• -Schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkung NCI-CTCAE v3 Grada
• +Schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkung NCI-CTCAE v4 Grada
• -Hepatisch: Schwerwiegende Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder des Gesamtbilirubins oder Symptome einer Hepatotoxizität ·AST oder ALT >8× ULN oder ·Gesamtbilirubin >5× ULN
• +Hepatisch: Schwerwiegende Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder des Gesamtbilirubins oder Symptome einer Hepatotoxizität ·Erhöhung der AST, ALT Grad 3 (>5,0-20,0× ULN) oder 4(>20,0× ULN) oder ·Gesamtbilirubins Grad 3 (>3,0-10,0× ULN) oder 4 (>10,0× ULN)
• -a Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Version 3.0 (NCI-CTCAE v3).
• +a Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
• -Gastrointestinal: Mässige Diarrhö oder Kolitis, die entweder nicht medizinisch beherrschbar sind oder andauern (5-7 Tage) oder wieder auftreten 1.YERVOY-Dosis aufschieben, bis die Nebenwirkung auf Grad 1 oder Grad 0 (oder zum Ausgangswert) zurückgegangen ist. 2.Falls Rückgang eintritt, Therapie wieder aufnehmen.d 3.Falls kein Rückgang eintritt, weiterhin Dosen bis zum Abklingen der Symptome aufschieben und danach die Behandlung weiterführen.d 4.YERVOY absetzen, falls der Rückgang auf Grad 1 oder Grad 0 (oder auf den Ausgangswert) nicht erfolgt.
• -Hepatisch: Mässige Erhöhungen der Transaminasen (AST oder ALT >5 bis ≤8× ULN) oder des Gesamtbilirubins (>3 bis ≤5× ULN)
• +Gastrointestinal: Mässige Diarrhö oder Kolitis, die entweder nicht medizinisch beherrschbar sind oder andauern (5-7 Tage) oder wieder auftreten 1.YERVOY-Dosis aufschieben, bis die Nebenwirkung auf Grad 1 oder Grad 0 (oder zum Ausgangswert) zurückgegangen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist. 2.Falls Rückgang eintritt, Therapie wieder aufnehmen.d 3.Falls kein Rückgang eintritt, weiterhin Dosen bis zum Abklingen der Symptome aufschieben und danach die Behandlung weiterführen.d 4.YERVOY absetzen, falls der Rückgang auf Grad 1 oder Grad 0 (oder auf den Ausgangswert) nicht erfolgt.
• +Hepatisch: Grad 2b (>3,0-5,0× ULN) Erhöhungen der AST, ALT oder Grad 2b (>1,5-3,0× ULN) Erhöhung des Gesamtbilirubins
• -b Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Version 3.0 (NCI-CTCAE v3).
• +b Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung. YERVOY sollte bei Kindern unter 18 Jahren nicht verwendet werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY bei Kindern und Jugendlichen ist nicht nachgewiesen. Es stehen nur sehr begrenzt Daten zur Verfügung. YERVOY sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht verwendet werden.
• -Behandlungsempfehlungen für Diarrhö oder Kolitis basieren auf dem Schweregrad der Symptome (gemäss NCI-CTCAE v3 Klassifizierung des Schweregrads). Patienten mit leichter bis mässiger (Grad 1 oder 2) Diarrhö (Steigerung um bis zu 6 Stuhlgänge pro Tag) oder Verdacht auf leichte bis mässige Kolitis (z.B. Bauchschmerzen oder Blut im Stuhl) können weiter mit YERVOY behandelt werden. Es empfiehlt sich eine Behandlung der Symptome (z.B. Loperamid, Flüssigkeitsersatz) und eine sorgfältige Beobachtung. Wenn leichte bis mässige Symptome erneut auftreten oder über 5-7 Tage andauern, sollte die nächste geplante Dosis YERVOY aufgeschoben und eine Kortikosteroidtherapie (z.B. Prednison 1 mg/kg oral einmal täglich oder ein entsprechender Wirkstoff) eingeleitet werden. Wenn eine Rückbildung zu Grad 0 bis 1 oder bis zum Ausgangswert erreicht wird, kann die Therapie mit YERVOY wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Behandlungsempfehlungen für Diarrhö oder Kolitis basieren auf dem Schweregrad der Symptome (gemäss NCI-CTCAE v4 Klassifizierung des Schweregrads). Patienten mit leichter bis mässiger (Grad 1 oder 2) Diarrhö (Steigerung um bis zu 6 Stuhlgänge pro Tag) oder Verdacht auf leichte bis mässige Kolitis (z.B. Bauchschmerzen oder Blut im Stuhl) können weiter mit YERVOY behandelt werden. Es empfiehlt sich eine Behandlung der Symptome (z.B. Loperamid, Flüssigkeitsersatz) und eine sorgfältige Beobachtung. Wenn leichte bis mässige Symptome erneut auftreten oder über 5-7 Tage andauern, sollte die nächste geplante Dosis YERVOY aufgeschoben und eine Kortikosteroidtherapie (z.B. Prednison 1 mg/kg oral einmal täglich oder ein entsprechender Wirkstoff) eingeleitet werden. Wenn eine Rückbildung zu Grad 0 bis 1 oder bis zum Ausgangswert erreicht wird, kann die Therapie mit YERVOY wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit einer mutmasslich YERVOY induzierten Erhöhung von AST oder ALT (im Bereich von >5 bis ≤8× ULN) oder des Gesamtbilirubins (im Bereich von >3 bis ≤5× ULN), sollte die nächste geplante YERVOY-Dosis aufgeschoben werden; LFTs müssen bis zur Normalisierung überwacht werden. Nach Verbesserung der LFT-Werte (AST und ALT ≤5× ULN und Gesamtbilirubin ≤3× ULN) kann die YERVOY-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit AST- oder ALT-Erhöhungen >8× ULN oder Bilirubin >5× ULN, wo ein Zusammenhang mit YERVOY vermutet wird, muss die Therapie dauerhaft abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg täglich oder einem entsprechenden Wirkstoff) eingeleitet werden. In diesem Fall müssen die LFTs bis zur Normalisierung kontrolliert werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind und die LFTs eine anhaltende Verbesserung aufweisen oder auf Normalwerte zurückgegangen sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. LFT-Erhöhungen während der Ausschleichphase können durch Erhöhung der Kortikosteroiddosis und langsameres Ausschleichen behandelt werden.
• +Bei Patienten mit einer Grad 2 Erhöhung der Transaminasen (>3,0-5,0× ULN) oder des Gesamtbilirubins (>1,5-3,0× ULN), sollte die nächste geplante YERVOY-Dosis aufgeschoben werden; LFTs müssen bis zur Normalisierung überwacht werden. Nach Besserung kann die YERVOY-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit einer Grad 3 (>5,0-20,0× ULN) oder 4 (>20,0× ULN) Erhöhung der Transaminasen oder Grad 3 (>3,0-10,0× ULN) or 4 (>10,0× ULN) Erhöhung des Bilirubins, muss die Therapie dauerhaft abgebrochen werden(siehe «Dosierung/Anwendung»), und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg täglich oder einem entsprechenden Wirkstoff) eingeleitet werden. In diesem Fall müssen die LFTs bis zur Normalisierung kontrolliert werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind und die LFTs eine anhaltende Verbesserung aufweisen oder auf Normalwerte zurückgegangen sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. LFT-Erhöhungen während der Ausschleichphase können durch Erhöhung der Kortikosteroiddosis und langsameres Ausschleichen behandelt werden.
• -YERVOY wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen der Haut in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten. In klinischen Studien wurde über Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +YERVOY wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen der Haut in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten. In klinischen Studien wurde über Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit einem sehr schweren (Grad 4) Hautausschlag oder schwerem (Grad 3) Pruritus muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden. Sobald der Ausschlag oder Pruritus unter Kontrolle ist, sollte nach Ermessen das Ausschleichen des Kortikosteroids eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.
• +Bei Patienten mit einem sehr schweren (Grad 4) Hautausschlag (inklusive Stevens-Johnson-Syndrom und Toxische Epidermale Nekrolyse) oder schwerem (Grad 3) Pruritus muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden. Sobald der Ausschlag oder Pruritus unter Kontrolle ist, sollte nach Ermessen das Ausschleichen des Kortikosteroids eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.
• -Folgende, weitere vermutlich immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden: Uveitis, Eosinophilie, Lipaseerhöhung und Glomerulonephritis. Weiter wurden bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY 3 mg/kg + gp100-Peptid-Vakzine behandelt wurden, Iritis, hämolytische Anämie, Amylaseerhöhungen, multiples Organversagen und Pneumonitis beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Folgende, weitere vermutlich immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden: Uveitis, Eosinophilie, Lipaseerhöhung und Glomerulonephritis. Weiter wurden bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY 3 mg/kg + gp100-Peptid-Vakzine behandelt wurden, Iritis, hämolytische Anämie, Amylaseerhöhungen, multiples Organversagen und Pneumonitis beobachtet. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom wurden nach Markteinführung gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Sequenzielle Anwendung von Vemurafenib
• +In einer Phase-2-Studie zeigten Patienten mit BRAF-mutiertem metastasiertem Melanom bei sequenzieller Anwendung von Vemurafenib gefolgt von 10 mg/kg Ipilimumab eine höhere Inzidenz von Grad 3+ Nebenwirkungen der Haut als bei einer alleinigen Ipilimumab-Behandlung. Vorsicht ist angezeigt, wenn Ipilimumab nach einer vorherigen Vemurafenib-Behandlung angewendet wird.
• +
• -Gelegentlich: Guillain-Barré Syndromb,c, Meningitis (aseptische), Synkope, kraniale Neuropathie, Gehirnödeme, periphere Neuropathie, Ataxie, Tremor, Myoklonie, Dysarthrie.
• +Gelegentlich: Guillain-Barré Syndromb,c, Meningitis (aseptische), zentrale autoimmune Neuropathie (Encephalitis), Synkope, kraniale Neuropathie, Gehirnödeme, periphere Neuropathie, Ataxie, Tremor, Myoklonie, Dysarthrie.
• -Sehr selten: Skleritisd.
• +Sehr selten: Skleritisd, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromef.
• -Gelegentlich: Toxische epidermale Nekrolyseb,c, leukozytoklastische Vaskulitis, Hautabschälung, Ekzem, Veränderung der Haarfarbe.
• +Gelegentlich: Toxische epidermale Nekrolyse (inklusive Stevens-Johnson-Syndrom)b,c, leukozytoklastische Vaskulitis, Hautabschälung, Ekzem, Veränderung der Haarfarbe.
• +f nach Markteinführung berichtet.
• +
• -April 2017.
• +November 2017.