• -Linagliptin.
• +Linagliptin
• -Excip. pro compr. obduct.
• +·Tablettenkern: Mannitol, vorverkleisterte Stärke, Maisstärke, Copovidon, Magnesiumstearat
• +·Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 6000, Eisenoxid rot (E172)
• -In klinischen Studien mit Linagliptin wurde gelegentlich eine Erhöhung von Amylase und/oder Lipase auf >3xULN beobachtet (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Studien mit Linagliptin wurde gelegentlich eine Erhöhung von Amylase und/oder Lipase auf > 3xULN beobachtet (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten, die Linagliptin einnahmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde bei 0,2% der Patienten unter Linagliptin und bei keinem Patienten unter Placebo über ein bullöses Pemiphigoid berichtet.
• +Bei Patienten, die Linagliptin einnahmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde bei 0,2 % der Patienten unter Linagliptin und bei keinem Patienten unter Placebo über ein bullöses Pemiphigoid berichtet.
• -Ritonavir: Die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 5 mg Linagliptin und mehrfacher Dosen von 200 mg Ritonavir, einem wirksamen Inhibitor von P-Glykoprotein und CYP3A4, erhöhte die AUC- und Cmax-Werte von Linagliptin um etwa das 2 bzw. 3fache. Der ungebundene Anteil, üblicherweise weniger als 1% der therapeutischen Dosis von Linagliptin, war nach der gleichzeitigen Anwendung von Ritonavir um das 4 bis 5fache erhöht. Simulationen von Steady-State-Plasmakonzentrationen von Linagliptin mit und ohne Ritonavir zeigten, dass der Anstieg der Exposition nicht mit einer erhöhten Akkumulation verbunden ist. Diese pharmakokinetischen Veränderungen bei Linagliptin wurden als klinisch nicht relevant eingestuft. Demnach sind klinisch relevante Interaktionen mit anderen P-Glykoprotein-/CYP3A4-Inhibitoren nicht zu erwarten.
• -Rifampicin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin und Rifampicin, einem wirksamen Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einem um 39,6% und 43,8% verringerten AUC- bzw. Cmax-Wert von Linagliptin im Steady-State sowie einer Verringerung der DPP-4-Inhibition um etwa 30% bei Vorliegen des Talspiegels. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-Glykoprotein-Induktoren unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere, wenn diese langfristig angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glykoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.
• +Ritonavir: Die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 5 mg Linagliptin und mehrfacher Dosen von 200 mg Ritonavir, einem wirksamen Inhibitor von P-Glykoprotein und CYP3A4, erhöhte die AUC- und Cmax-Werte von Linagliptin um etwa das 2 bzw. 3fache. Der ungebundene Anteil, üblicherweise weniger als 1 % der therapeutischen Dosis von Linagliptin, war nach der gleichzeitigen Anwendung von Ritonavir um das 4 bis 5fache erhöht. Simulationen von Steady-State-Plasmakonzentrationen von Linagliptin mit und ohne Ritonavir zeigten, dass der Anstieg der Exposition nicht mit einer erhöhten Akkumulation verbunden ist. Diese pharmakokinetischen Veränderungen bei Linagliptin wurden als klinisch nicht relevant eingestuft. Demnach sind klinisch relevante Interaktionen mit anderen P-Glykoprotein-/CYP3A4-Inhibitoren nicht zu erwarten.
• +Rifampicin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin und Rifampicin, einem wirksamen Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einem um 39,6 % und 43,8 % verringerten AUC- bzw. Cmax-Wert von Linagliptin im Steady-State sowie einer Verringerung der DPP-4-Inhibition um etwa 30 % bei Vorliegen des Talspiegels. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-Glykoprotein-Induktoren unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere, wenn diese langfristig angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glykoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.
• -Sulfonylharnstoffe: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher oraler Dosen von 5 mg Linagliptin und einer oralen Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) führte zu einer klinisch nicht relevanten Verringerung der AUC- und Cmax-Werte von Glibenclamid um 14%. Da Glibenclamid hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert wird, unterstützen diese Daten ebenso die Schlussfolgerung, dass Linagliptin kein CYP2C9-Inhibitor ist. Klinisch bedeutsame Interaktionen mit anderen Sulfonlyharnstoffen (z.B. Glipizid, Tolbutamid und Glimepirid), die wie Glibenclamid vorwiegend über CYP2C9 abgebaut werden, sind nicht zu erwarten.
• +Sulfonylharnstoffe: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher oraler Dosen von 5 mg Linagliptin und einer oralen Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) führte zu einer klinisch nicht relevanten Verringerung der AUC- und Cmax-Werte von Glibenclamid um 14 %. Da Glibenclamid hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert wird, unterstützen diese Daten ebenso die Schlussfolgerung, dass Linagliptin kein CYP2C9-Inhibitor ist. Klinisch bedeutsame Interaktionen mit anderen Sulfonlyharnstoffen (z.B. Glipizid, Tolbutamid und Glimepirid), die wie Glibenclamid vorwiegend über CYP2C9 abgebaut werden, sind nicht zu erwarten.
• -Simvastatin: Tägliche mehrfache Dosen von Linagliptin hatten bei gesunden Probanden eine minimale Wirkung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Simvastatin, einem sensitiven CYP3A4-Substrat. Nach gleichzeitiger Anwendung einer supratherapeutischen Dosis von 10 mg Linagliptin und 40 mg Simvastatin täglich über einen Zeitraum von 6 Tagen erhöhten sich die Plasma-AUC-Werte von Simvastatin um 34% und die Plasma-Cmax-Werte um 10%.
• +Simvastatin: Tägliche mehrfache Dosen von Linagliptin hatten bei gesunden Probanden eine minimale Wirkung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Simvastatin, einem sensitiven CYP3A4-Substrat. Nach gleichzeitiger Anwendung einer supratherapeutischen Dosis von 10 mg Linagliptin und 40 mg Simvastatin täglich über einen Zeitraum von 6 Tagen erhöhten sich die Plasma-AUC-Werte von Simvastatin um 34 % und die Plasma-Cmax-Werte um 10 %.
• -Linagliptin 5 mg einmal täglich als Monotherapie wurde in drei placebokontrollierten Studien mit einer Behandlungsdauer von bis zu 4 Wochen sowie in vier placebokontrollierten Langzeit-Studien mit einer Behandlungsdauer von ≥12 Wochen untersucht. Die Verwendung von Linagliptin in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Wirkstoffen wurde in 12 placebokontrollierten Studien untersucht, fünf davon mit Metformin (mit einer Behandlungsdauer von 12, 24 bzw. 54 Wochen), eine mit einem Sulfonylharnstoff (mit einer Behandlungsdauer von 18 Wochen), eine mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen), eine mit Pioglitazon (mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen), drei mit Insulin (mit einer Behandlungsdauer von 24 bzw. 52 Wochen) und eine mit Metformin und Empagliflozin.
• +Linagliptin 5 mg einmal täglich als Monotherapie wurde in drei placebokontrollierten Studien mit einer Behandlungsdauer von bis zu 4 Wochen sowie in vier placebokontrollierten Langzeit-Studien mit einer Behandlungsdauer von ≥ 12 Wochen untersucht. Die Verwendung von Linagliptin in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Wirkstoffen wurde in 12 placebokontrollierten Studien untersucht, fünf davon mit Metformin (mit einer Behandlungsdauer von 12, 24 bzw. 54 Wochen), eine mit einem Sulfonylharnstoff (mit einer Behandlungsdauer von 18 Wochen), eine mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen), eine mit Pioglitazon (mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen), drei mit Insulin (mit einer Behandlungsdauer von 24 bzw. 52 Wochen) und eine mit Metformin und Empagliflozin.
• -Gelegentlich: Nasopharyngitis.
• +Gelegentlich: Nasopharyngitis
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Selten: Urtikaria, Angioödem.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Selten: Urtikaria, Angioödem
• -Gelegentlich: Husten.
• +Gelegentlich: Husten
• -Häufig: Lipase erhöht (>3x ULN).
• -Gelegentlich: Obstipation (bei Anwendung in Kombination mit Basalinsulin), Amylase erhöht (>3x ULN).
• -Selten: Mundulzerationen, Pankreatitis.
• +Häufig: Lipase erhöht (>3x ULN)
• +Gelegentlich: Obstipation (bei Anwendung in Kombination mit Basalinsulin), Amylase erhöht (>3x ULN)
• +Selten: Mundulzerationen, Pankreatitis
• -Gelegentlich: Hautausschlag.
• -Selten: bullöses Pemphigoid.
• +Gelegentlich: Hautausschlag
• +Selten: bullöses Pemphigoid
• -Nicht bekannt: Rhabdomyolyse.
• -In einer randomisierten Studie an rund 7000 Patienten (CARMELINA; siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurden bei Typ-2-Diabetikern mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo (jeweils zusätzlich zur Standardbehandlung) untersucht. Bei Studienbeginn wurden 57% der Patienten mit Insulin, 54% mit Metformin und 32% mit Sulfonylharnstoffen behandelt. Die Sicherheitsdaten dieser Studie bestätigten insgesamt das bisher bekannte Sicherheitsprofil von Linagliptin. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse sowie die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse waren bei Patienten, die Linagliptin erhielten, jenen in der Placebogruppe vergleichbar.
• +Nicht bekannt: Rhabdomyolyse
• +In einer randomisierten Studie an rund 7000 Patienten (CARMELINA; siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurden bei Typ-2-Diabetikern mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo (jeweils zusätzlich zur Standardbehandlung) untersucht. Bei Studienbeginn wurden 57 % der Patienten mit Insulin, 54 % mit Metformin und 32 % mit Sulfonylharnstoffen behandelt. Die Sicherheitsdaten dieser Studie bestätigten insgesamt das bisher bekannte Sicherheitsprofil von Linagliptin. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse sowie die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse waren bei Patienten, die Linagliptin erhielten, jenen in der Placebogruppe vergleichbar.
• -In den placebokontrollierten Studien berichteten 7,6% der mit Linagliptin behandelten Patienten über Hypoglykämien im Vergleich zu 4,1% der Patienten unter Placebo. Wurde Linagliptin als Monotherapie oder als Zweifach-Kombination mit Metformin oder Pioglitazon verabreicht, war die Inzidenz einer Hypoglykämie vergleichbar mit jener unter Placebo.
• -Wurde Linagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff gegeben, so war eine Hypoglykämie die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung, welche unter dieser Dreifachkombination beobachtet wurde. In Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff berichteten 22,9% der Patienten unter Linagliptin über Hypoglykämien, verglichen mit 14,8% der Patienten unter Placebo.
• -In der Studie mit Linagliptin als Add-on-Therapie zu einer stabilen Insulindosis über einen Zeitraum von 52 Wochen (n=1261) wurde keine signifikante Differenz in Bezug auf vom Prüfarzt berichtete Hypoglykämien (definiert als alle symptomatischen oder asymptomatischen Ereignisse mit Blutzuckerselbstmessung ≤3,9 mmol/l) zwischen den mit Linagliptin (31,4%) und Placebo (32,9%) behandelten Gruppen festgestellt. Während desselben Zeitraums wurden schwerwiegende hypoglykämische Ereignisse (definiert als Ereignisse mit notwendiger Hilfe durch eine andere Person für die aktive Zufuhr von Kohlehydraten oder Glucagon oder für andere Reanimationsmassnahmen) unter Linagliptin bei 1,7% und unter Placebo bei 1,1% der Patienten berichtet. Ereignisse, die als lebensbedrohlich eingestuft wurden, oder Ereignisse mit erforderlichem Krankenhausaufenthalt traten unter Linagliptin bei 0,5% und unter Placebo bei 0,2% der Patienten auf.
• +In den placebokontrollierten Studien berichteten 7,6 % der mit Linagliptin behandelten Patienten über Hypoglykämien im Vergleich zu 4,1 % der Patienten unter Placebo. Wurde Linagliptin als Monotherapie oder als Zweifach-Kombination mit Metformin oder Pioglitazon verabreicht, war die Inzidenz einer Hypoglykämie vergleichbar mit jener unter Placebo.
• +Wurde Linagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff gegeben, so war eine Hypoglykämie die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung, welche unter dieser Dreifachkombination beobachtet wurde. In Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff berichteten 22,9 % der Patienten unter Linagliptin über Hypoglykämien, verglichen mit 14,8 % der Patienten unter Placebo.
• +In der Studie mit Linagliptin als Add-on-Therapie zu einer stabilen Insulindosis über einen Zeitraum von 52 Wochen (n=1261) wurde keine signifikante Differenz in Bezug auf vom Prüfarzt berichtete Hypoglykämien (definiert als alle symptomatischen oder asymptomatischen Ereignisse mit Blutzuckerselbstmessung ≤3,9 mmol/l) zwischen den mit Linagliptin (31,4 %) und Placebo (32,9 %) behandelten Gruppen festgestellt. Während desselben Zeitraums wurden schwerwiegende hypoglykämische Ereignisse (definiert als Ereignisse mit notwendiger Hilfe durch eine andere Person für die aktive Zufuhr von Kohlehydraten oder Glucagon oder für andere Reanimationsmassnahmen) unter Linagliptin bei 1,7 % und unter Placebo bei 1,1 % der Patienten berichtet. Ereignisse, die als lebensbedrohlich eingestuft wurden, oder Ereignisse mit erforderlichem Krankenhausaufenthalt traten unter Linagliptin bei 0,5 % und unter Placebo bei 0,2 % der Patienten auf.
• -Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde in 15,2 Fällen pro 10'000 Patientenjahren über eine Pankreatitis berichtet, im Vergleich zu 3,7 Fällen pro 10'000 Patientenjahren bei den Vergleichspräparaten (Placebo und Vergleichssubstanz, Sulfonylharnstoff). Drei weitere Fälle einer Pankreatitis wurden nach der letzten verabreichten Dosis Linagliptin berichtet.
• +Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde in 15,2 Fällen pro 10.000 Patientenjahren über eine Pankreatitis berichtet, im Vergleich zu 3,7 Fällen pro 10.000 Patientenjahren bei den Vergleichspräparaten (Placebo und Vergleichssubstanz, Sulfonylharnstoff). Drei weitere Fälle einer Pankreatitis wurden nach der letzten verabreichten Dosis Linagliptin berichtet.
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: DPP-4-Inhibitor
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: DPP-4-Inhibitor.
• -In einer 18-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie, gefolgt von einer 34-wöchigen Erweiterungsphase zur Überprüfung der Arzneimittelsicherheit (mit Placebo behandelte Patienten, die auf Glimepirid umgestellt wurden), wurden Wirksamkeit und Sicherheit einer Linagliptin-Monotherapie auch bei Patienten geprüft, für die sich eine Metformin-Therapie nicht eignet, sei es wegen einer Unverträglichkeit, sei es wegen bestehender Kontraindikationen. Linagliptin führte bei Patienten mit einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,09% zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes (Veränderung -0,60% vs. Placebo). Die mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber den Ausgangswerten blieb unter Linagliptin von Woche 18 bis Woche 52 konstant. Linagliptin bewirkte auch Verbesserungen der Nüchternplasmaglukose (NPG) (Veränderung -1.1 mmol/l vs. Placebo).
• +In einer 18-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie, gefolgt von einer 34-wöchigen Erweiterungsphase zur Überprüfung der Arzneimittelsicherheit (mit Placebo behandelte Patienten, die auf Glimepirid umgestellt wurden), wurden Wirksamkeit und Sicherheit einer Linagliptin-Monotherapie auch bei Patienten geprüft, für die sich eine Metformin-Therapie nicht eignet, sei es wegen einer Unverträglichkeit, sei es wegen bestehender Kontraindikationen. Linagliptin führte bei Patienten mit einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,09% zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes (Veränderung -0,60 % vs. Placebo). Die mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber den Ausgangswerten blieb unter Linagliptin von Woche 18 bis Woche 52 konstant. Linagliptin bewirkte auch Verbesserungen der Nüchternplasmaglukose (NPG) (Veränderung -1.1 mmol/l vs. Placebo).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit der Zugabe von Linagliptin 5 mg zu Basalinsulin alleine oder zu Basalinsulin in Kombination mit Metformin oder Pioglitazon wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie über einen Zeitraum von 24 Wochen beurteilt. Die Insulindosis durfte in dieser Studie nicht verändert werden. Die placebokorrigierte HbA1c-Veränderung für Linagliptin in Kombination mit Basalinsulin nach 24 Wochen (LOCF) betrug -0,65% (95% KI -0,74; -0,55; p<0,0001) bei einem HbA1c-Ausgangswert von durchschnittlich 8,3%. Die durchschnittliche Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zu Baseline war im Allgemeinen bei jenen Patienten grösser, die höhere Ausgangs-HbA1c-Werte aufwiesen. Unter Linagliptin zeigten sich auch signifikante Veränderung der Nüchtern-Plasma-Glukose um -0,62 mmol/l (95%-KI -0,9; -0,35; p <0,0001) im Vergleich zu Placebo, und ein grösserer Teil der Patienten erreichte einen HbA1c-Zielwert von <7,0% im Vergleich zu Placebo. Nach 24 Behandlungswochen lag die durchschnittliche tägliche Insulindosis bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, bei 42 Einheiten, bei Patienten unter Placebo bei 40 Einheiten. Beim Körpergewicht gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Wirkungen auf die Plasmalipide waren neutral. Die Inzidenz von Hypoglykämien war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (22,2% Linagliptin; 21,2% Placebo).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit der Zugabe von Linagliptin 5 mg zu Basalinsulin alleine oder zu Basalinsulin in Kombination mit Metformin oder Pioglitazon wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie über einen Zeitraum von 24 Wochen beurteilt. Die Insulindosis durfte in dieser Studie nicht verändert werden. Die placebokorrigierte HbA1c-Veränderung für Linagliptin in Kombination mit Basalinsulin nach 24 Wochen (LOCF) betrug -0,65% (95% KI -0,74; -0,55; p<0,0001) bei einem HbA1c-Ausgangswert von durchschnittlich 8,3%. Die durchschnittliche Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zu Baseline war im Allgemeinen bei jenen Patienten grösser, die höhere Ausgangs-HbA1c-Werte aufwiesen. Unter Linagliptin zeigten sich auch signifikante Veränderung der Nüchtern-Plasma-Glukose um -0,62 mmol/l (95%-KI -0,9; -0,35; p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo, und ein grösserer Teil der Patienten erreichte einen HbA1c-Zielwert von < 7,0 % im Vergleich zu Placebo. Nach 24 Behandlungswochen lag die durchschnittliche tägliche Insulindosis bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, bei 42 Einheiten, bei Patienten unter Placebo bei 40 Einheiten. Beim Körpergewicht gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Wirkungen auf die Plasmalipide waren neutral. Die Inzidenz von Hypoglykämien war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (22,2 % Linagliptin; 21,2 % Placebo).
• -Bei Patienten, deren Glucosestoffwechsel mit Metformin und Empagliflozin (10 mg [n = 247] oder 25 mg [n = 217]) nicht ausreichend eingestellt war, führte eine 24-wöchige Behandlung mit Linagliptin 5 mg als Add-on-Therapie im Vergleich zu einer Add-on-Therapie mit Placebo zu einer signifikant stärkeren Abnahme des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert (Therapiedifferenz -0,32% [95%-KI: -0,52, -0,13] bzw. -0,47% [95%-KI: -0,66; -0,28]). Von den Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥7,0% erreichte bei zusätzlicher Behandlung mit Linagliptin im Vergleich zu Placebo ein signifikant höherer Anteil der Patienten einen HbA1c-Zielwert <7%.
• +Bei Patienten, deren Glucosestoffwechsel mit Metformin und Empagliflozin (10 mg [n = 247] oder 25 mg [n = 217]) nicht ausreichend eingestellt war, führte eine 24-wöchige Behandlung mit Linagliptin 5 mg als Add-on-Therapie im Vergleich zu einer Add-on-Therapie mit Placebo zu einer signifikant stärkeren Abnahme des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert (Therapiedifferenz -0,32 % [95%-KI: -0,52, -0,13] bzw. -0,47 % [95%-KI: -0,66; -0,28]). Von den Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥7,0 % erreichte bei zusätzlicher Behandlung mit Linagliptin im Vergleich zu Placebo ein signifikant höherer Anteil der Patienten einen HbA1c-Zielwert < 7 %.
• -In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Linagliptin 5 mg in Kombination mit Pioglitazon (30 mg) führte die genannte Therapie zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Pioglitazon plus Placebo (-0,51%), ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,6%. Die Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon bewirkte auch eine Verbesserung der Nüchternblutzuckerwerte (NBZ) (Veränderung -0,8 mmol/l vs. Placebo). Das Körpergewicht nahm unter der Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon signifikant stärker zu als unter Pioglitazon plus Placebo (2,4 kg vs. 1,2kg).
• +In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Linagliptin 5 mg in Kombination mit Pioglitazon (30 mg) führte die genannte Therapie zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Pioglitazon plus Placebo (-0,51%), ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,6%. Die Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon bewirkte auch eine Verbesserung der Nüchternblutzuckerwerte (NBZ) (Veränderung -0.8 mmol/l vs. Placebo). Das Körpergewicht nahm unter der Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon signifikant stärker zu als unter Pioglitazon plus Placebo (2,4kg vs. 1,2kg).
• -In einer Studie, in der an Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Monotherapie mit Metformin die Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Anwendung von 5 mg Linagliptin oder Glimepirid (mittlere Dosis 3 mg) verglichen wurde, betrug die mittlere Abnahme des HbA1c -0,16% bei Linagliptin (HbA1c-Ausgangsmittelwert 7,69%) und -0,36% bei Glimeperid (HbA1c-Ausgangsmittelwert 7,69%) mit einer durchschnittlichen Therapiedifferenz von 0,20% (97,5%-Konfidenzintervall 0,09; 0,299). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Linagliptin-Gruppe signifikant niedriger (7,5%) als in der Glimepirid-Gruppe (36,1%). Bei mit Linagliptin behandelten Patienten zeigte sich verglichen mit dem Ausgangswert eine signifikante durchschnittliche Gewichtsabnahme (-1,39 kg) gegenüber einer signifikanten Gewichtszunahme bei mit Glimepirid behandelten Patienten (+1,29 kg).
• +In einer Studie, in der an Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Monotherapie mit Metformin die Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Anwendung von 5 mg Linagliptin oder Glimepirid (mittlere Dosis 3 mg) verglichen wurde, betrug die mittlere Abnahme des HbA1c -0,16 % bei Linagliptin (HbA1c-Ausgangsmittelwert 7,69 %) und -0,36 % bei Glimeperid (HbA1c-Ausgangsmittelwert 7,69 %) mit einer durchschnittlichen Therapiedifferenz von 0,20 % (97,5 %-Konfidenzintervall 0,09; 0,299). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Linagliptin-Gruppe signifikant niedriger (7,5 %) als in der Glimepirid-Gruppe (36,1 %). Bei mit Linagliptin behandelten Patienten zeigte sich verglichen mit dem Ausgangswert eine signifikante durchschnittliche Gewichtsabnahme (-1,39 kg) gegenüber einer signifikanten Gewichtszunahme bei mit Glimepirid behandelten Patienten (+1,29 kg).
• -Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte (Veränderung um -0,59% versus Placebo). Unter Linagliptin war im Vergleich zu Placebo eine Zunahme des Anteils derjenigen Patienten zu verzeichnen, die den HbA1c-Zielbereich von <7,0% erreichten. Nach 52 Wochen betrug der Unterschied der HbA1c-Werte versus Placebo -0,72%.
• +Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte (Veränderung um -0,59 % versus Placebo). Unter Linagliptin war im Vergleich zu Placebo eine Zunahme des Anteils derjenigen Patienten zu verzeichnen, die den HbA1c-Zielbereich von < 7,0 % erreichten. Nach 52 Wochen betrug der Unterschied der HbA1c-Werte versus Placebo -0,72 %.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei Typ-2-Diabetikern ≥70 Jahre wurde in einer 24-wöchigen doppelblinden Studie im Vergleich zu Placebo untersucht. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts um -0,64% (95-%-KI -0,81, -0,48, p <0,0001) im Vergleich zu Placebo, bezogen auf einen mittleren Ausgangswert des HbA1c von 7,8%.
• -Insgesamt wurden in der Placebogruppe bei 60 Patienten (75,9%) unerwünschte Ereignisse berichtet, während in der Linagliptin-Gruppe bei 123 Patienten (75,9%) unerwünschte Ereignisse berichtet wurden. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die häufigste unerwünschte Wirkung, welche unter Linagliptin häufiger beobachtet wurde als unter Placebo, war Hypoglykämie (16,5% Placebo; 22,8% Linagliptin), gefolgt von Nasopharyngitis (8,9% Placebo; 10,5% Linagliptin). Es gab keine Hinweise auf besondere Sicherheitsbedenken bei älteren Patienten.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei Typ-2-Diabetikern ≥70 Jahre wurde in einer 24-wöchigen doppelblinden Studie im Vergleich zu Placebo untersucht. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts um -0,64 % (95-%-KI -0,81, -0,48, p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo, bezogen auf einen mittleren Ausgangswert des HbA1c von 7,8 %.
• +Insgesamt wurden in der Placebogruppe bei 60 Patienten (75,9 %) unerwünschte Ereignisse berichtet, während in der Linagliptin-Gruppe bei 123 Patienten (75,9 %) unerwünschte Ereignisse berichtet wurden. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die häufigste unerwünschte Wirkung, welche unter Linagliptin häufiger beobachtet wurde als unter Placebo, war Hypoglykämie (16,5 % Placebo; 22,8 % Linagliptin), gefolgt von Nasopharyngitis (8,9 % Placebo; 10,5 % Linagliptin). Es gab keine Hinweise auf besondere Sicherheitsbedenken bei älteren Patienten.
• -Es wurden zwei randomisierte Studien an insgesamt knapp 13'000 Typ 2-Diabetikern durchgeführt, mit welchen die Nichtunterlegenheit von Linagliptin bezüglich kardiovaskulärer Risiken im Vergleich zu Placebo (CARMELINA) bzw. im Vergleich zu Glimepirid (CAROLINA) gezeigt werden sollte. Primärendpunkt war in beiden Studien der kombinierte Endpunkt "3-Punkt-MACE", d.h. kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Myokardinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall. In beiden Studien fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren bzw. 6,25 Jahren für Linagliptin kein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse.
• +Es wurden zwei randomisierte Studien an insgesamt knapp 13'000 Typ 2-Diabetikern durchgeführt, mit welchen die Nichtunterlegenheit von Linagliptin bezüglich kardiovaskulärer Risiken im Vergleich zu Placebo (CARMELINA) bzw. im Vergleich zu Glimepirid (CAROLINA) gezeigt werden sollte. Primärendpunkt war in beiden Studien der kombinierte Endpunkt «3-Punkt-MACE», d.h. kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Myokardinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall. In beiden Studien fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren bzw. 6,25 Jahren für Linagliptin kein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse.
• -In der oben genannten CARMELINA-Studie (mit insgesamt rund 7000 Teilnehmern) wurde, als Haupt-Sekundärendpunkt, auch die renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo untersucht. Eingeschlossen waren Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder makrovaskulärer Erkrankung. 62% der Patienten wiesen eine Niereninsuffizienz auf. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) lag bei etwa 19% der Population bei ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2, bei 28% bei ≥30 bis <45 ml/min/1,73 m2 und bei 15% bei <30 ml/min/1,73 m2.
• -Bezüglich des kombinierten Endpunktes terminale Niereninsuffizienz, anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40% oder Tod infolge Nierenversagens fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren unter Linagliptin im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes Risiko für solche renalen Ereignisse. Für eine Progression der Albuminurie lag die geschätzte Hazard Ratio bei 0,86 (95% KI 0,78, 0,95).
• +In der oben genannten CARMELINA-Studie (mit insgesamt rund 7000 Teilnehmern) wurde, als Haupt-Sekundärendpunkt, auch die renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo untersucht. Eingeschlossen waren Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder makrovaskulärer Erkrankung. 62% der Patienten wiesen eine Niereninsuffizienz auf. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) lag bei etwa 19 % der Population bei ≥45 bis < 60 ml/min/1,73 m2, bei 28 % bei ≥30 bis < 45 ml/min/1,73 m2 und bei 15 % bei <30 ml/min/1,73 m2.
• +Bezüglich des kombinierten Endpunktes terminale Niereninsuffizienz, anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40 % oder Tod infolge Nierenversagens fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren unter Linagliptin im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes Risiko für solche renalen Ereignisse. Für eine Progression der Albuminurie lag die geschätzte Hazard Ratio bei 0,86 (95% KI 0,78, 0,95).
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30%. Die gleichzeitige Einnahme von Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der Cmax um 2 Stunden und senkte Cmax um 15%. Ein Einfluss auf die AUC0-72h wurde jedoch nicht beobachtet.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30 %. Die gleichzeitige Einnahme von Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der Cmax um 2 Stunden und senkte Cmax um 15 %. Ein Einfluss auf die AUC0-72h wurde jedoch nicht beobachtet.
• -September 2020
• +September 2021