• -Brentuximab Vedotin.
• +Brentuximab Vedotin (Brentuximab ist hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in Chinese Hamster Ovary [CHO]-Zellen).
• +Jede Durchstechflasche enthält 13,2 mg Natrium.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adcetris bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht geprüft worden.
• -In präklinischen Studien wurde eine Verkleinerung des Thymus beobachtet.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adcetris bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Aktuell vorliegende Daten für Kinder ab 6 Jahren und Jugendliche werden in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik» dargestellt, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
• +In den präklinischen Studien wurde eine Verkleinerung des Thymus beobachtet.
• -Gastrointestinale (GI) Komplikationen einschliesslich Obstruktion, Ileus, Enterokolitis, neutropenischer Kolitis, Erosion, Ulkus, Perforation und Blutungen, teilweise mit fatalem Verlauf, wurden bei Patienten unter Brentuximab vedotin berichtet. Einige Fälle von GI Perforation wurden gemeldet bei Patienten mit gastrointestinaler Beteiligung des zugrunde liegenden Lymphoms. Im Falle von neuen oder sich verschlechternden gastrointestinalen Symptomen, sollte eine sofortige diagnostische Evaluation und angemessene Behandlung erfolgen.
• +Gastrointestinale (GI) Komplikationen einschliesslich Obstruktion, Ileus, Enterokolitis, neutropenischer Kolitis, Erosion, Ulkus, Perforation und Blutungen, teilweise mit fatalem Verlauf, wurden bei Patienten unter Brentuximab Vedotin berichtet. Einige Fälle von GI Perforation wurden gemeldet bei Patienten mit gastrointestinaler Beteiligung des zugrunde liegenden Lymphoms. Im Falle von neuen oder sich verschlechternden gastrointestinalen Symptomen, sollte eine sofortige diagnostische Evaluation und angemessene Behandlung erfolgen.
• +Natriumgehalt
• +Dieses Arzneimittel enthält 13,2 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,7% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +
• -In den Studien zu Adcetris als Kombinationstherapie traten bei 34% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung auf. Die schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei ≥2% der Patienten auftraten, waren febrile Neutropenie (15%), Fieber (5%), Neutropenie (3%), Pneumonie (2%) und Sepsis (2%).
• +In den Studien zu Adcetris als Kombinationstherapie traten bei 34% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung auf. Die schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥2% der Patienten auftraten, waren febrile Neutropenie (15%), Fieber (5%), Neutropenie (3%), Pneumonie (2%) und Sepsis (2%).
• -Selten: extravasationsbedingte Reaktionen im Bereich der Infusionsstellec
• +Selten: extravasationsbedingte Reaktionen im Bereich der Infusionsstellec.
• -Bei 13% der Patienten wurde eine Grad-3-Neutropenie und bei 5% der Patienten wurde eine Grad-4-Neutropenie berichtet.
• -In klinischen Studien wurden die Patienten regelmässig mittels eines empfindlichen Elektrochemilumineszenz-Immunoassays auf Antikörper gegen Brentuximab Vedotin gestest. Bei Patienten, die hinsichtlich anti-therapeutischer Antikörper (ATA) auswertbar waren, lag die Häufigkeit von ATA zwischen 35% und 47%. In den Studien, die Angaben zu neutralisierenden Antikörpern machten, wurden neutralisierende Antikörper bei 30% bis 83% der ATA-positiven Patienten nachgewiesen. Bei Patienten, die anhaltend Antikörper gegen Brentuximab Vedotin gebildet haben, traten häufiger infusionsbedingte Reaktionen auf als bei Patienten, die vorübergehen positiv oder negativ getestet wurden.
• +In klinischen Studien wurden die Patienten regelmässig mittels eines empfindlichen Elektrochemilumineszenz-Immunoassays auf Antikörper gegen Brentuximab Vedotin getestet. Bei Patienten, die hinsichtlich Anti-Drug-Antikörper (ADA) auswertbar waren, lag die Häufigkeit von ADA zwischen 35% und 47%. In den Studien, die Angaben zu neutralisierenden Antikörpern machten, wurden neutralisierende Antikörper bei 30% bis 83% der ADA-positiven Patienten nachgewiesen. Bei Patienten, die anhaltend Antikörper gegen Brentuximab Vedotin gebildet haben, traten häufiger infusionsbedingte Reaktionen auf als bei Patienten, die vorübergehen positiv oder negativ getestet wurden.
• +In Studien, die an pädiatrischen Patienten durchgeführt wurden, gab es einen Trend zu einer erhöhten Clearance von Brentuximab Vedotin bei Patienten, die als ADA-positiv bestätigt wurden. Bei pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL und sALCL (Studie C25002) wurden keine Patienten im Alter von < 12 Jahren (0 von 11) und 2 Patienten im Alter von ≥12 Jahren (2 von 23) anhaltend ADA-positiv. Bei pädiatrischen Patienten mit zuvor unbehandeltem klassischen CD30+ HL im fortgeschrittenen Stadium in Kombination mit einer Chemotherapie (Studie C25004) wurden 4 Patienten (im Alter von ≥12 Jahren) von 59 Patienten vorübergehend ADA-positiv und kein Patient wurde anhaltend ADA-positiv. Aufgrund der geringen Anzahl von vorübergehend ADA-positiven Patienten ist die Auswirkung von ADA auf die Sicherheit und Wirksamkeit nicht beurteilbar.
• +Pädiatrische Population
• +Monotherapie – Studie C25002
• +Die Sicherheit wurde in einer Phase-1/2-Studie an pädiatrischen Patienten im Alter von 7-17 Jahren (n=36) mit rezidiviertem oder refraktärem HL und sALCL untersucht (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Das Sicherheitsprofil, welches im Rahmen dieser Studie beobachtet wurde, ist konsistent mit demjenigen bei erwachsenen Patienten.
• +Kombinationstherapie – Studie C25004
• +Die Sicherheit wurde in einer offenen, multizentrischen Studie an 59 pädiatrischen Patienten im Alter von 6-17 Jahren mit zuvor unbehandeltem klassischen CD30+ HL im fortgeschrittenen Stadium in Kombination mit einer Chemotherapie untersucht (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Das Sicherheitsprofil, welches im Rahmen dieser Studie beobachtet wurde, ist konsistent mit demjenigen bei erwachsenen Patienten. Die in dieser Studie am häufigsten gemeldete schwerwiegende Nebenwirkung war febrile Neutropenie (17%). Die Gabe einer G-CSF-Prophylaxe war im Ermessen des Arztes. 63% der Patienten erhielten G-CSF für die therapeutische Anwendung. In dieser Studie wurden bei 24% der pädiatrischen Patienten periphere Neuropathie-Ereignisse (gemäss standardisierter MedDRA-Abfrage) gemeldet.
• +
• -In der Studie sollten die Patienten ihre erste Dosis nach der Erholung von der ASCT erhalten (zwischen 30-45 Tagen nach der ASCT). Die Patienten erhielten 1,8 mg/kg Adcetris oder das passende Placebo, verabreicht alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse (i.v.) Infusion, über bis zu 16 Behandlungszyklen. Der Medianwert der verabreichten Zyklen war 15 in beiden Studienarmen. Die Patienten wiesen mind. einen der folgenden Risikofaktoren auf:
• +In der Studie sollten die Patienten ihre erste Dosis nach der Erholung von der ASCT erhalten (zwischen 30-45 Tagen nach der ASCT). Die Patienten erhielten 1,8 mg/kg Adcetris oder das passende Placebo, verabreicht alle 3 Wochen als 30minütige intravenöse (i.v.) Infusion, über bis zu 16 Behandlungszyklen. Der Medianwert der verabreichten Zyklen war 15 in beiden Studienarmen. Die Patienten wiesen mind. einen der folgenden Risikofaktoren auf:
• +Pädiatrie
• +Studie C25004
• +Die Sicherheit und die Anti-Tumor-Aktivität von Adcetris wurden in einer offenen, multizentrischen Studie an 59 pädiatrischen Patienten (6-17 Jahre alt) mit zuvor unbehandeltem klassischen CD30+ HL im fortgeschrittenen Stadium in Kombination mit einer Chemotherapie (Doxorubicin [A], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D] [AVD]) untersucht. Alle Patienten hatten eine histologisch bestätigte CD30-exprimierende Erkrankung. Bei 59% der Patienten (n=35) lag ein extranodaler Befall vor. Alle 59 pädiatrischen Patienten wurden jeweils am 1. und am 15. Tag eines jeden 28-tägigen Zyklus mit 48 mg/m² Adcetris behandelt, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten + Doxorubicin 25 mg/m², Vinblastin 6 mg/m² und Dacarbazin 375 mg/m². Die Körperoberflächen-basierte Dosis von Adcetris wurde so gewählt, dass sie den in der Studie C25003 beobachteten pharmakokinetischen Expositionen bei Erwachsenen entspricht. Die Mehrheit der Patienten (88%) erreichte ein objektives Ansprechen am Ende der Behandlung (EOT) gemäss der Beurteilung des unabhängigen Aufsichtskomitees (IRF), wobei 76% eine komplette Remission (CR) erreichten. Bei einer medianen Nachverfolgungszeit von 18 Monaten starb kein Patient. Insgesamt 13 Patienten (22%), die mindestens 1 Dosis eines der Medikamente in der Studie erhalten hatten, erhielten Berichten zufolge nach Zyklus 6 eine Bestrahlung.
• +Studie C25002
• +Die Sicherheit, Pharmakokinetik und Anti-Tumor-Aktivität von Adcetris bei 36 pädiatrischen Patienten (7-17 Jahre alt) mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) HL und sALCL (Kinder im Alter von 7-11 Jahren, n=12 und Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, n=24) wurden im Rahmen einer offenen, multizentrischen Phase-1/2-Dosiseskalationsstudie als Monotherapie untersucht. In Phase 1 der Studie wurden das Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) ermittelt, sowie die Pharmakokinetik von Adcetris bewertet (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Phase 1 umfasste 3 r/r HL-Patienten, die mit 1,4 mg/kg behandelt wurden, und 9 Patienten (7 r/r HL und 2 sALCL), die mit 1,8 mg/kg behandelt wurden. Als RP2D wurde 1,8 mg/kg bestimmt. In der ganzen Studie wurden insgesamt 16 Patienten mit r/r HL und 17 Patienten mit r/r sALCL, von denen sich 10 im ersten Rezidiv befanden, mit 1,8 mg/kg Adcetris behandelt. Die objektive Ansprechrate (ORR) per unabhängigem Aufsichtskomitee (IRF) wurde in beiden Studienphasen bei RP2D untersucht. Von diesen 33 Patienten, die die RP2D erhielten, konnte das Ansprechen bei 32 Patienten ausgewertet werden. Die ORR der Patienten mit auswertbarem Ansprechen betrug bei r/r HL-Patienten 47%, bei r/r sALCL-Patienten 53% (Zweitlinientherapie und später) und bei sALCL-Patienten im ersten Rezidiv 60% (Zweitlinientherapie). Acht HL-Patienten und 13 sALCL-Patienten erhielten nach der Behandlung mit Adcetris eine SCT. Allogene SCT war das am häufigsten berichtete Transplantationsverfahren (n=11).
• +
• -Die Populations-Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin als Monotherapie wurde anhand mehrerer Monotherapie-Studien untersucht, einschliesslich der Daten von 380 Patienten im Alter von bis zu 87 Jahren (34 Patienten im Alter ≥ 65-< 75 und 17 Patienten ≥ 75 Jahre). Ausserdem wurde die Populations-Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD untersucht, darunter Daten von 661 Patienten im Alter von bis zu 82 Jahren (42 Patienten im Alter ≥ 65-< 75 und 17 Patienten ≥ 75 Jahre). Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik wurde in allen Analysen untersucht und stellte sich als unbedeutende Kovariate heraus.
• +Die Populations-Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin als Monotherapie wurde anhand mehrerer Monotherapie-Studien untersucht, einschliesslich der Daten von 380 Patienten im Alter von bis zu 87 Jahren (34 Patienten im Alter ≥65-< 75 und 17 Patienten ≥75 Jahre). Ausserdem wurde die Populations-Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD untersucht, darunter Daten von 661 Patienten im Alter von bis zu 82 Jahren (42 Patienten im Alter ≥65-< 75 und 17 Patienten ≥75 Jahre). Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik wurde in allen Analysen untersucht und stellte sich als unbedeutende Kovariate heraus.
• +Monotherapie – Studie C25002
• +Die Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin-ADC und MMAE nach einer 30-minütigen intravenösen Infusion von Brentuximab Vedotin in einer Dosierung von 1,4 mg/kg oder 1,8 mg/kg alle 3 Wochen wurde in einer klinischen Phase-1/2-Studie an 36 pädiatrischen Patienten (7-17 Jahre alt) mit rezidiviertem oder refraktärem HL und sALCL untersucht (Kinder im Alter von 7-11 Jahren, n=12 und Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, n=24) (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Die Cmax von ADC wurde in der Regel am Ende der Infusion oder zum Zeitpunkt der Probennahme, der dem Ende der Infusion am nächsten lag, beobachtet. Es wurde ein multiexponentieller Abfall der ADC-Serumkonzentration mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 4 bis 5 Tagen beobachtet. Die Exposition war in etwa proportional zur Dosis, wobei ein Trend zu einer niedrigeren ADC-Exposition bei niedrigerem Alter/niedrigerem Körpergewicht in der Studienpopulation beobachtet wurde. Die mediane AUC von ADC bei den Kindern und Jugendlichen in dieser Studie war etwa 14% bzw. 3% niedriger als die bei erwachsenen Patienten, wohingegen die MMAE-Exposition um 53% unter bzw. um 13% über der von erwachsenen Patienten lag. Die mediane Cmax und AUC von ADC nach einer einzelnen Dosis von 1,8 mg/kg betrugen 29,8 µg/ml bzw. 67,9 µg*Tag/ml bei Patienten im Alter von < 12 Jahren und 34,4 µg/ml bzw. 77,8 µg* Tag/ml bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren. Die mediane Cmax, AUC und Tmax von MMAE nach einer einzelnen Dosis von 1,8 mg/kg betrugen 3,73 ng/ml, 17,3 ng*Tag/ml bzw. 1,92 Tage bei Patienten im Alter von < 12 Jahren und 6,33 ng/ml, 42,3 ng*Tag/ml bzw. 1,82 Tage bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren.
• +Kombinationstherapie – Studie C25004
• +Die Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin-ADC und MMAE nach einer 30-minütigen intravenösen Infusion von Brentuximab Vedotin in einer Dosierung von 48 mg/m2 alle 2 Wochen in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD) wurde in einer klinischen Phase-1/2-Studie an 59 pädiatrischen Patienten (6-17 Jahre alt) mit neu diagnostiziertem CD30+ klassischem HL im fortgeschrittenen Stadium untersucht (Kinder im Alter von 6-11 Jahren, n=11 und Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, n=48). Die Cmax von ADC im Serum trat etwa am Ende der Infusion auf und nahm multiexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 4 Tagen ab. Die Cmax von MMAE im Plasma trat etwa 2 Tage nach der Verabreichung von Brentuximab Vedotin auf mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Tagen. Die geometrische mittlere Cmax und AUC von ADC nach einer einzelnen Dosis von 48 mg/m2 betrugen 22,5 µg/ml bzw. 46,7 µg*Tag/ml. Die geometrische mittlere Cmax bzw. AUC von MMAE nach einer einzelnen Dosis von 48 mg/m2 betrugen 4,9 ng/ml bzw. 27,2 ng*Tag/ml. In den pädiatrischen Altersgruppen (<12 Jahren, 12-16 Jahre und >16 Jahren) wurden nach einer Körperoberflächen-basierten Dosierung von Brentuximab Vedotin von 48 mg/m2 in Kombination mit AVD ähnliche ADC-Expositionen erreicht.
• +
• -Im Reverse Mutation Assay an Bakterien (Ames-Test) und im Mouse Lymphoma Forward Mutation Assay wurde kein mutagenes Potenzial von MMAE nachgewiesen. Der in vivo durchgeführte Mikronukleustest am Knochenmark von Ratten ergab eher eine aneugene als eine klastogene Mikronukleusbildung.
• +Im Reverse Mutation Assay an Bakterien (Ames-Test) und im Mouse Lymphoma Forward Mutation Assay wurde kein mutagenes Potenzial von MMAE nachgewiesen. Der in-vivo durchgeführte Mikronukleustest am Knochenmark von Ratten ergab eher eine aneugene als eine klastogene Mikronukleusbildung.
• -Oktober 2022
• +Dezember 2022