, sofort einen Arzt oder eine Ärztin kontak tieren sollten. Es muss bedacht werden, dass Suizidalität sich auch in manchen Fällen nur durch Verhaltensänderungen ankündigen kann. Vor Therapiebeginn sollte geklärt werden ob einer der wissenschaftlich nachgewiesenen Risikofaktoren für Suizidalität , z. B. psychiatrische Erkrankungen und Suizidalität in der Vorgeschichte, vorliegt, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss gerade auch unter diesen Aspekten sehr sorgfältig abgewogen werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertät vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokrine Funktion, Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern unbekannt.
• +Anfallshäufung
• +Ein Anstieg der Anfallshäufigkeit von mehr als 25% wurde von 14% der mit Levetiracetam behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten (4 bis 16 Jahre) mit partiellen Anfällen berichtet, während es von 26% bzw. 21% der mit Placebo behandelten erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten berichtet wurde.
• +Absenzen
• +Bei Anwendung von Levetiracetam Actavis zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie wurde keine Wirksamkeit im Sinne einer Senkung der Häufigkeit von Absenzen festgestellt.
• +Suizid
• +Es liegen Berichte von Suiziden, Suizidversuchen und suizidalen Gedanken bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) vor.
• +Die Patienten und ihre Angehörigen bzw. Bezugspersonen sollten deshalb insbesondere auch vor Therapiebeginn in einem ausführlichen Gespräch darüber informiert werden, dass sie bei Verschlechterung der Stimmung und/oder bei sozialem Rückzug und/oder dem Auftreten von depressiven Symptomen und/oder gereiztem bis feindseligem Verhalten bzw. auch anderen Veränderungen des Verhaltens bzw. der Persönlichkeit, insbesondere aber bei der Äusserung von suizidalen Gedanken, sofort einen Arzt oder eine Ärztin kontaktieren sollten. Es muss bedacht werden, dass Suizidalität sich auch in manchen Fällen nur durch Verhaltensänderungen ankündigen kann. Vor Therapiebeginn sollte geklärt werden ob einer der wissenschaftlich nachgewiesenen Risikofaktoren für Suizidalität, z.B. psychiatrische Erkrankungen und Suizidalität in der Vorgeschichte, vorliegt, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss gerade auch unter diesen Aspekten sehr sorgfältig abgewogen werden.
• +Schwere Hautreaktionen
• +Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Necrolyse (TEN) wurden bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) berichtet. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten (im Median lag der Beginn bei 14 bis 17 Tage). Allerdings traten auch Fälle nach mindestens 4 monatiger Einnahme auf. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und insbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichnen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Levetiracetam beendet werden, es sei denn der Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelassoziiert. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzten aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam darf der Patient nicht erneut mit Levetiracetam behandelt werden.
• +Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation
• +Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms in Kombination mit irgend folgenden systemischen Symptomen wie z.B. Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischer Lymphozyten, abnormale Leber-, Nierenwerte oder mit anderen Symptome die auf eine systemischen Implikation hinweisen (Siehe «Unerwünschte Wirkungen - DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms») auftreten. Dieses Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schwergrades beträchtlich mit zum Teil letalen Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.
• +Grundsätzlich sollte Levetiracetam sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.
• +
• -In-vitro wurde gezeigt, dass Levetiracetam und sein Hauptmetabolit weder die Aktivitäten der wichtigsten Cytochrom P450 Isoformen beim Menschen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 1A2) noch der Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder der Epoxidhydroxylase hemmt. Levetiracetam beeinflusst auch die In- vitro - Glucuronidierung von Valproinsäure nicht und in humanen Hepatozytenkulturen hatte es einen geringen oder keinen Effekt auf die Ethinylestradiolkonjugation .
• -Levetiracetam verursachte in hohen Konzentratio nen (680 µg/ml) eine milde Induktion von CYP2B6 und CYP3A4; bei Cmax -Konzentrationen jedoch, wie sie bei wiederholter Dosierung mit zweimal täglich 1500 mg auftreten, wurden diese Effekte nicht als klinisch relevant beurteilt. Eine Interaktion von Levetira cetam mit anderen Substanzen auf Grund von Enzyminhibition oder -induktion ist sehr unwahrscheinlich.
• -Probenecid vermindert die renale Clearance des Hauptmetaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam . Aber die Konzentration des Hauptmetaboliten bleibt ni edrig. Vermutlich verringern auch andere Substanzen, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance dieses Metaboliten. Die Wirkung von Levetiracetam auf Probenecid wurde nicht untersucht, und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel wie z.B. NSAR, Sulfonamide und Methotrexat ist unbekannt.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Antiepileptika ( Carbamazepin , Phenytoin , Valproinsäure , Phenobarbital , Lamotrigin , Primidon und Gabapentin ) verändern si ch die pharmakokinetischen Parameter von Levetiracetam nicht und umgekehrt beeinflusst auch Levetiracetam die Serumkonzentrationen dieser Antiepileptika nicht.
• -Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendliche n mit Epilepsie (4–17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatztherapie mit Levetiracetam die Steady -State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin und Valproat nicht beeinflusst. Ähnliche Ergebnisse wurden für Topiramat und Lamotrigin beo bachtet. Jedoch erhöhten Enzym-induzierende Antiepileptika (z.B. Carbamazepin ) die Levetiracetam-Clearance um 22% und verkürzten die Halbwertszeit von Levetiracetam um 22%. Dieser Befund wurde jedoch nicht als klinisch relevant beurteilt und eine Dosisanpa ssung ist nicht notwendig.
• -Pharmakokinetische Studien zeigen keine Wechselwirkungen mit Digoxin , oralen Kontrazeptiva ( Ethinylestradiol und Levonorgestrel ) und Warfarin . Endokrine Parameter (LH und Progesteron) sowie die Prothrombinzeit werden nicht veränd ert.
• -Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.
• +In-vitro wurde gezeigt, dass Levetiracetam und sein Hauptmetabolit weder die Aktivitäten der wichtigsten Cytochrom P450 Isoformen beim Menschen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch der Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder der Epoxidhydroxylase hemmt. Levetiracetam beeinflusst auch die In-vitro-Glucuronidierung von Valproinsäure nicht und in humanen Hepatozytenkulturen hatte es einen geringen oder keinen Effekt auf die Ethinylestradiolkonjugation.
• +Levetiracetam verursachte in hohen Konzentrationen (680 µg/ml) eine milde Induktion von CYP2B6 und CYP3A4; bei Cmax-Konzentrationen jedoch, wie sie bei wiederholter Dosierung mit zweimal täglich 1500 mg auftreten, wurden diese Effekte nicht als klinisch relevant beurteilt. Eine Interaktion von Levetiracetam mit anderen Substanzen auf Grund von Enzyminhibition oder -induktion ist sehr unwahrscheinlich.
• +Probenecid vermindert die renale Clearance des Hauptmetaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Aber die Konzentration des Hauptmetaboliten bleibt niedrig. Vermutlich verringern auch andere Substanzen, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance dieses Metaboliten. Die Wirkung von Levetiracetam auf Probenecid wurde nicht untersucht, und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel wie z.B. NSAR, Sulfonamide und Methotrexat ist unbekannt.
• +Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Primidon und Gabapentin) verändern sich die pharmakokinetischen Parameter von Levetiracetam nicht und umgekehrt beeinflusst auch Levetiracetam die Serumkonzentrationen dieser Antiepileptika nicht.
• +Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4–17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatztherapie mit Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin und Valproat nicht beeinflusst. Ähnliche Ergebnisse wurden für Topiramat und Lamotrigin beobachtet. Jedoch erhöhten Enzym-induzierende Antiepileptika (z.B. Carbamazepin) die Levetiracetam-Clearance um 22% und verkürzten die Halbwertszeit von Levetiracetam um 22%. Dieser Befund wurde jedoch nicht als klinisch relevant beurteilt und eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• +Pharmakokinetische Studien zeigen keine Wechselwirkungen mit Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) und Warfarin. Endokrine Parameter (LH und Progesteron) sowie die Prothrombinzeit werden nicht verändert.
• +Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.
• -Es gibt keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Levetiracetam bei schwangeren Frauen. Tierexperimetelle Studien haben reproduktionsto xische Wirkungen gezeigt (s. «Präklinische Daten»).
• -Das potentielle Risiko für Menschen ist unbekannt.
• -Levetiracetam Actavis darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält es für unverzichtbar.
• -Wie auch mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln beobachtet, können physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft die Levetiracetam -Plasma-Konzentration beeinflussen.
• -Es gibt Berichte über die Abnahme der Levetiracetam -Plasma-Konzentration während der Schwangerschaft.
• -Diese Abhnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60% der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn).
• -Der Abbruch einer epileptis chen Behandlung kann zur Verschlimmerung der Krankheit mit negativen Folgen für die Mutter und das ungeborene Kind führen.
• +Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien mit Levetiracetam bei Schwangeren vor. Post-Marketing Daten aus drei prospektiven Schwangerschafts-Registern haben den Schwangerschaftsausgang bei über 1000 Schwangeren dokumentiert, welche während der Schwangerschaft eine Levetiracetam Monotherapie erhalten haben.
• +Während die Mehrheit der Daten nicht auf ein substantiell erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen hinweist, kann ein teratogenes Risiko nicht komplett ausgeschlossen werden. Darüber hinaus zeigen Daten aus diesen Registern und anderen Studien, dass eine Kombinationstherapie mit verschiedenen Antiepileptika mit einem höheren Risiko für teratogene Wirkungen assoziiert ist. Daher sollte, wenn möglich und indiziert, eine Monothorapie angestrebt werden.
• +Tierexperimentelle Studien haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt (s. «Präklinische Daten»).
• +Levetiracetam Actavis darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält es für unverzichtbar.
• +Wie auch mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln beobachtet, können physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft die Levetiracetam-Plasma-Konzentration beeinflussen.
• +Es gibt Berichte über die Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration während der Schwangerschaft.
• +Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60% der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn).
• +Der Abbruch einer epileptischen Behandlung kann zur Verschlimmerung der Krankheit mit negativen Folgen für die Mutter und das ungeborene Kind führen.
• -Levetiracetam geht in die menschliche Milch über. Das Stillen wird deshalb nicht empfohlen.
• +Levetiracetam geht in die menschliche Milch über. Das Stillen wird deshalb nicht empfohlen.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei einigen Patienten zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes Mass an Geschicklichkeit erfordern, wie z.B. beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten.
• +
• -Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die folgenden Daten aus Studien stammen, in denen Levetiracetam zusammen mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde. Es war daher nicht in a llen Fällen möglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse einem bestimmten Arzneimittel zuzuordnen.
• -Die anhand der Studien gesammelten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit ergaben bei partiellen Anfällen, dass bei 46,4% der erwachsenen Patienten d er Levetiracetam -Gruppe und bei 42,2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 2,4% bzw. 2,0% der Patienten der Levetiracetam - bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkun gen bei erwachsenen Patienten waren Somnolenz, Asthenie und Benommenheit. Bei der zusammenfassenden Analyse der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit konnte keine eindeutige Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung festgestellt werden. Die Inzidenz und der Schwere grad der zentralnervösen unerwünschten Wirkungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit ab.
• -Eine Studie bei Kindern (4 bis 16 Jahre) zeigte, dass bei 55,4% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam Actavis -Gruppe und bei 40,2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 0% bzw. 1,0% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam Actavis - bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in der pädiatrischen Population waren Somnolen z, Feindseligkeit, Nervosität, emotionale Labilität, Ruhelosigkeit, Asthenie, Anorexie und Kopfschmerzen.
• -Unter Monotherapie bei partiellen Anfällen trat bei 49,8% der Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit und Somnolenz.
• -Ausserdem wurden psychopathologische Symptome berichtet wie Agitiertheit, Depersonalisierung , Bewegungsunruhe ( Hyperkinesie ), Persönlichkeitsstörungen. Solche verhaltensbezogene und psychopathologische Ereignisse tr aten häufiger bei Kindern auf als bei Erwachsenen (38,6% versus 18,6%).
• -Eine Studie bei Erwachsenen und Kindern (4 bis 65 Jahre) mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zeigte, dass 39,2% der Pati enten der mit Levetiracetam behandelten Gruppe und 29,8% der mit Placebo behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen hatten, die mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung war Müdigkeit.
• -Unerwünschte Wirkungen aus kl inischen Studien und aus Erfahrungen nach der Zulassung sind in der folgenden System-Organklassen-Tabelle nach Häufigkeit aufgeführt. Für klinische Versuche wird die Häufigkeit folgendermassen definiert:
• -Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, < 1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10’000, <1/1’000; sehr selten: <1/10’000, inklusive Einzelfälle.
• +Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die folgenden Daten aus Studien stammen, in denen Levetiracetam zusammen mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde. Es war daher nicht in allen Fällen möglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse einem bestimmten Arzneimittel zuzuordnen.
• +Die anhand der Studien gesammelten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit in erwachsenen Patienten ergaben bei partiellen Anfällen, dass bei 46,4% der erwachsenen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 42,2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 2,4% bzw. 2,0% der Patienten der Levetiracetam- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei erwachsenen Patienten waren Somnolenz, Asthenie und Benommenheit. Bei der zusammenfassenden Analyse der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit konnte keine eindeutige Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung festgestellt werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der zentralnervösen unerwünschten Wirkungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit ab.
• +Unter Monotherapie bei partiellen Anfällen trat bei 49.8% der Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit und Somnolenz.
• +Eine Studie bei Erwachsenen und Kindern (4 bis 65 Jahre) mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zeigte, dass 39.2% der Patienten der mit Levetiracetam behandelten Gruppe und 29.8% der mit Placebo behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen hatten, die mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung war Müdigkeit.
• +Kinder und Jugendliche
• +Eine Studie bei Kindern (4 bis 16 Jahre) zeigte, dass bei 55,4% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 40,2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 0% bzw. 1,0% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in der pädiatrischen Population waren Somnolenz, Feindseligkeit, Nervosität, emotionale Labilität, Ruhelosigkeit, Asthenie, Anorexie und Kopfschmerzen.
• +Ausserdem wurden psychopathologische Symptome berichtet wie Agitiertheit, Depersonalisierung, Bewegungsunruhe (Hyperkinesie), Persönlichkeitsstörungen. Solche verhaltensbezogene und psychopathologische Ereignisse traten häufiger bei Kindern auf als bei Erwachsenen (38,6% versus 18,6%).
• +In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten pädiatrischen Sicherheitsstudie, die auf «Nicht-Unterlegenheit» prüfte, wurde bestimmt, welche kognitiven und neuropsychologischen Effekte Levetiracetam auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an partiellen Anfällen leiden, hat. Levetiracetam war im Vergleich zu Placebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den Ausgangswerten des «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score» in der «per-protocol» Patientenpopulation. Die Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslage bezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Levetiracetam behandelten Patienten verschlechterte. Dieses Ergebnis wurde unter standardisierten Bedingungen und unter Verwendung einer validierten Messskala ermittelt (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Levetiracetam während der offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine Verschlechterung des Verhaltens und der Gefühlslage; insbesondere die Ergebnisse für aggressives Verhalten waren nicht schlechter als die Ausgangswerte.
• +Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche und Kinder) und aus Erfahrungen nach der Zulassung sind in der folgenden System-Organklassen-Tabelle nach Häufigkeit aufgeführt. Für klinische Versuche wird die Häufigkeit folgendermassen definiert:
• +Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1'000; sehr selten: <1/10'000, inklusive Einzelfälle.
• -In fektionen und Infestationen
• -Häufig: Infektion, Nasopharyngitis .
• +Infektionen und Infestationen
• +Häufig: Infektion, Nasopharyngitis.
• -Häufig: Thrombozytopenie .
• -Erfahrungen nach der Zulassung: Leukopenie , Neutropenie , Panzytopenie (in einigen Fällen wurde eine Knochenmarkssuppression festgestellt).
• -Stoff wechsel und Ernährung
• -Häufig: Anorexie, Gewichtszunahme.
• -Erfahrung nach der Zulassung: Gewichtsverlust.
• +Häufig: Thrombozytopenie.
• +Erfahrungen nach der Zulassung: Panzytopenie (in einigen Fällen wurde eine Knochenmarkssuppression festgestellt), Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie.
• +Störungen des lmmunsystems
• +Erfahrungen nach der Zulassung: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Stoffwechsel und Ernährung
• +Häufig: Anorexie, Gewichtszunahme.
• +Erfahrung nach der Zulassung: Gewichtsverlust, Hyponatriämie.
• -Häufig: Agitation, Depression, emotionale Labilität/Stimmungsschwankungen, Feindseligkeit, Aggression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Reizbar keit, Persönlichkeitsveränderungen, abnormales Denken.
• -Erfahrungen nach der Zulassung: abnormales Verhalten, Wut, Ängstlichkeit, Verwirrtheit, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid.
• +Häufig: Agitation, Depression, emotionale Labilität/Stimmungsschwankungen, Feindseligkeit, Aggression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Reizbarkeit, Persönlichkeitsveränderungen, abnormales Denken.
• +Erfahrungen nach der Zulassung: abnormales Verhalten, Wut, Panikattacke, Ängstlichkeit, Verwirrtheitszustand, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid.
• -Sehr häufig: Somno lenz (5,1–16,8%).
• -Häufig: Amnesie, Ataxie, Konvulsion, Benommenheit, Kopfschmerzen, Hyperkinesie , Tremor, Gleichgewichts­störungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses.
• -Erfahrung nach der Zulassung: Parästhesie.
• +Sehr häufig: Somnolenz (5,1–16,8%).
• +Häufig: Amnesie, Koordinationsstörungen/Ataxie, Konvulsion, Benommenheit, Kopfschmerzen, Hyperkinesie, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses.
• +Erfahrung nach der Zulassung: Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, Lethargie.
• -Häufig: Diplo pie, verschwommenes Sehen.
• +Häufig: Diplopie, verschwommenes Sehen.
• -Häufig: Schwindel.
• -Atemwege, Thorax und Mediastinum
• -Häufig: vermehrtes Husten.
• +Häufig: Schwindel.
• +Atemwege, Thorax und Mediastinum
• +Häufig: Husten.
• -Häufig: Abdominalschmerzen , Diarrhoe, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen.
• -Erfahrungen nach der Zulassung: Pankreatitis.
• +Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen.
• +Erfahrungen nach der Zulassung: Pankreatitis.
• -Erfahrung nach der Zulassung: Leberversagen, Hepatitis, abnormale Leberfunktionstests.
• +Erfahrung nach der Zulassung: Leberversagen, Hepatitis, abnormale Leberfunktionstests.
• -Häufig: Hautausschlag, Ekzem, Juckreiz.
• -Erfahrungen nach der Zulassung: Toxische epidermale Nekrolyse , Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme und Alopezie. In mehreren Fällen von Alopezie wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet.
• +Häufig: Hautausschlag, Ekzem, Juckreiz.
• +Erfahrungen nach der Zulassung: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme und Alopezie. In mehreren Fällen von Alopezie wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet.
• -Häufig: Myalgie.
• +Häufig: Myalgie.
• +Erfahrungen nach der Zulassung: Muskelschwäche.
• +
• -Sehr häufig: Asthenie (1,3–11,5%), Müdigkeit (7,7–10,1%).
• +Sehr häufig: Asthenie (1,3–11,5%), Müdigkeit (7,7–10,1%).
• -Häufig: unfallbedingte Verletzungen.
• +Häufig: Verletzungen.
• -Bei Überdosierung von Levetiracetam wurden Fälle von Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, Bewusstseinstrübung, Atemdepression und K oma beobachtet.
• +Bei Überdosierung von Levetiracetam wurden Fälle von Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, Bewusstseinstrübung, Atemdepression und Koma beobachtet.
• -Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschliessen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Levirac etam 60%, für den Metaboliten 74%.
• +Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschliessen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Leviracetam 60%, für den Metaboliten 74%.
• -Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon -Derivat (das S- Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids) und ist chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.
• -Wi rkungsmechanismus
• -Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. In-vitro und in vivo Experimente deuten darauf hin, da ss Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.
• -In-vitro Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β- Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in in vitro Studien gez eigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2 A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmitt ern beteiligt ist.
• -Levetiracetam und verwandte Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesikelprotein 2 A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Die ser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2 A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus der Substanz beizutragen scheint.
• +Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat (das S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids) und ist chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.
• +Wirkungsmechanismus
• +Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. In-vitro und in vivo Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.
• +In-vitro Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in in vitro Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2 A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist.
• +Levetiracetam und verwandte Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesikelprotein 2 A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2 A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus der Substanz beizutragen scheint.
• -Levetiracetam ist in den klassischen Screening-Model len für Antikonvulsiva nicht aktiv. Levetiracetam gewährt aber in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generalisierte Anfälle einen starken Anfallsschutz, verbunden mit einem ungewöhnlich hohen Sicherheitsabstand zwischen therapeutische n Dosen und den Dosen, bei denen Nebenwirkungen ausgelöst werden können.
• +Levetiracetam ist in den klassischen Screening-Modellen für Antikonvulsiva nicht aktiv. Levetiracetam gewährt aber in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generalisierte Anfälle einen starken Anfallsschutz, verbunden mit einem ungewöhnlich hohen Sicherheitsabstand zwischen therapeutischen Dosen und den Dosen, bei denen Nebenwirkungen ausgelöst werden können.
• -Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie
• -Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam wurde bei über 3’000 Patienten und Probanden untersucht. Der grundlegende Nachweis der Wirksamkeit wurde durch drei randomisierte Placebo-kontrollierte Studien mit insgesamt 904 erwachsenen Patienten erbracht. Die Studiente ilnehmer waren Patienten mit refraktärer Epilepsie, bei denen Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung auftraten, obwohl sie auf ein stabiles Dosisschema von maximal zwei Standard – Antiepileptika eingestellt waren. In diesem Patientenkollektiv wur de ein klinisch relevanter Nutzen von Levetiracetam nachgewiesen. Levetiracetam als Zusatzbehandlung in Tagesdosen von 1000 bis 3000 mg konnte die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie im Vergleich zu Placebo signifikant verr ingern. Die Verringerung der Anfallshäufigkeit betrug zwischen 17% und 40% gegenüber dem Ausgangswert verglichen mit 6%–7% bei Placebo. Die Ansprechrate in der aktiven Gruppe lag zwischen 22% und 42% (Placebo: 10%–16%).
• -Zusatzbehandlung von primär generali sierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie
• -Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht, welche erw achsene Patienten, Jugendliche und eine limitierte Anzahl Kinder einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie und primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTK) Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Ab sencen-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal-Anfällen) litten.
• -In dieser Studie wurden Erwachsene und Jugendliche mit 3000 mg/Tag und die Kinder mit 60 mg/kg/Tag behandelt. Das Arzneimittel wurde zweimal täglich, in z wei gleiche Dosen geteilt, verabreicht. Bei 72,2% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 45,2% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte sich eine 50%ige oder höhere Reduktion der PGTK Anfälle pro Woche.
• +Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie
• +Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam wurde bei über 3'000 Patienten und Probanden untersucht. Der grundlegende Nachweis der Wirksamkeit wurde durch drei randomisierte Placebo-kontrollierte Studien mit insgesamt 904 erwachsenen Patienten erbracht. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit refraktärer Epilepsie, bei denen Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung auftraten, obwohl sie auf ein stabiles Dosisschema von maximal zwei Standard – Antiepileptika eingestellt waren. In diesem Patientenkollektiv wurde ein klinisch relevanter Nutzen von Levetiracetam nachgewiesen. Levetiracetam als Zusatzbehandlung in Tagesdosen von 1000 bis 3000 mg konnte die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie im Vergleich zu Placebo signifikant verringern. Die Verringerung der Anfallshäufigkeit betrug zwischen 17% und 40% gegenüber dem Ausgangswert verglichen mit 6%–7% bei Placebo. Die Ansprechrate in der aktiven Gruppe lag zwischen 22% und 42% (Placebo: 10%–16%).
• +Bei Kindern und Jugendlichen (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochen untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von 60 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzeldosen).
• +Bei 44,6% der mit Levetiracetam und bei 19,6% der mit Placebo behandelten Patienten war die Häufigkeit der partiellen Anfälle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50% oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4% der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,2% für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.
• +Zusatzbehandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie
• +Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht, welche erwachsene Patienten, Jugendliche und eine limitierte Anzahl Kinder einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie und primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTK) Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal-Anfällen) litten.
• +In dieser Studie wurden Erwachsene und Jugendliche mit 3000 mg/Tag und die Kinder mit 60 mg/kg/Tag behandelt. Das Arzneimittel wurde zweimal täglich, in zwei gleiche Dosen geteilt, verabreicht. Bei 72,2% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 45,2% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte sich eine 50%ige oder höhere Reduktion der PGTK Anfälle pro Woche.
• -Monotherapie partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie
• -Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem ( controlled release , CR) Carbamazepin in einem doppelblindem Parallelgruppen-Design bei 57 6 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400–1200 mg Carbama zepin CR/Tag oder auf 1000–3000 mg Levetiracetam /Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73,0% der mit Levetiracetam und 72,8% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde Anfallsfreiheit von 6 Mon aten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0,2% (95% KI: –7,8 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb für 12 Monate anfallsfrei (56,6% der mit Levetiracetam bzw. 58,5% der mit Carbamazepin CR behandelten Patie nten).
• +Monotherapie partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie
• +Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblindem Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400–1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000–3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73,0% der mit Levetiracetam und 72,8% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0,2% (95% KI: –7,8 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb für 12 Monate anfallsfrei (56,6% der mit Levetiracetam bzw. 58,5% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).
• -Bei 36 von 69 Patienten (52%) mit fokaler Epilepsie, die erfolgreich auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam angesprochen hatten, war dieser Effekt auch nach Umstellung auf eine Levetiracetam -Monotherapie über 12 Wochen nachweisbar.
• +Bei 36 von 69 erwachsenen Patienten (52%) mit fokaler Epilepsie, die erfolgreich auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam angesprochen hatten, war dieser Effekt auch nach Umstellung auf eine Levetiracetam-Monotherapie über 12 Wochen nachweisbar.
• -Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität verbunden mit einer geringen intra- und interindividuellen Variabilität aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Es gibt keinen Hinw eis auf relevante geschlechts- oder rassenspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.
• +Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität verbunden mit einer geringen intra- und interindividuellen Variabilität aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder rassenspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.
• +Aufgrund der vollständigen und linearen Resorption von Levetiracetam ist es möglich, die Plasmaspiegel anhand der verabreichten oralen Dosis (mg/kg Körpergewicht) vorherzusagen. Es ist daher nicht notwendig, die Plasmaspiegel von Levetiracetam zu überwachen.
• +
• -Abs orption
• -Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen ( Cmax ) werden ca. 1,3 Stunden nach der Einnahme erzielt. Die orale absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100%. Bei einer zweimal täglichen Gabe wird die Steady - State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen ( Cmax ) betragen etwa 31 bzw. 43 µg/ml nach einer Einmalgabe von 1000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1000 mg zweimal täglich. Das Ausmass der Resorption wird durch Nahrun gsmittel nicht beeinflusst.
• +Absorption
• +Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden ca. 1,3 Stunden nach der Einnahme erzielt. Die orale absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100%. Bei einer zweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) betragen etwa 31 bzw. 43 µg/ml nach einer Einmalgabe von 1000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1000 mg zweimal täglich. Das Ausmass der Resorption wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.
• -Weder Levetiracetam noch sein Hauptmetabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10%). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5–0,7 l/kg; ein Wert, der nahe am Volumen der intra- un d extrazellulären Flüssigkeit liegt.
• +Weder Levetiracetam noch sein Hauptmetabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10%). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5–0,7 l/kg; ein Wert, der nahe am Volumen der intra- und extrazellulären Flüssigkeit liegt.
• -Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24% der Dosis) zum inaktiven Metaboliten. Bei der Bildung dieses Metaboliten sind Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leber nicht beteiligt. Die Hydrolys e der Acetamidgruppe erfolgt in verschiedenen Geweben und im Vollblut, dagegen nicht im Plasma. Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidinrings (1,6% der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidinrings (0,9% der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von 0,6% der Dosis.
• -Weder für Levetiracetam noch für seinen inaktiven Hauptmetaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.
• -E limination
• -Die Plasmahalbwertszeit beträgt 7,2 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 0,96 ml/min/kg.
• -Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0,3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Di e kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden wird und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance .
• +Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24% der Dosis) zum inaktiven Metaboliten. Bei der Bildung dieses Metaboliten sind Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leber nicht beteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in verschiedenen Geweben und im Vollblut, dagegen nicht im Plasma. Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidinrings (1,6% der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidinrings (0,9% der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von 0,6% der Dosis.
• +Weder für Levetiracetam noch für seinen inaktiven Hauptmetaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.
• +Elimination
• +Die Plasmahalbwertszeit beträgt 7,2 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 0,96 ml/min/kg.
• +Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0,3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden wird und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.
• -Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40% auf 10–11 Stunden. Dies hängt mit der verminderten Nierenfunkt ion in dieser Personengruppe zusammen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40% auf 10–11 Stunden. Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion in dieser Personengruppe zusammen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg an Kinder mit Epilepsie (6–12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtkörper­cleara nce ist um etwa 30% höher als bei erwachsenen Epileptikern.
• -Nach wiederholter oraler Verabreichung (20 bis 60 mg/kg/Tag) bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) wurde Levetiracetam rasch absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 0,5–1,0 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 5 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt 1,1 ml/min/kg.
• +Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg an Kinder mit Epilepsie (6–12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtkörperclearance ist um etwa 30% höher als bei erwachsenen Epileptikern.
• +Nach wiederholter oraler Verabreichung (20 bis 60 mg/kg/Tag) bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) wurde Levetiracetam rasch absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 0,5–1,0 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 5 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt 1,1 ml/min/kg.
• -Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance . Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Levetiracetam Actavis entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe «Dosierung/Anwend ung»).
• -Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während der Dialyse. Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51% der Levet iracetam -Dosis aus dem Plasma entfernt.
• +Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Levetiracetam Actavis entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während der Dialyse. Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51% der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Bee inträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50% herabgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50% herabgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Poten tial lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen. Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam .
• -Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Expositi on im humantherapeutischen Bereich auftraten, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen, wie z.B. e rhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.
• -In reproduktionstoxikologischen Studien an der Ratte, bei Wirkstoffspiegeln ähnlich oder höher denen beim Menschen, wirkte Levetiracetam toxisch auf die Entwicklung (vermehrte Skelettveränderungen/geringfügige Skelettanomalien, verzögertes Wachstum, erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere). Beim Kaninchen wurden nach maternaltoxischen Dosierungen schädliche Wirkungen auf den Embryo beobachtet (Tod des Embryo , vermehrte Skelettanomalien und vermehrte Missbildungen). Der Wirkstoffspiegel, bei dem noch kein toxischer Effekt beim Kaninchen beobachtet wurde, betrug etwa das 4- bis 5-Fache des Wirkstoffspiegels beim Menschen.
• -Studien mit neonatalen und juvenilen Ratt en und Hunden zeigten keine für den Menschen relevanten Wirkungen an irgendeinem der Entwicklungs- oder Reifungsendpunkte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag. Die Exposition bei den Tieren lag deutlich über der Exposition, die beim Menschen nach maximal empfoh lener Dosierung zu finden ist.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen. Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam.
• +Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen, wie z.B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.
• +In reproduktionstoxikologischen Studien an der Ratte, bei Wirkstoffspiegeln ähnlich oder höher denen beim Menschen, wirkte Levetiracetam toxisch auf die Entwicklung (vermehrte Skelettveränderungen/geringfügige Skelettanomalien, verzögertes Wachstum, erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere). Beim Kaninchen wurden nach maternaltoxischen Dosierungen schädliche Wirkungen auf den Embryo beobachtet (Tod des Embryo, vermehrte Skelettanomalien und vermehrte Missbildungen). Der Wirkstoffspiegel, bei dem noch kein toxischer Effekt beim Kaninchen beobachtet wurde, betrug etwa das 4- bis 5-Fache des Wirkstoffspiegels beim Menschen.
• +Studien mit neonatalen und juvenilen Ratten und Hunden zeigten keine für den Menschen relevanten Wirkungen an irgendeinem der Entwicklungs- oder Reifungsendpunkte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag. Die Exposition bei den Tieren lag deutlich über der Exposition, die beim Menschen nach maximal empfohlener Dosierung zu finden ist.
• -Es ist keine Beeinflussung von diagnostischen Methoden durch Levetiracetam Actavis bekannt.
• +Es ist keine Beeinflussung von diagnostischen Methoden durch Levetiracetam Actavis bekannt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Sind die Filmtabletten in Kunststoffflaschen abgepackt, so ist die Flasche nach Entnahme einer Filmtablette jeweils wieder zu verschliessen.
• +
• -61651 ( Swissmedic ).
• +61651 (Swissmedic).
• -L evetiracetam Actavis Filmtabl 250 mg 30 Stk . [B]
• -L evetiracetam Actavis Filmtabl 250 mg Fl 30 Stk . [B]
• -Levetiracetam Actavis Filmtabl 500 mg 30 Stk . [B]
• -Levetiracetam Actavis Filmtabl 500 mg 100 Stk . [B]
• -Levetiracetam Actavis Filmtabl 500 mg 200 Stk . [B]
• -Levetiracetam Actavis Filmtabl 500 mg Fl 30 Stk . [B]
• -Levetiracetam Actavis Filmtabl 500 mg Fl 100 Stk . [B]
• -Levetiracetam Actavis Filmtabl 500 mg Fl 200 Stk . [B]
• -Levetiracetam Actavis Filmtabl 1000 mg 30 Stk . [B]
• -Levetiracetam Actavis Filmtabl 1000 mg 100 Stk . [B ]
• -Levetiracetam Actavis Filmtabl 1000 mg 200 Stk . [B]
• -Levetiracetam Actavis Filmtabl 1000 mg Fl 30 Stk . [B]
• -Levetiracetam Actavis Filmtabl 1000 mg Fl 100 Stk . [B]
• -Levetiracetam Actavis Filmtabl 1000 mg Fl 200 Stk . [B]
• +Levetiracetam Actavis 250 mg: Blisterpackungen mit 30 Filmtabletten [B]
• +Levetiracetam Actavis 250 mg: Kunststoffflaschen mit 30 Filmtabletten [B]
• +Levetiracetam Actavis 500 mg: Blisterpackungen mit 30, 100 und 200 Filmtabletten [B]
• +Levetiracetam Actavis 500 mg: Kunststoffflaschen mit 30, 100 und 200 Filmtabletten [B]
• +Levetiracetam Actavis 1000 mg: Blisterpackungen mit 30, 100 und 200 Filmtabletten [B]
• +Levetiracetam Actavis 1000 mg: Kunststoffflaschen mit 30, 100 und 200 Filmtabletten [B]
• -Actavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.
• +Actavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.
• -Januar 2011.
• +September 2014.