• +Malignes pleurales Mesotheliom (MPM)
• +YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab bei erwachsenen Patienten für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren malignen pleuralen Mesothelioms indiziert (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»):
• +·mit nicht epitheloider Histologie.
• +·mit epitheloider Histologie und einer PD-L1 Expression ≥1%.
• +YERVOY in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung von Melanomen, RCC, CRC oder MPM sollte gemäss der Verschreibungsinformation von Nivolumab verabreicht werden. Weitere Informationen zur Behandlung von Melanomen, RCC, CRC oder MPM mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab finden Sie in der Fachinformation von Nivolumab.
• +MPM
• +Die empfohlene Dosis ist 3 mg/kg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg YERVOY verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 6 Wochen (Bitte beachten Sie die Fachinformation von Nivolumab).
• -Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
• +Melanom, RCC, CRC
• +YERVOY sollte für maximal 4 Dosen in Kombination mit Nivolumab verabreicht werden. Die Monotherapie-Phase mit Nivolumab sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
• +MPM
• +Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird, die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird oder bis zu einer maximalen Behandlungsdauer von 24 Monaten.
• -Hepatisch: Schwerwiegende Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder des Gesamtbilirubins oder Symptome einer Hepatotoxizität ·Erhöhung der AST, ALT Grad 3 (>5,0-20,0× ULN) oder 4 (>20,0× ULN) oder ·Gesamtbilirubins Grad 3 (>3,0-10,0× ULN) oder 4 (>10,0× ULN)
• +Hepatisch: Schwerwiegende Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder des Gesamtbilirubins oder Symptome einer Hepatotoxizität ·Erhöhung der AST, ALT Grad 3 (>5,0-20,0x ULN) oder 4 (>20,0x ULN) oder ·Gesamtbilirubins Grad 3 (>3,0-10,0x ULN) oder 4 (>10,0x ULN)
• -Hepatisch: Grad 2b (>3,0-5,0× ULN) Erhöhungen der AST, ALT oder Grad 2b (>1,5-3,0× ULN) Erhöhung des Gesamtbilirubins
• -Haut: Mässiger bis schwerer (Grad 3)b Hautausschlag oder grossflächiger/starker Pruritus, unabhängig von der Ätiologie
• -Endokrin: Schwere Nebenwirkungen an den endokrinen Drüsen wie Hypophysitis und Thyreoiditis, die mit einer Hormonersatztherapie oder einer hochdosierten immunsupprimierenden Therapie nicht adäquat kontrolliert werden können
• -Neurologisch: Mässige (Grad 2)b ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie (über mehr als 4 Tage)
• -Sonstige mässige Nebenwirkungenc
• +Hepatisch: Grad 2b (>3,0-5,0x ULN) Erhöhungen der AST, ALT oder Grad 2b (>1,5-3,0x ULN) Erhöhung des Gesamtbilirubins
• +Haut: Mässiger bis schwerer (Grad 3)b Hautausschlag oder grossflächiger/starker Pruritus, unabhängig von der Ätiologie
• +Endokrin: Schwere Nebenwirkungen an den endokrinen Drüsen wie Hypophysitis und Thyreoiditis, die mit einer Hormonersatztherapie oder einer hochdosierten immunsupprimierenden Therapie nicht adäquat kontrolliert werden können
• +Neurologisch: Mässige (Grad 2)b ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie (über mehr als 4 Tage)
• +Sonstige mässige Nebenwirkungenc
• - Pneumonitis Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Pneumonitis Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• - Diarrhö oder Kolitis Grad 3 oder 4a Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Diarrhö oder Kolitis Grad 3 oder 4a Die Behandlung dauerhaft absetzen
• - Erhöhung AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Erhöhung AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• - Kreatinin-Erhöhung Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Kreatinin-Erhöhung Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• - Hypothyreose Grad 4 Hyperthyreose Grad 4 Hypophysitis Grad 4 Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4 Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 4 Hyperglykämie Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Hypothyreose Grad 4 Hyperthyreose Grad 4 Hypophysitis Grad 4 Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4 Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 4 Hyperglykämie Die Behandlung dauerhaft absetzen
• - Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) Die Verabreichung aufschieben
• - Hautausschlag Grad 4 SJS/TEN bestätigt Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) Die Verabreichung aufschieben
• +Hautausschlag Grad 4 SJS/TEN bestätigt Die Behandlung dauerhaft absetzen
• - Grad 3 Myokarditis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• - Grad 4 oder wiederauftretende Grad 3; andauernde Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsanpassung; wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht auf täglich 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids reduziert werden kann Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Grad 3 Myokarditis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Grad 4 oder wiederauftretende Grad 3; andauernde Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsanpassung; wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht auf täglich 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids reduziert werden kann Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Basierend auf populationspharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit Transaminasewerten ≥5 x ULN oder Bilirubinwerten >3× ULN zu Therapiebeginn (Baseline) muss YERVOY mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Basierend auf populationspharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit Transaminasewerten ≥5x ULN oder Bilirubinwerten >3x ULN zu Therapiebeginn (Baseline) muss YERVOY mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (<65 Jahre) wurden keine allgemeinen Unterschiede im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit festgestellt. In dieser Patientengruppe ist keine besondere Dosisanpassung erforderlich.
• +Zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) wurden keine allgemeinen Unterschiede im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit festgestellt. In dieser Patientengruppe ist keine besondere Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei MPM Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschten Ereignissen (68% bzw. 35%) beobachtet im Vergleich mit allen Patienten, die YERVOY in Kombination mit Nivolumab erhalten hatten (54% bzw. 28%). 26 % der Patienten waren 75 Jahre oder älter.
• +
• -Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) Diarrhö oder Kolitis muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung») und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden (in klinischen Studien wurde Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag eingesetzt). Sobald die Diarrhö und die anderen Symptome unter Kontrolle sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. In klinischen Studien führte ein rasches Ausschleichen (über einen Zeitraum von <1 Monat) bei einigen Patienten zu einem erneuten Auftreten der Diarrhö bzw. Kolitis. Patienten müssen auf Anzeichen einer gastrointestinalen Perforation oder Peritonitis untersucht werden.
• +Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) Diarrhö oder Kolitis muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung») und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden (in klinischen Studien wurde Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag eingesetzt). Sobald die Diarrhö und die anderen Symptome unter Kontrolle sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. In klinischen Studien führte ein rasches Ausschleichen (über einen Zeitraum von < 1 Monat) bei einigen Patienten zu einem erneuten Auftreten der Diarrhö bzw. Kolitis. Patienten müssen auf Anzeichen einer gastrointestinalen Perforation oder Peritonitis untersucht werden.
• -Bei Patienten mit einer Grad 2 Erhöhung der Transaminasen (>3,0-5,0× ULN) oder des Gesamtbilirubins (>1,5-3,0× ULN), sollte die nächste geplante YERVOY-Dosis aufgeschoben werden; LFTs müssen bis zur Normalisierung überwacht werden. Nach Besserung kann die YERVOY-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit einer Grad 3 (>5,0-20,0× ULN) oder 4 (>20,0× ULN) Erhöhung der Transaminasen oder Grad 3 (>3,0-10,0× ULN) oder 4 (>10,0× ULN) Erhöhung des Bilirubins, muss die Therapie dauerhaft abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg täglich oder einem entsprechenden Wirkstoff) eingeleitet werden. In diesem Fall müssen die LFTs bis zur Normalisierung kontrolliert werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind und die LFTs eine anhaltende Verbesserung aufweisen oder auf Normalwerte zurückgegangen sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. LFT-Erhöhungen während der Ausschleichphase können durch Erhöhung der Kortikosteroiddosis und langsameres Ausschleichen behandelt werden.
• +Bei Patienten mit einer Grad 2 Erhöhung der Transaminasen (>3,0-5,0x ULN) oder des Gesamtbilirubins (>1,5-3,0x ULN), sollte die nächste geplante YERVOY-Dosis aufgeschoben werden; LFTs müssen bis zur Normalisierung überwacht werden. Nach Besserung kann die YERVOY-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit einer Grad 3 (>5,0-20,0x ULN) oder 4 (>20,0x ULN) Erhöhung der Transaminasen oder Grad 3 (>3,0-10,0x ULN) oder 4 (>10,0x ULN) Erhöhung des Bilirubins, muss die Therapie dauerhaft abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg täglich oder einem entsprechenden Wirkstoff) eingeleitet werden. In diesem Fall müssen die LFTs bis zur Normalisierung kontrolliert werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind und die LFTs eine anhaltende Verbesserung aufweisen oder auf Normalwerte zurückgegangen sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. LFT-Erhöhungen während der Ausschleichphase können durch Erhöhung der Kortikosteroiddosis und langsameres Ausschleichen behandelt werden.
• -Eine ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie von >4 Tagen muss abgeklärt und nichtentzündliche Ursachen wie Krankheitsprogression, Infektionen, metabolisches Syndrom und Begleitmedikation sollten ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit mässiger (Grad 2) Neuropathie (motorisch, mit oder ohne sensorischer Störung), die vermutlich auf YERVOY zurückzuführen ist, sollte die nächste geplante Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die neurologischen Symptome wieder zum ursprünglichen Zustand (Baseline) zurückgebildet haben, kann der Patient die YERVOY-Therapie wieder aufnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie von > 4 Tagen muss abgeklärt und nichtentzündliche Ursachen wie Krankheitsprogression, Infektionen, metabolisches Syndrom und Begleitmedikation sollten ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit mässiger (Grad 2) Neuropathie (motorisch, mit oder ohne sensorischer Störung), die vermutlich auf YERVOY zurückzuführen ist, sollte die nächste geplante Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die neurologischen Symptome wieder zum ursprünglichen Zustand (Baseline) zurückgebildet haben, kann der Patient die YERVOY-Therapie wieder aufnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Malignes pleurales Mesotheliom
• +Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom, Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung, einer aktiven Autoimmunerkrankung, einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert und Hirnmetastasen (sofern diese nicht chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelt wurden und sich innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie nicht weiterentwickelt haben oder asymptomatisch sind) wurden von den klinischen Studien mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -b einschliesslich tödlichen Ausgangs
• +b einschliesslich tödlichen Ausgangs.
• -f nach Markteinführung berichtet
• +f nach Markteinführung berichtet.
• +RCC, CRC
• +MPM
• +Im Datensatz zu YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg beim MPM (n = 300) waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥10%) Müdigkeit (43%), Rash (34%), Diarrhö (32%), Atemnot (27%), Schmerzen im Bewegungsapparat (36%), Übelkeit (24%), verminderter Appetit (24%), Husten (23%), Pruritus (21%), Verstopfung (19%), Arthralgie (17%), Ödeme (17%), Anaemie (15%), Bauchschmerzen (15%), Erbrechen (14%), Hypothyreose (13%), Infekt der oberen Atemwege (12%) und Pneumonie (10%).
• +Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3-4 traten bei 53% und schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 54% der Patienten auf. Bei 28% der Patienten musste die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen werden. Unerwünschte Wirkungen mit tödlichem Verlauf traten bei 3 (1,0%) Patienten auf.
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg in RCC und CRC (n = 666) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg in RCC, CRC, und MPM (n = 1027) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• - YERVOY 1mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3mg/kg beim RCC und CRC*
• +YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg bei RCC*, CRC* und MPM**
• -Häufig Pneumonie, Infekt der oberen Atemwege
• -Gelegentlich Bronchitis, aseptische Meningitis, viraler Infekt der oberen Atemwege
• +Sehr häufig Infekt der oberen Atemwege (16%)
• +Häufig Pneumonie, Bronchitis, Harnweginfekt
• +Gelegentlich aseptische Meningitis, viraler Infekt der oberen Atemwege
• -Häufig Lymphozytenzahl vermindertd, Hämoglobinwerte vermindertd, Anämie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Neutropenie
• -Gelegentlich Eosinophilie, Thrombozytenzahl vermindertd, Leukozytenzahl vermindertd, Neutrophilenzahl vermindertd
• +Häufig Lymphozytenzahl vermindertd, Hämoglobinwerte vermindertd, Neutrophilenzahl vermindertd
• +Gelegentlich Eosinophilie, Thrombozytenzahl vermindertd Leukozytenzahl vermindertd
• +Nicht bekannt autoimmune hämolytische Anämief
• -Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantats, hämophagozytische Lymphohistiozytose
• +Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, hämophagozytische Lymphohistiozytosef
• -Sehr häufig Hypothyreose (15%), Hyperthyreose (11%)
• -Häufig Nebenniereninsuffizienza, Hypophysitisa, Thyreoiditis, Diabetes mellitusa, Hyperglykämied,e, Hypoglykämied,e
• +Sehr häufig Hypothyreose (19%),
• +Häufig Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienza, Hypophysitisa, Diabetes mellitusa, Hyperglykämied, e, Hypoglykämieaa,d,e
• +Selten Thyreoiditis
• +
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (13%)
• -Häufig Dehydratation, Hyponatriämied, Hyperkaliämied, Hypokaliämied, Hyperkalziämied, Gewichtsverlust
• -Gelegentlich Metabolische Azidose, Hypermagnesiämied, Hypomagnesiämied, Hypokalziämied
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (22%)
• +Häufig Dehydratationd, Hyponatriämied, Hyperkaliämied, Hypokaliämied, Hyperkalziämiea, Gewichtsverlust
• +Gelegentlich Metabolische Azidose, Hypermagnesiämied, Hypomagnesiämied, Hypernatriämied, Hypokalziämied
• -Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel, Parästhesie
• -Gelegentlich Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Myasthenia gravisa, Enzephalitis
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (15%), Schwindel (11%)
• +Häufig periphere Neuropathie, Paresthesie
• +Gelegentlich Polyneuropathie, Fazialisparese, Myasthenia gravisa, Enzephalitisg
• -Selten seröse Netzhautablösungf
• +Nicht bekannt seröse Netzhautablösungf
• -Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), Myokarditisa
• +Gelegentlich Arrhythmie, Myokarditisa
• +Nicht bekannt Perikarditisf
• -Häufig Pneumonitis, Atemnot, Pleuraerguss, Husten
• +Sehr häufig Husten (27%), Atemnot (24%)
• +Häufig Pneumonitisg, Pleuraergussg
• -Sehr häufig Diarrhö (26%), Erbrechen (10%), Übelkeit (19%), erhöhte Lipasewerte (19%)d, erhöhte Amylasewerte (11%)d
• -Häufig Kolitis, Stomatitis, Pankreatitis, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Dyspepsie
• -Gelegentlich Gastritis
• +Sehr häufig Diarrhö (37%)h, Erbrechen (19%), Übelkeit (27%), erhöhte Lipasewerte (17%)d, erhöhte Amylasewerte (11%)d, Verstopfung (18%), Bauchschmerzen (19%)
• +Häufig Stomatitis, Pankreatitis, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Gastritis
• -Sehr häufig Rash (31%)b, Pruritus (26%)
• -Häufig trockene Haut, Erythem, Urtikaria
• -Gelegentlich Stevens-Johnson Syndrom, Vitiligo, Erythema multiforme, Alopezie, Psoriasis
• +Sehr häufig Rash (37%)b, Pruritus (29%)
• +Häufig trockene Haut, Erythem, Alopezie
• +Gelegentlich Stevens-Johnson Syndrom, Erythema multiforme, Psoriasis
• +Selten Vitiligo
• +
• -Sehr häufig Schmerzen im Bewegungsapparat (14%)c, Arthralgie (12%)
• +Sehr häufig Schmerzen im Bewegungsapparat (39%)c, Arthralgie (23%)
• -Gelegentlich Polymyalgia rheumatica, Myositis (inkl. Polymyositis), Rhabdomyolyse, Gelenksteife, nekrotisierende Myositis
• +Gelegentlich Rhabdomyolyse, Myositis, Gelenksteife
• +Selten nekrotisierende Myositis
• -Häufig Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a, erhöhtes Kreatinind
• -Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis
• +Häufig Nierenversagenb, erhöhtes Kreatininf, akute Nierenschädigung
• +Selten tubuläre interstitielle Nephritis
• -Sehr häufig Müdigkeit (43%), Pyrexie (15%)
• -Häufig Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen, Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• +Sehr häufig Müdigkeit (53%), Pyrexie (25%), Ödeme (15%)
• +Häufig Schmerzen, Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• -* YERVOY in Kombination mit Nivolumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.
• +* RCC, CRC: YERVOY in Kombination mit Nivolumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.
• +** MPM: YERVOY alle 6 Wochen in Kombination mit Nivolumab alle 2 Wochen beim MPM.
• +
• -b Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
• -c Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
• +b Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Akne, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantaresErythrodysaethesie-Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Hauttoxizität, toxische Hauteruption und Urtikaria.
• +c Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule, Flankenschmerz, muskuloskelettale Steifheit, nichtkardiale Thoraxschmerzen und Polymyalgia rheumatica.
• -e Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studie CA209-214.
• +e Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studien CA209-214 und CA209-743.
• +g Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.
• +h Diarhhöe ist ein Sammelbegriff, der Kolitis, Autoimmunkolitis, Colitis ulcerosa, Enteritis, Enterokolitis umfasst.
• -Tablle 4: Zusammenfassung der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und der unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch der Studienmedikation geführt haben, nach bis zu 4 Dosen von 3, 5 und 10 mg/kg, aller behandelter Patienten
• +Tabelle 4: Zusammenfassung der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und der unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch der Studienmedikation geführt haben, nach bis zu 4 Dosen von 3, 5 und 10 mg/kg, aller behandelter Patienten
• - Alter ≥12 bis 21 Jahre Alter 12 bis <18 Jahre Erwachsene
• - Fortgeschrittenes Melanom und Nicht-Melanom solide Tumore Fortgeschrittenes Melanom Fortgeschrittenes Melanom
• - CA184070 CA184178 CA184004/022 gepooled CA184004/007/008/022 gepooled
• - 3 mg/kg n = 1 5 mg/kg n = 8 10 mg/kg n = 9 3 mg/kg n = 4 10 mg/kg n = 8 3 mg/kg n = 111 10 mg/kg n = 325
• +Alter ≥12 bis 21 Jahre Alter 12 bis <18 Jahre Erwachsene
• +Fortgeschrittenes Melanom und Nicht-Melanom solide Tumore Fortgeschrittenes Melanom Fortgeschrittenes Melanom
• +CA184070 CA184178 CA184004/ 022 gepooled CA184004/007 /008/022 gepooled
• +3 mg/kg n = 1 5 mg/kg n = 8 10 mg/kg n = 9 3 mg/kg n = 4 10 mg/kg n = 8 3 mg/kg n = 111 10 mg/kg n = 325
• -Unerwünschte Ereignisse die zum Abbruch der Studienmedikation geführt haben, n (%) 0 3(37.5) 2(22.2) 1 (25.0) 5 (62.5) 12 (10.8) 88 (27.1)
• +Unerwünschte Ereignisse die zum Abbruch der Studienmedikation geführt haben, n (%) 0 3 (37.5) 2 (22.2) 1 (25.0) 5 (62.5) 12 (10.8) 88 (27.1)
• -Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 27,2% (181/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2 und 3 wurden bei jeweils 13,2% (88/666), 9,3% (62/666) und 4,7% (31/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,3 Monate (Bereich: 0,0-24,7). Bei 24 Patienten (3,6%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 44 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,3-10,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,1 Wochen (Bereich: 0,1-99,6). Bei 165 Patienten (92,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,3 Wochen (Bereich: 0,1-103,1+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, lag die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis jeglichen Grades bei 37,5 % (362/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 traten bei 5,7 % (55/966) der Patienten auf. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,2 Wochen (Bereich:0,1 - 96,0). Bei 40 Patienten (4,1 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 68 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,97 mg/kg (Bereich: 0,3-15,6) für eine mediane Gesamtdauer von 2,8 Wochen (Bereich: 0,1-99,6).
• +Bei 331 Patienten (92,5 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-113,0+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 6,0% (40/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2 und 3 wurden bei jeweils 2,1% (14/666), 2,9% (19/666) und 1,1% (7/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,25-20,6). Bei 13 Patienten (2,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 23 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,5-23,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,4 Wochen (Bereich 0,6-14,0). Bei 36 Patienten (90,0%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,7-85,9+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis jeglichen Grades, einschliesslich interstitieller Lungenerkrankung, 7,1 % (69/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,4% (14/966) der Patienten berichtet. Zwei Fälle von Grad 5 wurden in diesen Studien berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 11,6 Wochen (Bereich:1,1 - 90,3). Bei 22 Patienten (2,3 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 38 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,01 mg/kg (Bereich: 0,5-23,9) für eine mediane Gesamtdauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,6-14,0). Bei 59 Patienten (85,5 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,9 Wochen (Bereich: 0,1+- 113,1+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 18,6% (124/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 5,4% (36/666), 4,5% (30/666), 7,4% (49/666), und 1,4% (9/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,0 Monate (Bereich: 0,3-26,8). Bei 29 Patienten (4,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 45 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-12,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1-32,4). Bei 103 Patienten (83,1%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1+-82,9+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte jeglichen Grades 21,0% (203/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 8,3 % (80/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,9 Wochen (Bereich: 0,1 - 116,7). Bei 40 Patienten (4,1 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 60 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,19 mg/kg (Bereich 0,4-13,5) für eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1-61,0). Bei 162 Patienten (79,8 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von von 5,9 Wochen (Bereich: 0,1+-82,9+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 45,2% (301/666). Fälle von Grad 1, Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 28,5% (190/666), 12,9% (86/666) und 3,8% (25/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,0 Monat (Bereich: 0,0-17,9). Bei 8 Patienten (1,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 23 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,3-2,5) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-100,3). Bei 216 Patienten (72,0%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,1 Wochen (Bereich: 0,1-126,7+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit bei RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag jeglichen Grades 52,0% (502/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 4,1% (40/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Grad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5 Wochen (Bereich: 0,1 - 103,7). Bei 10 Patienten (1,0 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 33 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) in einer medianen Anfangsdosis von 0,82 mg/kg (Bereich 0,3-2,5) für eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-100,3). Bei 348 Patienten (69,5 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 12,1 Wochen (Bereich: 0,1-146,4+) vollständig zurück.
• -Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab. Bei Patienten, die Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit YERVOY 1 mg/kg erhielten, trat bei einem CRC Patienten (0,2%) eine Enzephalitis (Grad 3) nach 15 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden und Infliximab ab.
• +Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,5% (5/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,3 % (3/966) der Patienten berichtet.Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).
• -Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 8,1% (54/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 3,2% (21/666), 3,6% (24/666), 0,6% (4/666) und 0,8% (5/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,1 Monate (Bereich: 0,0-16,1). Bei 9 Patienten (1,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 15 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,7 mg/kg (Bereich: 0,3-1,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,6-25,7). Bei 42 Patienten (77,8%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,5 Wochen (Bereich: 0,1+-106,0+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen jeglichen Grades 14,8% (143/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 2,4% (23/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis und Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12 Wochen (Bereich:0.1 - 102.1). Bei 14 Patienten (1,4 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.
• +23 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,94 mg/kg (Bereich: 0,3-2,5) für eine mediane Gesamtdauer von 4,1 Wochen (Bereich: 0,6-25,7). Bei 107 Patienten (74,8 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1-126,4+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 26,0% (173/666). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad 1, Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 9.6% (64/666), 14,9% (99/666) und 1,5% (10/666) der Patienten berichtet. Hypophysitis trat bei 3,8% (25/666) der Patienten auf. Fälle mit Schweregrad 1, 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 0,6% (4/666), 0,6% (4/666), 2,3% (15/666) und 0,3% (2/666) der Patienten berichtet. Hypopituitarismus Grad 2 trat bei 0,5% (3/666) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz, inklusive sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, Grad 1, 2, 3 und 4 trat bei jeweils 0,2% (1/666), 3,2% (21/666), 1,8% (12/666) und 0,3% (2/666) der Patienten auf. Fälle mit Diabetes mellitus (1 Grad 1, 3 Grad 2, 2 Grad 3 und 3 Grad 4), inklusive Typ 1 Diabetes mellitus, diabetischer Ketoazidose (1 Grad 4) wurden berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,0 Monate (Bereich: 0,0-22,3). Bei 19 Patienten (2,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 51 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-24,3). Bei 88 Patienten (42,3%) gingen die Symptome nach einer Zeit von 0,4 bis 130,3+ Wochen vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörungen jeglichen Grades 25,1% (242/966). Schilddrüsenfunktionsstörungen mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,1 % (11/966) der Patienten berichtet. Hypophysenstörungen jeglichen Grades traten bei 4,5 % (43/966) der Patienten auf. Fälle von Hypophysitis mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,8% (17/966) und Fälle von Hypopituitarismus mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,3% (3/966) der Patienten berichtet. Nebennierefunktionsstörungen jeglichen Grades traten bei 4,9 % (47/966) der Patienten auf. Fälle von Nebenniereninsuffizienz mit Schweregrad 3-4 wurden bei1,3 % (13/966) und Fälle von sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz mit Schweregrad 3-4 bei 0,3 % (3/966) der Patienten berichtet. Diabetes mellitus, einschliesslich Diabetes mellitus Typ 1 und diabetische Ketoazidose, beide jeglichen Grades, wurden bei 1,8% (17/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 9,0 Wochen (Bereich: 0,1-97,1). Bei 17 Patienten (1,8 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 56 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 0,99 mg/kg (0,4-4,3) für eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-24,3). Bei 113 Patienten (39,0 %) gingen die Symptome innerhalb von 0,3 bis 144,1+ Wochen vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 3,9% (26/666); in allen Fällen handelte es sich um Schweregrad 1 oder 2. Fälle von Grad 2 wurden bei 2,6% (17/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 3-5 berichtet.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg//kg behandelt wurden, lag die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen jeglichen Grades bei 7,0 % (68/966). Fälle von Schweregrad 3-4 wurden bei 0,5% (5/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug3,1 Wochen (Bereich: 0,1-98,1). Bei 5 Patienten (0,5%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 10 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,56 mg/kg (Bereich 0,5-16,5) für eine mediane Gesamtdauer von 0,1 Wochen (Bereich: 0,1-0,3). Bei 62 Patienten (91,2 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 0,1 Wochen (Bereich: 0,1-111,7+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten, welche mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 4,1-8,4% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,3%. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 23,8-26.0%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab betrug 0,5-1,9%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Bei der Verabreichung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab gab es keinen Hinweis auf Veränderungen des Toxizitätsprofils (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten, welche mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 4,1-13,7% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,4%. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 23,8-26.0%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 25,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab betrug 0,5-1,9%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 0,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde. Bei der Verabreichung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab gab es keinen Hinweis auf Veränderungen des Toxizitätsprofils (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Der Gesamtüberlebensvorteil von YERVOY in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom wurde in einer Phase-3-Studie (MDX010-20) gezeigt. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, einschliesslich Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, wurden in klinischen Studien nicht evaluiert. Patienten mit okulärem Melanom, primärem ZNS-Melanom, aktiven Gehirnmetastasen, humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B und Hepatitis C waren nicht in die pivotale klinische Studie eingeschlossen. Von klinischen Studien ausgeschlossen waren auch Patienten mit einem ECOG Performance-Status >1 und Mukosamelanom. Ausgeschlossen aus den klinischen Studien waren auch Patienten ohne Lebermetastasen, die eine Ausgangs-AST >2,5× ULN aufwiesen, Patienten mit Lebermetastasen, die eine Ausgangs-AST >5× ULN aufwiesen und Patienten mit einem Gesamtbilirubin ≥3× ULN als Ausgangswert.
• +Der Gesamtüberlebensvorteil von YERVOY in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom wurde in einer Phase-3-Studie (MDX010-20) gezeigt. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, einschliesslich Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, wurden in klinischen Studien nicht evaluiert. Patienten mit okulärem Melanom, primärem ZNS-Melanom, aktiven Gehirnmetastasen, humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B und Hepatitis C waren nicht in die pivotale klinische Studie eingeschlossen. Von klinischen Studien ausgeschlossen waren auch Patienten mit einem ECOG Performance-Status > 1 und Mukosamelanom. Ausgeschlossen aus den klinischen Studien waren auch Patienten ohne Lebermetastasen, die eine Ausgangs-AST >2,5x ULN aufwiesen, Patienten mit Lebermetastasen, die eine Ausgangs-AST >5x ULN aufwiesen und Patienten mit einem Gesamtbilirubin ≥3x ULN als Ausgangswert.
• -Für eine doppelblinde Phase-3-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom rekrutiert, die zuvor bereits nach Schemata behandelt worden waren, die einen oder mehrere der folgenden Wirkstoffe enthielten: IL-2, Dacarbazin, Temozolomid, Fotemustin oder Carboplatin. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1:1 randomisiert und mit YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit einer experimentellen gp100-Peptid-Vakzine (gp100), mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie oder mit gp100 allein behandelt. Alle Patienten in dieser Studie waren vom Typ HLA-A *0201; dieser HLA-Typ unterstützt die Immunpräsentation von gp100. Patienten wurden unabhängig von ihrem B-RAF-Mutationsstatus zu Therapiebeginn eingeschlossen. Die Patienten erhielten YERVOY je nach Verträglichkeit alle 3 Wochen in 4 Dosen (Induktionstherapie). Patienten mit erkennbarem Anstieg der Tumorlast vor Abschluss der Induktionsphase blieben bei gegebener Verträglichkeit weiter in der Induktionstherapie, sofern ihr Performance Status gut war. Die Untersuchung des Tumoransprechens auf YERVOY wurde ungefähr in Woche 12, nach Abschluss der Induktionstherapie, durchgeführt.
• +Für eine doppelblinde Phase-3-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom rekrutiert, die zuvor bereits nach Schemata behandelt worden waren, die einen oder mehrere der folgenden Wirkstoffe enthielten: IL-2, Dacarbazin, Temozolomid, Fotemustin oder Carboplatin. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1:1 randomisiert und mit YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit einer experimentellen gp100-Peptid-Vakzine (gp100), mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie oder mit gp100 allein behandelt. Alle Patienten in dieser Studie waren vom Typ HLA-A*0201; dieser HLA-Typ unterstützt die Immunpräsentation von gp100. Patienten wurden unabhängig von ihrem B-RAF-Mutationsstatus zu Therapiebeginn eingeschlossen. Die Patienten erhielten YERVOY je nach Verträglichkeit alle 3 Wochen in 4 Dosen (Induktionstherapie). Patienten mit erkennbarem Anstieg der Tumorlast vor Abschluss der Induktionsphase blieben bei gegebener Verträglichkeit weiter in der Induktionstherapie, sofern ihr Performance Status gut war. Die Untersuchung des Tumoransprechens auf YERVOY wurde ungefähr in Woche 12, nach Abschluss der Induktionstherapie, durchgeführt.
• -Insgesamt wurden 676 Patienten randomisiert: 137 für die YERVOY-Monotherapie, 403 für die Behandlung mit YERVOY + gp100 und 136 für die Behandlung mit gp100 allein. Die Mehrzahl der Patienten erhielt während der Induktionsphase alle 4 Dosen. Die Beobachtungszeit betrug bis zu 55 Monate. Die klinischen Ausgangsmerkmale waren in allen Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das Medianalter lag bei 57 Jahren. Die Mehrzahl (71-73%) der Patienten befand sich im Krankheitsstadium M1c, und 37-40% der Patienten wiesen zu Beginn einen erhöhten LDH-Wert auf. Insgesamt waren 77 Patienten früher bereits wegen Gehirnmetastasen behandelt worden.
• +Insgesamt wurden 676 Patienten randomisiert: 137 für die YERVOY-Monotherapie, 403 für die Behandlung mit YERVOY + gp100 und 136 für die Behandlung mit gp100 allein. Die Mehrzahl der Patienten erhielt während der Induktionsphase alle 4 Dosen. Die Beobachtungszeit betrug bis zu 55 Monate. Die klinischen Ausgangsmerkmale waren in allen Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das Medianalter lag bei 57 Jahren. Die Mehrzahl (71-73 %) der Patienten befand sich im Krankheitsstadium M1c, und 37-40 % der Patienten wiesen zu Beginn einen erhöhten LDH-Wert auf. Insgesamt waren 77 Patienten früher bereits wegen Gehirnmetastasen behandelt worden.
• - YERVOY 3 mg/kg n = 137 gp100a n = 136
• + YERVOY 3 mg/kg n = 137 gp100a n = 136
• -In dieser Studie mit einem medianen Follow-up von etwa 25,4 Monaten (minimales Follow-up von 21,4 Monaten), wurde die IRRC-bewertete ORR bei 65 (54,6%) Patienten beobachtet (KI 95%: 45,2; 63,8). Ein komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 13 Patienten (10,9%) und ein Teilansprechen (PR) wurde bei 52 Patienten (43,7%) beobachtet. Die Dauer des Ansprechens wurde noch nicht erreicht (Bereich: 1,9; 33,4+ Monate). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,9 Monate (Bereich: 1,1; 33,4) gemeldet. Das mediane PFS und das OS wurden nicht erreicht. Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 68,4% (KI 95%: 59,1; 76,0) bzw. 60,0% (KI 95%: 50,1; 68,6). Die Überlebensraten nach 12 und 24 Monaten betrugen 84,9% (KI 95%: 77,1; 90,2) bzw. 74,4% (KI 95%: 65,4; 81,4). Von den 65 Patienten mit bestätigtem Ansprechen, gemäss IRRC Beurteilung, zeigten 53 (81,5%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus beobachtet.
• +In dieser Studie mit einem medianen Follow-up von etwa 25,4 Monaten (minimales Follow-up von 21,4 Monaten), wurde die IRRC-bewertete ORR bei 65 (54,6%) Patienten beobachtet (KI 95%: 45,2; 63,8). Ein komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 13 Patienten (10,9%) und ein Teilansprechen (PR) wurde bei 52 Patienten (43,7%) beobachtet. Die Dauer des Ansprechens wurde noch nicht erreicht (Bereich: 1,9; 33,4+ Monate). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,9 Monate (Bereich: 1,1; 33,4) gemeldet. Das mediane PFS und das OS wurden nicht erreicht. Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 68,4% (KI 95%: 59,1; 76,0) bzw. 60,0% (KI 95%: 50,1; 68,6). Die Überlebensraten nach 12 und 24 Monaten betrugen 84,9 % (KI 95%: 77,1; 90,2) bzw. 74,4% (KI 95%: 65,4; 81,4). Von den 65 Patienten mit bestätigtem Ansprechen, gemäss IRRC Beurteilung, zeigten 53 (81,5%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus beobachtet.
• +Malignes pleurales Mesotheliom
• +Randomisierte Phase 3 Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie (CA209743)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209743) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologisch bestätigtem und bisher unbehandeltem malignem pleuralem Mesotheliom und ohne palliative Radiotherapie innerhalb 14 Tagen der ersten Studienbehandlung eingeschlossen. Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom, symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte sowie Patienten mit Hirnmetastasen (ausser chirurgisch resezierte oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelte, die innerhalb 3 Monaten vor Einschluss in die Studie keine Entwicklung gezeigt hatten) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach Histologie (epithelioid vs. sarcomatoid oder Subtypen mit gemischter Histologie) und Geschlecht (männlich vs. weiblich).
• +Insgesamt wurden 605 Patienten randomisiert, entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=303) oder Chemotherapie (n=302) zu erhalten. Die Patienten im Nivolumab und Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 6 Wochen für bis zu 2 Jahre. Patienten im Chemotherapie Arm erhielten bis zu 6 Zyklen Chemotherapie (jeder Zyklus war 21 Tage). Chemotherapie bestand aus 75 mg/m2 Cisplatin und 500 mg/m2 Pemetrexed oder 5 AUC Carboplatin und 500 mg/m2 Pemetrexed. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monaten fortgesetzt. Die Behandlung konnte über einen Progress hinaus fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil war und gemäss Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte. Patienten, welche die Kombinationstherapie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrechen mussten, das Ipilimumab zugeschrieben wurde, konnten weiterhin Nivolumab Monotherapie erhalten. Tumorbeurteilungen wurden für die ersten 12 Monate nach der ersten Studienbehandlung alle 6 Wochen durchgeführt, danach alle 12 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder dem Absetzen der Behandlung.
• +Unter den 605 radomisierten Patienten lag das mediane Alter bei 69 Jahre (Bereich: 25 bis 89 Jahre), wobei 72% der Patienten 65 Jahre oder älter waren und 26% der Patienten 75 Jahre alt oder älter. Die Mehrheit der Patienten waren weiss (85%) und männlich (77%). Der ECOG-Performance-Status war 0 (40%) oder 1 (60%). 80% der Patienten hatten PD-L1-Expression ≥1% und 20% hatten PD-L1-Expression <1%, 75% hatten eine epithelioide und 25% eine nicht-epithelioide Histologie. Das Krankheitsstadium bei Studieneintritt reichte von Stadium I-IV, darunter 5,3 % Stadium I, 7,4 % Stadium II, 34,5 % Stadium III und 51,1 % Stadium IV. Bei 1,7% der Patienten wurde kein Stadium angegeben. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Ansprechdauer und die Krankheitskontrollrate, bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR) unter Anwendung der modifizierten RECIST Kriterien.
• +Bei der geplanten Interimsanalyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung der OS für Patienten, die auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert wurden, im Vergleich zur Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse waren 419 Probanden verstorben (bestätigte Todesereignisse aufgrund jeglicher Ursache seit Randomisierung). Die minimale Nachbeobachtungszeit für das OS betrug 22 Monate.
• +Die HR für OS war 0.74 (96,6% KI: 0,60, 0,91; stratified log-rank test p-Wert=0,002). Das mediane OS betrug 18,1 Monate (95% KI: 16,8; 21,5) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 14,1 Monate (95% KI: 12,5; 16,2) für Chemotherapie.
• +Die HR für PFS war 1.0 (95% KI: 0,82; 1,21), das mediane PFS betrug 6,8 Monate (95% KI: 5,6; 7,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 7,2 Monate (95% KI: 6,9; 8,1) für Chemotherapie. Die objektive Ansprechrate war 39,6% (95% KI: 34,1; 45,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 42,7% (95% KI: 37,1; 48,5) für Chemotherapie. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,0 Monate (95% KI: 8,1; 16,5) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 6,7 Monate (95% KI: 5,3; 7,1) für Chemotherapie.
• +Patienten mit nicht-epitheloider Histologie hatten eine HR für OS von 0,46 (95% KI: 0,31, 0,70) und ein medianes OS von 16,9 Monaten unter Behandlung mit Nivolumab kombiniert mit Ipilimumab und 8,8 Monaten im Chemotherapie-Arm.
• +Basierend auf explorativen Post-hoc-Analysen zeigt Tabelle 6 eine Zusammenfassung der Wirksamkeit (mOS, mPFS, HR) von Nivolumab+ipilimumab (nivo+ipi) vs. Chemotherapie (chemo) nach Histologie und PD-L1 kombinierten Untergruppen.
• +Tabelle 6: Explorative Post-hoc-Subgruppenanalyse nach Histologie und Tumor-PD-L1-Expression
• + Epithelioid Nicht-epithelioid
• + PD-L1<1% PD-L1 ≥1% PD-L1<1% PD-L1 ≥1%
• + Nivo+Ipi vs. Chemo (N=47 vs 62) Nivo+Ipi vs. Chemo (N=173 vs 162) Nivo+Ipi vs. Chemo (N=10 vs 16) Nivo+Ipi vs. Chemo (N=59 vs 57)
• +OS
• +Median OS (95% CI), mo 17.3 (10.1, 24.6) vs. 18.1 (14.1, 22.0) 18.0 (17.1, 21.9) vs. 15.5 (13.6, 20.5) 15.7 (4.8, 24.8) vs. 11.8 (6.9, 15.6) 16.9 (12.3, 25.2) vs. 7.7 (6.9, 9.8)
• +OS HR (95% CI) 0.99 (0.63, 1.56) 0.81 (0.63, 1.06) 0.69 (0.28, 1.67) 0.43 (0.28, 0.66)
• +PFS per BICR
• +Median PFS (95% CI), mo 4.2 (2.7, 6.2) vs. 8.2 (7.0, 11.1) 6.9 (5.6, 8.2) vs. 7.7 (7.0, 8.3) 3.5 (1.4, 21.0) vs. 8.5 (4.7, 12.5) 8.6 (6.8, 13.9) vs. 5.3 (4.3, 5.7)
• +PFS HR (95% CI) 1.91 (1.24, 2.94) 0.99 (0.76, 1.28) 1.12 (0.42, 2.95) 0.46 (0.28, 0.74)
• +
• +*Nivo = nivolumab; Ipi = Ipilimumab, chemo = Chemotherapie, mo = Monate.
• +In der Untergruppe der Patienten mit Krankheitsstadium I/II bei Studieneintritt betrug die Hazard Ratio (HR) für das OS 1,58 (95% CI: 0,88, 2,84), mit einem medianen OS von 21 Monaten in der Nivolumab- und Ipilimumab-Gruppe (n=35) und 23 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe (n=42). In der Untergruppe der Patienten mit Krankheitsstadium III/IV betrug die HR für OS 0,66 (95% CI: 0,54 0,81), mit einem medianen OS von 18 Monaten im Nivolumab- und Ipilimumab-Arm (n=263) und 13 Monaten im Chemotherapie-Arm (n=255). Die HR für PFS von Patienten im Krankheitsstadium I/II lag bei 1,85 (95% CI: 1,08, 3,16) und die von Patienten im Krankheitsstadium III/IV bei 0,87 (95% CI: 0,71, 1,07).
• +
• -Die Studie CA184-178 war eine nicht-randomisierte, multizentrische, offene Phase-II-Studie bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren mit zuvor behandeltem oder unbehandeltem, nicht resezierbarem malignem Melanom im Stadium III oder IV. YERVOY wurde alle 3 Wochen für 4 Dosen verabreicht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die 1-Jahres Überlebensrate. Das Gesamtüberleben (OS) wurde als Sekundärendpunkt ebenfalls bewertet. Die Tumorbeurteilung wurde in Woche 12 durchgeführt. Alle Patienten wurden mindestens 1 Jahr lang beobachtet. 3 mg/kg YERVOY wurde 4 Patienten und 10 mg/kg YERVOY wurde 8 Patienten verabreicht. Die meisten Patienten waren männlich (58%) und kaukasisch (92%). Das mediane Alter lag bei 15 Jahren. Die 1-Jahres OS-Rate (95% KI) betrug 75% (12,8; 96,1) unter 3 mg/kg YERVOY und 62,5% (22,9; 86,1) unter 10 mg/kg YERVOY. Die BORR (95% KI) betrug 0% (0; 60,2) unter 3 mg/kg YERVOY und 25% (3,2; 65,1) unter 10 mg/kg YERVOY. Das mediane OS (95% KI) betrug 18,2 Monate (8,9; 18,2) unter 3 mg/kg YERVOY und wurde nicht erreicht (5,2; NE) unter 10 mg/kg YERVOY.
• +Die Studie CA184-178 war eine nicht-randomisierte, multizentrische, offene Phase-II-Studie bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren mit zuvor behandeltem oder unbehandeltem, nicht resezierbarem malignem Melanom im Stadium III oder IV. YERVOY wurde alle 3 Wochen für 4 Dosen verabreicht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die 1-Jahres Überlebensrate. Das Gesamtüberleben (OS) wurde als Sekundärendpunkt ebenfalls bewertet. Die Tumorbeurteilung wurde in Woche 12 durchgeführt. Alle Patienten wurden mindestens 1 Jahr lang beobachtet. 3 mg/kg YERVOY wurde 4 Patienten und 10 mg/kg YERVOY wurde 8 Patienten verabreicht. Die meisten Patienten waren männlich (58%) und kaukasisch (92%). Das mediane Alter lag bei 15 Jahren. Die 1-Jahres OS-Rate (95 % KI) betrug 75% (12,8; 96,1) unter 3 mg/kg YERVOY und 62,5% (22,9; 86,1) unter 10 mg/kg YERVOY. Die BORR (95% KI) betrug 0% (0; 60,2) unter 3 mg/kg YERVOY und 25% (3,2; 65,1) unter 10 mg/kg YERVOY. Das mediane OS (95% KI) betrug 18,2 Monate (8,9; 18,2) unter 3 mg/kg YERVOY und wurde nicht erreicht (5,2; NE) unter 10 mg/kg YERVOY.
• -Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch der Durchstechflasche sofort verdünnt und infundiert werden. Für das verdünnte Konzentrat (zwischen 1 und 4 mg/ml) konnte bei Lagertemperaturen von 25 °C und 2-8 °C eine chemische und physikalische Stabilität von 24 Stunden nach Anbruch nachgewiesen werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2 bis 8 °C) oder bei Raumtemperatur (15 bis 25 °C) aufbewahrt werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch der Durchstechflasche sofort verdünnt und infundiert werden. Für das verdünnte Konzentrat (zwischen 1 und 4 mg/ml) konnte bei Lagertemperaturen von 25 °C und 2-8°C eine chemische und physikalische Stabilität von 24 Stunden nach Anbruch nachgewiesen werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2 bis 8°C) oder bei Raumtemperatur (15 bis 25°C) aufbewahrt werden.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -61798 (Swissmedic).
• +61'798 (Swissmedic).
• -März 2020.
• +August 2021.