• -·in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (siehe Rubrik „Eigenschaften / Wirkungen“, Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen und deren Befunden)
• +·in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen und deren Befunden)
• -Nach Markteinführung wurden bei Patienten unter Linagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Trajenta gestoppt werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
• -Herzinsuffizienz
• -In klinischen Studien mit kardiovaskulären Endpunkten mit zwei anderen DPP4-lnhibitoren wurde ein Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz bei den behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Trajenta bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, angewendet wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, auf die typischen Symptome einer Herzinsuffizienz zu achten und diese gegebenenfalls sofort zu melden.
• +Akute Pankreatitis wurde bei Patienten unter Linagliptin beobachtet. Die Patienten sollten über die Symptome der akuten Pankreatitis informiert werden. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Trajenta gestoppt werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
• -Bei Patienten, die Linagliptin einnehmen, gab es nach Marktzulassung Berichte über bullöse Pemphigoide. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Linagliptin ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid, sollte Trajenta abgesetzt werden.
• +Bei Patienten, die Linagliptin einnehmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Linagliptin ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid, sollte Trajenta abgesetzt werden.
• -Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Anwendung mit 5 mg Linagliptin führte zu keiner Veränderungen der Steady-State-Pharmakokinetik von Levonorgestrel bzw. Ethinylestradiol.
• +Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Anwendung mit 5 mg Linagliptin führte zu keiner Veränderung der Steady-State-Pharmakokinetik von Levonorgestrel bzw. Ethinylestradiol.
• -Bei Patienten, die Trajenta 5 mg als Monotherapie erhielten, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet:
• +Bei Patienten, die Trajenta 5 mg als Monotherapie erhielten, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet. Den Nebenwirkungshäufigkeiten werden die folgenden Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis*.
• +Gelegentlich: Pankreatitis1.
• -Häufig: Lipase erhöht1.
• +Häufig: Lipase erhöht2.
• -1 basierend auf Beobachtungen von erhöhten Lipasewerten (>3× ULN) aus klinischen Studien.
• +1 Häufigkeit aufgrund der Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin(CARMELINA), siehe unten
• +2 basierend auf Beobachtungen von erhöhten Lipasewerten (>3× ULN) aus klinischen Studien.
• -Nach Markteinführung von Linagliptin und Analyse der Spontanberichte wurden Angioödem*, Urtikaria*, Mundulzerationen*, Hautausschlag* und bullöses Pemphigoid* als zusätzliche Nebenwirkungen identifiziert.
• -* Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht feststellbar.
• +Nach Markteinführung von Linagliptin und Analyse der Spontanberichte wurden Angioödem*, Urtikaria*, Mundulzerationen*, Hautausschlag* und bullöses Pemphigoid** als zusätzliche Nebenwirkungen identifiziert.
• +* Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht feststellbar
• +** In der CARMELINA Studie (siehe Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin) wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten über bullöses Pemphigoid berichtet.
• +Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)
• +Die CARMELINA-Studie beurteilte die kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, das durch eine bestehende makrovaskuläre Erkrankung oder Nierenerkrankung in der Vorgeschichte belegt war (siehe auch Rubrik Eigenschaften/Wirkungen). In der Studie wurden 3494 Patienten mit Linagliptin (5 mg) und 3485 Patienten mit Placebo behandelt. Beide Behandlungen wurden zusätzlich zur Standardbehandlung gegeben, die auf regionale Standards für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren ausgerichtet war. Bei Studienbeginn wurden 57% der Patienten mit Insulin, 54% mit Metformin und 32% mit Sulfonylharnstoffen behandelt. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse und schwerer unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die Linagliptin erhielten, war vergleichbar mit der Gesamtinzidenz bei Patienten, die Placebo erhielten. Die Sicherheitsdaten aus dieser Studie stehen im Einklang mit dem bisher bekannten Sicherheitsprofil von Linagliptin.
• +In der mit Linagliptin behandelten Population wurden bei 3,0% und in der mit Placebo behandelten bei 3,1% der Patienten schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie bei Behandlung mit Linagliptin 2,0% und bei Behandlung mit Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie bei Behandlung mit Linagliptin 4,4% und bei Behandlung mit Placebo bei 4,9%.
• +Im gesamten Beobachtungszeitraum der Studie wurde bei 0,3% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet.
• +In der CARMELINA-Studie wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten ein bullöses Pemiphigoid berichtet.
• -In einer Studie, in der an Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Monotherapie mit Metformin die Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Anwendung von 5 mg Linagliptin oder Glimepirid (mittlere Dosis 3 mg) verglichen wurde, betrug die mittlere Abnahme des HbA1c -0,16% bei Linagliptin (HbA1c-Ausgangsmittelwert 7,69%) und -0,36% bei Glimeperid (HbA1c-Ausgangsmittelwert 7,69%), mit einer durchschnittlichen Therapiedifferenz von 0,20% (97,5%-Konfidenzintervall 0,09; 0,299). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Linagliptin-Gruppe signifikant niedriger (7,5%) als in der Glimepirid-Gruppe (36,1%). Bei mit Linagliptin behandelten Patienten zeigte sich verglichen mit dem Ausgangswert eine signifikante durchschnittliche Gewichtsabnahme (-1,39 kg) gegenüber einer signifikanten Gewichtszunahme bei mit Glimepirid behandelten Patienten (+1,29 kg).
• +In einer Studie, in der an Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Monotherapie mit Metformin die Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Anwendung von 5 mg Linagliptin oder Glimepirid (mittlere Dosis 3 mg) verglichen wurde, betrug die mittlere Abnahme des HbA1c -0,16% bei Linagliptin (HbA1c-Ausgangsmittelwert 7,69%) und -0,36% bei Glimeperid (HbA1c-Ausgangsmittelwert 7,69%) mit einer durchschnittlichen Therapiedifferenz von 0,20% (97,5%-Konfidenzintervall 0,09; 0,299). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Linagliptin-Gruppe signifikant niedriger (7,5%) als in der Glimepirid-Gruppe (36,1%). Bei mit Linagliptin behandelten Patienten zeigte sich verglichen mit dem Ausgangswert eine signifikante durchschnittliche Gewichtsabnahme (-1,39 kg) gegenüber einer signifikanten Gewichtszunahme bei mit Glimepirid behandelten Patienten (+1,29 kg).
• -Kardiovaskuläres Risiko
• -In einer prospektiven Meta-Analyse der Daten von 9459 Typ-2-Diabetikern aus 19 klinischen Studien der Phase III (mit einer Dauer zwischen 18 Wochen und 24 Monaten) war die Behandlung mit Linagliptin nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos verbunden. Primärer Endpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt aus: Häufigkeit oder Zeit bis zum ersten Auftreten der Ereignisse kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder stationäre Behandlung wegen instabiler Angina pectoris. Dieser Endpunkt wurde unter Linagliptin nicht-signifikant seltener erreicht als in den kombinierten Vergleichsgruppen unter aktiver Behandlung oder Placebo [Hazard Ratio 0.78 (95%-Konfidenzintervall 0.55; 1.12)]. Insgesamt wurden unter Linagliptin 60, unter den Vergleichssubstanzen 62 primäre Ereignisse beobachtet.
• -In placebo-kontrollierten Studien traten insgesamt 43 (1.03%) primäre Ereignisse unter Linagliptin und 29 (1.35%) unter Placebo auf.
• +Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)
• +CARMELINA war eine randomisierte Studie bei 6979 Typ-2-Diabetes Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko, belegt durch eine bekannte makrovaskuläre Erkrankung oder Nierenerkrankung in der Vorgeschichte. Zusätzlich zur Standardbehandlung, welche auf die regionalen Standards für HbA1c, kardiovaskuläre Risikofaktoren und Nierenerkrankung ausgerichtet war, wurden die Patienten Linagliptin 5 mg (n=3494) oder Placebo (n=3485) behandelt. Die Studienpopulation umfasste 1211 (17,4%) Patienten ≥75 Jahre und 4348 (62,3%) Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei etwa 19% der Population lag die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bei ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2, bei 28% der Population lag sie bei ≥30 bis <45 ml/min/1,73 m2 und bei 15% lag sie unter 30 ml/min/1,73 m2.
• +Der mediane HbA1c bei Baseline lag bei 8,0%.
• +Das Ziel der Studie war der Nachweis der Nichtunterlegenheit im Hinblick auf den kombinierten primären kardiovaskulären Endpunkt (3-Punkt-MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall). Der kombinierte sekundäre, renale Endpunkt, war definiert als Tod infolge von Nierenversagen, terminale Niereninsuffizienz oder anhaltender Rückgang der eGFR um 40% oder mehr.
• +Nach einer medianen Beobachtungszeit von 2,2 Jahren kam es unter Linagliptin bei zusätzlicher Gabe zur Standardbehandlung zu keinem erhöhten Risiko schwerer unerwünschter kardiovaskulärer oder renaler Outcome Ereignisse (Tabelle 1 und Abbildung 1). Es bestand kein erhöhtes Risiko einer Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, was einen weiteren bestätigten Endpunkt darstellte. (Tabelle2).
• +Tabelle 1: Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und renale Outcome-Ereignisse nach Behandlungsgruppen in der CARMELINA-Studie
• + Linagliptin 5 mg Placebo Hazard Ratio
• +Zahl der Teilnehmer (%) Inzidenzrate pro 1000 PJ* Zahl der Teilnehmer (%) Inzidenzrate pro 1000 PJ* (95% KI)
• +Zahl der Patienten 3494 3485
• +Primärer kombinierter Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher MI, nicht tödlicher Schlaganfall) 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89, 1,17)**
• +Sekundärer renaler kombinierter Endpunkt (renal verursachter Tod, terminale Niereninsuffizienz, anhaltender Rückgang der eGFR um 40%) 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89, 1,22)
• +
• +* PJ=Patientenjahre
• +** Test auf Nichtunterlegenheit, um nachzuweisen, dass die obere Grenze des 95% KI für das Hazard Ratio unter 1,3 liegt
• +Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten des 3-Punkt-MACE-Endpunktes in der CARMELINA-Studie
• +(image)
• +Tabelle 2: Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz und Mortalität nach Behandlungsgruppen in der CARMELINA-Studie
• + Linagliptin 5 mg Placebo Hazard Ratio
• + Zahl der Teilnehmer (%) Inzidenzrate pro 1000 PJ* Zahl der Teilnehmer (%) Inzidenzrate pro 1000 PJ* (95% KI)
• +Zahl der Patienten 3494 3485
• +Gesamtmortalität 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84, 1,13)
• +Kardiovaskulärer Tod 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81, 1,14)
• +Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74, 1,08)
• +
• +* PJ=Patientenjahre
• +In Analysen zur Progression der Albuminurie lag die geschätzte Hazard Ratio bei 0,86 (95% KI 0,78, 0,95) für Linagliptin gegenüber Placebo. Der kombinierte mikrovaskuläre Endpunkt war definiert als Tod infolge Nierenversagen, anhaltende terminale Niereninsuffizienz, anhaltender Rückgang der eGFR um ≥50%, Progression der Albuminurie, Einsatz retinaler Photokoagulation oder intravitreale Injektionen einer Anti-VEGF-Behandlung für diabetische Retinopathie, vitreale Blutungen oder diabetesbedingte Erblindung. Die geschätzte Hazard Ratio für die Zeit bis zum ersten Auftreten betrug beim kombinierten mikrovaskulären Endpunkt 0,86 (95% KI 0,78, 0,95) für Linagliptin gegenüber Placebo und war grösstenteils durch die Progression der Albuminurie bedingt.
• -Januar 2019.
• +August 2019.