• +Adcetris ist für die Therapie bei unvorbehandelten erwachsenen Patienten mit CD30 positivem (+), Stadium IV Hodgkin-Lymphom (HL) in Kombination mit einer Chemotherapie mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD) indiziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Adcetris in Kombination mit AVD ist nicht mit einer BEACOPP eskalierten-Chemotherapie verglichen worden, sondern mit ABVD-Chemotherapie bestehend aus Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin.
• +Adcetris ist nach einer autologen Stammzelltransplantation für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD30+ Hodgkin-Lymphom (HL) indiziert, die ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv oder Progression aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Adcetris ist nach einer autologen Stammzelltransplantation für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD30 positivem (+) Hodgkin-Lymphom (HL) indiziert, die ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv oder Progression aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Adcetris ist bei erwachsenen Patienten mit CD30 positivem (+) kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) indiziert, welche unter systemischer Therapie eine Progression zeigen oder für die eine andere systemische Therapie nicht in Frage kommt.
• +Adcetris ist bei erwachsenen Patienten mit CD30+ kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) indiziert, welche unter systemischer Therapie eine Progression zeigen oder für die eine andere systemische Therapie nicht in Frage kommt.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 1,8 mg/kg, verabreicht alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse (i.v.) Infusion.
• -Bei der Berechnung der Dosis für Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, wird ein Körpergewicht von 100 kg zugrunde gelegt (siehe Abschnitt «Hinweise zur Handhabung»).
• -Rezidiviertes oder refraktäres CD30+ Hodgkin-Lymphom und rezidiviertes oder refraktäres systemisches anaplastisches grosszelliges Lymphom (sALCL):
• -Patienten, bei denen eine Stabilisierung oder Besserung der Erkrankung erreicht wird, sollten mindestens 8 Behandlungszyklen und bis zu maximal 16 Zyklen (ca. 1 Jahr) erhalten.
• -Patienten mit CD30 + HL mit erhöhtem Risiko für ein Rezidiv oder Progression nach autologer Stammzell-Transplantation (ASCT):
• -Die Behandlung mit Adcetris sollte nach der Erholung von der ASCT beginnen, basierend auf der ärztlichen Beurteilung. Diese Patienten sollten bis zu 16 Behandlungszyklen erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Erstlinien-Therapie bei HL
• +Die empfohlene Dosierung in Kombination mit einer AVD-Chemotherapie beträgt 1,2 mg/kg, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten am 1. und 15. Tag jedes 28-tägigen Zyklus; Dauer der Behandlung 6 Zyklen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei allen Patienten, die mit der ersten Dosis beginnen, wird zur Unterstützung eine primäre Prophylaxe mit Wachstumsfaktor (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF]) empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bezüglich der Chemotherapeutika Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin, die bei der Erstlinien-Therapie für Patienten mit HL zusammen mit Adcetris verabreicht werden, siehe die jeweiligen Fachinformationen.
• +Patienten mit CD30+ HL mit erhöhtem Risiko für ein Rezidiv oder Progression nach autologer Stammzell-Transplantation (ASCT):
• +Die empfohlene Dosis beträgt 1,8 mg/kg, verabreicht alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse (i.v.) Infusion. Die Behandlung mit Adcetris sollte nach der Erholung von der ASCT beginnen, basierend auf der ärztlichen Beurteilung. Diese Patienten sollten bis zu 16 Behandlungszyklen erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Rezidiviertes oder refraktäres CD30+ HL und rezidiviertes oder refraktäres sALCL:
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse (i.v.) Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Patienten, bei denen eine Stabilisierung oder Besserung der Erkrankung erreicht wird, sollten mindestens 8 Behandlungszyklen und bis zu maximal 16 Zyklen (ca. 1 Jahr) erhalten.
• +
• -Patienten mit CTCL können bis zu 16 Behandlungszyklen erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit»). In der klinischen Studie betrug die mediane Anzahl der Zyklen 12 (1-16 Zyklen, siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse (i.v.) Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Patienten mit CTCL können bis zu 16 Behandlungszyklen erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit»). In der klinischen Studie betrug die mediane Anzahl der Zyklen 12 (1-16 Zyklen, siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Generell
• +Bei der Berechnung der Dosis für Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, wird ein Körpergewicht von 100 kg zugrunde gelegt (siehe Abschnitt «Hinweise zur Handhabung»).
• +
• -Wenn sich während der Behandlung eine Neutropenie entwickelt oder verschlechtert, gelten die folgenden Dosierungsempfehlungen:
• -Bei Neutropenie Grad 1 (<LLN-1500/mm3, <LLN-1,5× 109/l) oder Grad 2 (<1500-1000/mm3, <1,5-1,0× 109/l) Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
• -Bei Neutropenie Grad 3 (<1'000-500/mm3, <1,0-0,5× 109/l) oder Grad 4 (<500/mm3, <0,5× 109/l) die Verabreichung der Dosis verzögern, bis die Toxizität wieder auf ≤ Grad 2 oder den Ausgangswert zurückgegangen ist, danach die Behandlung in unveränderter Dosierung und unveränderten Behandlungsintervallen fortführen.
• -Bei Patienten, die eine Neutropenie Grad 3 oder Grad 4 entwickeln, kann in den folgenden Zyklen eine Unterstützung mit Wachstumsfaktor (GCSF oder GM-CSF) in Betracht gezogen werden.
• +Monotherapie
• +Wenn sich während einer Monotherapie eine Neutropenie entwickelt oder verschlechtert, gelten die folgenden Dosierungsempfehlungen:
• +Bei Neutropenie Grad 1 (<LLN-1500/mm3, <LLN-1,5× 109/l) oder Grad 2 (<1500-1000/mm3, <1,5-1,0× 109/l): Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
• +Bei Neutropenie Grad 3 (<1000-500/mm3, <1,0-0,5× 109/l) oder Grad 4 (<500/mm3, <0,5× 109/l): Die Verabreichung der Dosis verzögern, bis die Toxizität wieder auf ≤ Grad 2 oder den Ausgangswert zurückgegangen ist, danach die Behandlung in unveränderter Dosierung und unveränderten Behandlungsintervallen fortführen.
• +Bei Patienten, die eine Neutropenie Grad 3 oder Grad 4 entwickeln, kann in den folgenden Zyklen eine Unterstützung mit Wachstumsfaktor (G-CSF oder Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF]) in Betracht gezogen werden.
• +Kombinationstherapie
• +Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF wird allen Patienten ab der ersten Dosis empfohlen, die eine Kombinationstherapie erhalten.
• +Bei Auftreten oder Verschlechterung einer Neutropenie unter einer Kombinationstherapie mit AVD beachten Sie die folgenden Dosierungsempfehlungen:
• +Bei Neutropenie Grad 1 (< LLN-1500 mm³, < LLN-1,5× 109/l) oder Grad 2 (<1500-1000/mm³, <1,5-1,0× 109/l): Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
• +Bei Neutropenie Grad 3 (<1000-500/mm³, <1,0-0,5× 109/l) oder Grad 4 (<500/mm³, <0,5× 109/l): Die Verabreichung der Dosis verzögern, bis die Toxizität wieder auf ≤ Grad 2 oder den Ausgangswert zurückgegangen ist, danach die Behandlung in unveränderter Dosierung und unveränderten Behandlungsintervallen wiederaufnehmen. Bei Patienten, die eine Neutropenie Grad 3 oder Grad 4 entwickeln, kann eine Behandlung mit G-CSF oder GM-CSF in den nachfolgenden Zyklen in Betracht gezogen werden.
• -Wenn während der Behandlung eine periphere sensorische oder motorische Neuropathie auftritt oder sich verschlimmert, gelten folgende Dosierungsempfehlungen:
• -Bei Neuropathie Grad 1 Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
• -Bei Neuropathie Grad 2 (Funktionseinschränkungen, aber keine negativen Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten) oder Grad 3 (negative Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten) Verschiebung der nächsten Infusion, bis die Toxizität auf ≤ Grad1 bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis von 1,2 mg/kg alle 3 Wochen. Bei Neuropathie Grad 4 (beeinträchtigende sensorische Neuropathie oder motorische Neuropathie mit lebensgefährlichen Folgen oder Paralyse) Absetzen der Behandlung.
• +Monotherapie
• +Wenn während einer Monotherapie eine periphere sensorische oder motorische Neuropathie auftritt oder sich verschlimmert, gelten folgende Dosierungsempfehlungen:
• +Bei Neuropathie Grad 1: Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
• +Bei Neuropathie Grad 2 (Funktionseinschränkungen, aber keine negativen Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten) oder Grad 3 (negative Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Verschiebung der nächsten Infusion, bis die Toxizität auf ≤ Grad1 bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis von 1,2 mg/kg alle 3 Wochen.
• +Bei Neuropathie Grad 4 (beeinträchtigende sensorische Neuropathie oder motorische Neuropathie mit lebensgefährlichen Folgen oder Paralyse): Absetzen der Behandlung.
• +Kombinationstherapie
• +Wenn sich während einer Kombinationstherapie mit AVD eine periphere sensorische oder motorische Neuropathie entwickelt, gelten die folgenden Dosisempfehlungen:
• +Bei Neuropathie Grad 1: Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
• +Bei Neuropathie Grad 2 (Funktionseinschränkungen, aber keine negativen Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Dosisreduktion auf 0,9 mg/kg alle 2 Wochen.
• +Bei Neuropathie Grad 3 (negative Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Die Behandlung mit Adcetris aussetzen, bis die Toxizität wieder auf ≤ Grad 2 zurückgegangen ist, danach die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 0,9 mg/kg alle 2 Wochen fortsetzen. Ziehen Sie auch eine Dosisanpassung bei anderen, laut jeweiliger Fachinformation neurotoxischen, Wirkstoffen in Betracht.
• +Bei Neuropathie Grad 4 (beeinträchtigende sensorische Neuropathie oder motorische Neuropathie mit lebensgefährlichen Folgen oder Paralyse): Absetzen der Behandlung.
• +Monotherapie
• +Kombinationstherapie
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten hinsichtlich auftretender Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden. Es gibt keine Erfahrung aus klinischen Studien zur Anwendung von Adcetris in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen.
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten hinsichtlich auftretender Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden. Es gibt keine Erfahrung aus klinischen Studien zur Anwendung von Adcetris in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen und einem Gesamtbilirubin, das mehr als 1,5 mal über der oberen Normgrenze (ULN) liegt (außer infolge eines Gilbert-Syndroms) oder Alanin-Aminotransferase-(ALT) und Aspartat-Aminotransferase-(AST)-Werten, die um mehr als das 3-fache der ULN erhöht sind bzw. mehr als das 5-fache der ULN, wenn die erhöhten Werte plausibel auf das Vorliegen von HL in der Leber zurückzuführen sind.
• +
• -Basierend auf PK-Populationsanalysen und dem vergleichbaren Sicherheitsprofil bei älteren Patienten mit CD30+ Mycosis fungoides [MF] oder primärem kutanem anaplastischen grosszelligen Lymphom [pcALCL]) gelten für Patienten ab 65 Jahren die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Die Dosisempfehlungen für Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter entsprechen denen für Erwachsene. Aktuell vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetische Eigenschaften» dargestellt.
• -Die Behandlung mit Brentuximab Vedotin kann eine sowohl sensorische als auch motorische periphere Neuropathie auslösen. Meist handelt es sich um eine Erkrankung Grad 1 oder 2. In der Regel ist die Brentuximab Vedotin-induzierte periphere Neuropathie eine Folge der kumulierten Arzneimittel-Exposition und in den meisten Fällen reversibel.
• -In klinischen Studien trat bei 59% der Patienten eine therapiebedingte Neuropathie auf und 14% der Patienten zeigten eine periphere motorische Neuropathie. Periphere Neuropathien führten bei 15% zu einem Behandlungsabbruch, bei 15% zu Dosisreduktionen und bei 17% der Patienten zu Dosisverzögerungen. Bei den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 12 Wochen. Die mediane Behandlungsdauer bei Patienten, die aufgrund einer peripheren Neuropathie die Therapie abgebrochen haben, betrug 12 Zyklen. Bei Patienten mit peripherer Neuropathie in den zulassungsrelevanten Phase-2-Studien (SG035-0003 und SG035-0004) und randomisierten Phase-3-Monotherapie-Studien (SGN35-005 und C25001) lag die mediane Nachbeobachtungszeit vom Ende der Behandlung bis zur letzten Auswertung zwischen 48,9 und 98 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Auswertung hatten die meisten Patienten (82-85%), die eine periphere Neuropathie hatten, eine Verbesserung der Symptome der peripheren Neuropathie erreicht. Die mediane Zeit vom Beginn bis zur Verbesserung der Symptome lag zwischen 16 und 23,4 Wochen.
• +Die Behandlung mit Brentuximab Vedotin kann eine sowohl sensorische als auch motorische periphere Neuropathie auslösen. Meist handelt es sich um eine Erkrankung Grad 1 oder 2. In der Regel ist die Brentuximab Vedotin-induzierte periphere Neuropathie eine Folge der kumulierten Arzneimittel-Exposition und in den meisten Fällen reversibel (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten mit einer vorbestehenden Polyneuropathie wurden von der Teilnahme an der pivotalen Studie zur Therapie von unvorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Morbus Hodgkin ausgeschlossen. Es gibt somit keine Daten zur Neurotoxizität einer Kombination von Adcetris mit Vinblastin. Bei den Patienten mit einer neu aufgetretenen Polyneuropathie in der pivotalen Studie war diese Neuropathie zum Teil irreversibel. Adcetris-ADV sollte daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• -Unter Brentuximab Vedotin können Grad 3- oder Grad 4-Anämie, Thrombozytopenie, und anhaltende (≥1 Woche) Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie auftreten. Unter Behandlung mit Brentuximab Vedotin wurden Fälle von febriler Neutropenie (Fieber unbekannter Ursache, ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit <1,0× 109/l neutrophile Granulozyten, Fieber ≥38,5 °C) berichtet. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Fieber überwacht werden, und wenn sich eine febrile Neutropenie entwickelt, entsprechend dem besten medizinischen Verfahren behandelt werden. Im Falle einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• +Unter Brentuximab Vedotin können Grad 3- oder Grad 4-Anämie, Thrombozytopenie, und anhaltende (≥1 Woche) Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie auftreten. Unter Behandlung mit Brentuximab Vedotin wurden Fälle von febriler Neutropenie (Fieber unbekannter Ursache, ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit <1,0× 109/l neutrophile Granulozyten, Fieber ≥38,5 °C) berichtet. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Fieber überwacht werden, und wenn sich eine febrile Neutropenie entwickelt, entsprechend dem besten medizinischen Verfahren behandelt werden. Im Falle einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung». Bei der Anwendung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit einer Chemotherapie wird bei allen Patienten, die mit der ersten Dosis beginnen, eine primäre Prophylaxe mit G-CSF empfohlen.
• -Die Häufigkeit von ≥Grad 3 Nebenwirkungen und Todesfällen war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Aufgrund der höheren MMAE-Exposition können bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ≥Grad 3 Nebenwirkungen häufiger auftreten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Vermeiden Sie die Anwendung von Adcetris bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Häufigkeit von ≥Grad 3 Nebenwirkungen und Todesfällen war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Aufgrund der höheren Monomethylauristatin E (MMAE)-Exposition können bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ≥Grad 3 Nebenwirkungen häufiger auftreten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Vermeiden Sie die Anwendung von Adcetris bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) bzw. MMAE in Serum und Plasma waren nach der Verabreichung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD mit denjenigen bei einer Monotherapie vergleichbar. Die gemeinsame Verabreichung mit Brentuximab Vedotin hatte keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Doxorubicin, Vinblastin oder Dacarbazin.
• +
• -Fertiltät
• +Fertilität
• +Monotherapie
• +
• -Unerwünschte Wirkungen, die zusätzlich in der Phase 2- und der Phase-3 Studie (AETHERA) bei mindestens 2 Patienten zum Therapieabbruch führten, umfassen Parästhesie, Erbrechen, akutes respiratorisches Insuffizienz Syndrom, Polyneuropathie mit Demyelinisierung (2%) und rezidivierendes Hodgkin-Lymphom (2%).
• -
• +Kombinationstherapie
• +Bezüglich der Angaben zur Sicherheit der Chemotherapeutika, die bei der Erstlinien-Therapie für Patienten mit HL zusammen mit Adcetris verabreicht werden (Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin), siehe die jeweiligen Fachinformationen.
• +In der Studie zu Adcetris als Erstlinien-Kombinationstherapie bei 662 Patienten mit fortgeschrittenem HL (C25003) wurden als häufigste Nebenwirkungen (≥10%) genannt: Neutropenie, Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen, Müdigkeit, periphere sensorische Neuropathie, Durchfall, Fieber, Haarausfall, periphere motorische Neuropathie, Gewichtsverlust, Bauchschmerzen, Anämie, Stomatitis, febrile Neutropenie, Knochenschmerzen, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Husten, Kopfschmerzen, Arthralgie, Rückenschmerzen, Dyspnoe, Myalgie, Infektion der oberen Atemwege, erhöhte Alanin-Aminotransferase.
• +Bei Patienten, die eine Kombinationsbehandlung mit Adcetris erhielten, traten bei 36% der Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf. Unter den schwerwiegenden Ereignissen, die bei mehr als 3% der Patienten auftraten, waren febrile Neutropenie (17%), Fieber (6%) und Neutropenie (3%).
• +Außerdem wurden in der Gruppe der älteren Patienten (Alter ≥65 Jahre) in beiden Behandlungsarmen mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet.
• +Bei 13% der Patienten führten unerwünschte Ereignisse zum Behandlungsabbruch. Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥2% der Patienten zu einem Therapieabbruch führten, waren z.B. periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie und periphere motorische Neuropathie.
• +Monotherapie
• +
• -Gelegentlich: Pneumocystis-jiroveci Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis/septischer Schock.
• +Gelegentlich: Pneumocystis jiroveci-Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis/septischer Schock.
• -Häufig: Schwindel
• +Häufig: Schwindel.
• -Sehr häufig: Diarrhoe (26%), Übelkeit (30%), Erbrechen (16%), Obstipation (12%), Bauchschmerzen (11%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (30%), Diarrhoe (26%), Erbrechen (16%), Obstipation (12%), Bauchschmerzen (11%).
• -Sehr häufig: Myalgie (11%), Arthralgie (16%).
• +Sehr häufig: Arthralgie (16%), Myalgie (11%).
• -Häufig: Schüttelfrost
• +Häufig: Schüttelfrost.
• +Kombinationstherapie
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Infektionena (55%), Infektion der oberen Atemwege (11%).
• +Häufig: Pneumonie, orale Candidiasis, Sepsis/septischer Schock, Herpes simplex.
• +Gelegentlich: Herpes zoster, Pneumocystis jiroveci-Pneumonie.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Neutropeniea (69%), Anämie (21%), febrile Neutropenie (19%).
• +Häufig: Thrombozytopenie.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Appetitlosigkeit (18%).
• +Häufig: Hyperglykämie.
• +Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (29%), Periphere motorische Neuropathiea (11%), Schwindel (10%).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• +Sehr häufig: Husten (15%), Dyspnoe (12%).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Übelkeit (53%), Verstopfung (42%), Erbrechen (33%), Durchfall (27%), Bauchschmerzen (21%), Stomatitis (21%).
• +Gelegentlich: akute Pankreatitis.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) (10%).
• +Häufig: Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Haarausfall (26%), Hautausschlaga (16%).
• +Häufig: Juckreiz.
• +Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndromb.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Knochenschmerzen (19%), Arthralgie (13%), Rückenschmerzen (13%), Myalgie (12%).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Müdigkeit (32%), Fieber (27%).
• +Häufig: Infusionsbedingte Reaktionena, Schüttelfrost.
• +Untersuchungen
• +Sehr häufig: Gewichtsverlust (22%).
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (19%).
• +a Pooling von bevorzugten Begriffen.
• +b Toxische epidermale Nekrolyse wurde in der Kombinationstherapie nicht berichtet.
• -Neutropenie:
• -
• +Neutropenie und febrile Neutropenie:
• +Monotherapie
• +In klinischen Studien führte eine Neutropenie bei 14% der Patienten zu Dosisverzögerungen. Bei 13% der Patienten wurde eine Neutropenie Grad 3 und bei 5% eine Neutropenie Grad 4 angegeben. Bei keinem Patienten war wegen der Neutropenie eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.
• +Kombinationstherapie
• +In der klinischen Studie mit Adcetris als Kombinationstherapie führte eine Neutropenie bei 24% der Patienten zur Dosisverzögerung. Eine Neutropenie Grad 3 wurde bei 18% der Patienten und Grad 4 bei 47% der Patienten gemeldet. Zwei Prozent der Patienten benötigten eine Dosisreduktion und bei <1% wurden wegen der Neutropenie eines oder mehrere der Studienmedikamente abgesetzt.
• +Eine febrile Neutropenie wurde von 21% der Patienten, die keine primäre Prophylaxe mit G-CSF erhielten, berichtet (Siehe Dosierung/Anwendung). Die Häufigkeit der febrilen Neutropenie betrug 11% bei Patienten, die eine primäre Prophylaxe mit G-CSF erhielten.
• +Monotherapie
• +Kombinationstherapie
• +In der klinischen Studie mit Adcetris als Kombinationstherapie traten bei 15% der Patienten schwerwiegende Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen auf. Des Weiteren traten bei 4% der Patienten Sepsis, neutropenische Sepsis, septischer Schock oder Bakteriämie auf. Die am häufigsten gemeldeten opportunistischen Infektionen waren solche mit Herpesviren, Candidosen, Clostridien oder Pneumocystis jiroveci.
• +Periphere Neuropathie
• +Monotherapie
• +In klinischen Studien trat bei 59% der Patienten eine therapiebedingte Neuropathie auf und 14% der Patienten zeigten eine periphere motorische Neuropathie. Periphere Neuropathien führten bei 15% zu einem Behandlungsabbruch, bei 15% zu Dosisreduktionen und bei 17% der Patienten zu Dosisverzögerungen. Bei den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 12 Wochen. Die mediane Behandlungsdauer bei Patienten, die aufgrund einer peripheren Neuropathie die Therapie abgebrochen haben, betrug 12 Zyklen.
• +Bei Patienten mit peripherer Neuropathie in den zulassungsrelevanten Phase-2-Studien (SG035-0003 und SG035-0004) und randomisierten Phase-3-Monotherapie-Studien (SGN35-005 und C25001) lag die mediane Nachbeobachtungszeit vom Ende der Behandlung bis zur letzten Auswertung zwischen 48,9 und 98 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Auswertung hatten die meisten Patienten (82-85%), bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, eine Verbesserung der Symptome oder eine vollständige Rückbildung der peripheren Neuropathie erreicht. Die mediane Zeit vom Beginn bis zur Verbesserung der Symptome oder bis zur vollständigen Rückbildung lag zwischen 16 und 23,4 Wochen.
• +Bei den meisten Patienten (80%) mit rezidiviertem oder therapierefraktärem HL oder sALCL, die mit Adcetris behandelt wurden (SGN35-006), war es zum Zeitpunkt der letzten Beurteilung ebenfalls zu einer Besserung oder vollständigen Rückbildung der Symptome der peripheren Neuropathie gekommen.
• +Kombinationstherapie
• +In der klinischen Studie mit Adcetris als Kombinationstherapie trat bei 67% der Studienpopulation eine therapiebedingte Neuropathie auf, bei 11% der Patienten handelte es sich um eine periphere motorische Neuropathie. Die periphere Neuropathie führte bei 7% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch, bei 21% zu Dosisreduktionen und bei 1% zu Dosisverzögerungen. Bei Patienten mit einer peripheren Neuropathie betrug die mittlere Zeitspanne bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 8 Wochen. Patienten, welche die Behandlung aufgrund der peripheren Neuropathie abbrachen, hatten im Mittel 8 Dosen Adcetris + AVD (A+AVD) erhalten, bevor ein oder mehrere Wirkstoffe abgesetzt wurden.
• +Unter den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie festgestellt wurde, betrug die mittlere Nachverfolgungszeit (Median) von Ende der Behandlung bis zur letzten Untersuchung ca. 91 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung waren bei den meisten Patienten (67%), bei denen eine periphere Neuropathie aufgetreten war, die Symptome der peripheren Neuropathie verschwunden oder hatten sich teilweise gebessert. Durchschnittlich dauerte es 10 Wochen (Median, Bereich von 0 Wochen bis 139 Wochen) bis zur Rückbildung oder der Verbesserung aller peripheren neuropathischen Ereignisse. Bei den übrigen Patienten blieben die Symptome einer peripheren Neuropathie zumindest partiell bestehen.
• +Monotherapie
• +Kombinationstherapie
• +IRRs, wie Kopfschmerzen, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Juckreiz, Husten, Schmerzen an der Injektionsstelle und Fieber, wurden bei 9% der Patienten berichtet. Es liegen Meldungen zu anaphylaktischen Reaktionen vor. Symptome einer anaphylaktischen Reaktion können unter anderem Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bronchospasmus umfassen, müssen sich aber nicht darauf beschränken.
• +Studie C25003
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adcetris wurden in einer randomisierten, offenen, zweiarmigen, multizentrischen Studie an 1'334 Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenen HL, in Kombination mit einer Chemotherapie (Doxorubicin [A], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D] [AVD]), untersucht. Alle Patienten hatten histologisch bestätigte, CD30exprimierende Lymphome. 62% der Patienten wiesen einen extranodalen Befall auf. 664 Patienten wurden dem Behandlungsarm mit Adcetris+AVD und 670 Patienten dem ABVD (Doxorubicin [A], Bleomycin [B], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D])-Kontroll-Arm zugewiesen und nach Anzahl der International Prognostic Factor Project (IPFP)-Risikofaktoren sowie der Region stratifiziert. Die Patienten wurden am Tag 1 und Tag 15 jedes 28-tägigen Zyklus mit Adcetris 1,2 mg/kg behandelt, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit Doxorubicin 25 mg/m2, Vinblastin 6 mg/m2 und Dacarbazin 375 mg/m2. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen betrug 6 Zyklen (Bereich von 1 bis 6 Zyklen).
• +Demografische Daten und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn
• +Zu den demographischen und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmalen zählten Alter, Geschlecht, ECOG-Status, mediane Dauer vom HL bis zur ersten Dosisgabe, Krankheitsstadium bei Erstdiagnose, extranodaler Befall bei Diagnosestellung, Risikofaktoren des International Prognostic Factor Projects (IPFP), Knochenmarksbefall zum Zeitpunkt des Studieneintritts, B-Symptome und andere als geeignet angesehene Parameter. Das mediane Alter betrug im Adcetris+AVD-Arm 35 Jahre (Spanne: 18-72) und im ABVD-Arm 37 Jahre (Spanne: 18-83). Bei 425 (64%) Patienten im Adcetris+AVD-Arm und 421 (63%) Patienten im ABVD-Arm lag eine Erkrankung im Stadium IV und bei 411 (62%) Patienten im Adcetris+AVD-Arm sowie 416 (62%) im ABVD-Arm lag bei Diagnosestellung ein extranodaler Befall vor.
• +Der primäre Endpunkt der Studie C25003 war das modifizierte PFS (mPFS) nach unabhängigem Aufsichtskomitee (IRF); mPFS war definiert als Zeitintervall von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, zum Tod oder bis zu Anzeichen eines nicht-vollständigen Ansprechens (non-CR) auf die Erstlinientherapie gemäß IRF, letzteres definiert als Beginn einer nachfolgenden Lymphomtherapie. Der Zeitpunkt des modifizierten Ereignisses war das Datum der ersten PET-Aufnahme nach Abschluss der Erstlinien-Therapie, in der das Fehlen eines vollständigen Ansprechens (CR), definiert als Deauville-Score ≥3, nachgewiesen wurde. Das mediane modifizierte PFS anhand der IRF-Beurteilung konnte in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht werden. Die Ergebnisse in der Intent-to-Treat (ITT)-Population zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des mPFS unter Adcetris+AVD mit einer stratifizierten Hazard-Ratio von 0,77 (95%-KI [0,60; 0,98]), was auf eine Reduktion des Risikos für modifizierte PFS-Ereignisse um 23% unter Adcetris+AVD versus ABVD hindeutet (p=0.035).
• +Eine vordefinierte Analyse des mPFS nach Krankheitsstadien zeigte, dass Patienten mit einer Erkrankung im Stadium IV einen größeren klinischen Nutzen im Vergleich zur ITT-Population hatten. Bei 846 Patienten (64%) der ITT-Population lag eine Erkrankung im Stadium IV vor. Es gab keine relevanten Unterschiede in den Patienten- und Krankheitsmerkmalen zwischen den beiden Armen. Bei Patienten mit einer Erkrankung des Stadiums IV betrug die nicht stratifizierte Hazard Ratio 0,71 (95%-KI, [0,53; 0,96]), was auf eine 29%ige Reduktion des Risikos modifizierter PFS-Ereignisse für Adcetris+AVD im Vergleich zu ABVD hinweist (p=0.023).
• +Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte tendieren alle zugunsten von Adcetris+AVD bei Patienten mit einer Erkrankung im Stadium IV. Beurteilt wurden die CR-Rate und das ORR am Ende des randomisierten Behandlungsschemas, die CR-Rate am Ende der Erstlinien-Therapie sowie die Rate der PET-Negativität am Ende von Zyklus 2, die Dauer des Ansprechens (DOR) und die Dauer der vollständigen Remission (DOCR).
• +
• -Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Brentuximab Vedotin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten, 2-armigen multizentrischen Studie mit 329 Patienten mit Hodgkin-Lymphom (HL) untersucht, die nach einer autologen Stammzell-Transplantation (ASCT) ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv oder eine Progression aufwiesen. Von den 329 Patienten wurden 165 Patienten in den Behandlungsarm und 164 Patienten in den Plazeboarm der Studie randomisiert.
• +Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Brentuximab Vedotin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten, 2-armigen multizentrischen Studie mit 329 Patienten mit Hodgkin-Lymphom (HL) untersucht, die nach einer autologen Stammzell-Transplantation (ASCT) ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv oder eine Progression aufwiesen. Von den 329 Patienten wurden 165 Patienten in den Behandlungsarm und 164 Patienten in den Plazeboarm der Studie randomisiert.
• +Monotherapie
• +Kombinationstherapie
• +In der Phase III-Studie an 661 Patienten wurde die Pharmakokinetik von Adcetris in Kombination mit AVD untersucht. Die pharmakokinetische Analyse in diesem Kollektiv ergab Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik von Adcetris in Kombination mit AVD mit der bei Monotherapie übereinstimmt.
• +Nach mehrfachen i.v.-Infusionen von Brentuximab Vedotin 1,2 mg/kg alle 2 Wochen wurden maximale ADC-Serumkonzentrationen gegen Ende der Infusion beobachtet; die Elimination zeigte einen multiexponentialen Abfall mit einer t1/2z von etwa 4 bis 5 Tagen. Maximale MMAE-Konzentrationen im Plasma wurden etwa 2 Tage nach Ende der Infusion beobachtet; diese zeigten einen monoexponentialen Abfall mit einer t1/2z von etwa 3 bis 4 Tagen.
• +Nach mehrfachen i.v.-Infusionen von Brentuximab Vedotin 1,2 mg/kg alle 2 Wochen wurden im 3. Zyklus die Steady-State-Talspiegel von ADC und MMAE erreicht. Nachdem einmal der Steady-State erreicht war, veränderte sich die PK von ADC im Zeitverlauf anscheinend nicht mehr. ADC akkumulierte (beurteilt anhand der AUC14D zwischen dem 1. und dem 3. Zyklus) um das 1,27-fache. Die Exposition gegenüber MMAE (beurteilt anhand der AUC14D zwischen dem 1. und dem 3. Zyklus) schien mit der Zeit um etwa 50% abzunehmen.
• +
• -Die populationsbezogene Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin wurde anhand von Daten aus verschiedenen Studien untersucht, einschliesslich Daten von 380 Patienten im Alter von bis zu 87 Jahren. Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik wurde untersucht und es wurde festgestellt, dass es keine signifikante Kovariable ist. Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten mit CTCL entsprach demjenigen von erwachsenden Patienten. Daher gelten für Patienten ab 65 Jahren die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Populations-Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin als Monotherapie wurde anhand mehrerer Monotherapie-Studien untersucht, einschließlich der Daten von 380 Patienten im Alter von bis zu 87 Jahren (34 Patienten im Alter ≥65-<75 und 17 Patienten ≥75 Jahre). Außerdem wurde die Populations-Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD untersucht, darunter Daten von 661 Patienten im Alter von bis zu 82 Jahren (42 Patienten im Alter ≥65-<75 und 17 Patienten ≥75 Jahre). Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik wurde in allen Analysen untersucht und stellte sich als unbedeutende Kovariate heraus.
• -Dosisberechnung für die Zubereitung einer Infusionslösung mit der empfohlenen Dosis von 1,8 mg/kg alle 3 Wochen:
• +Dosisberechnung für die Zubereitung einer Infusionslösung mit der empfohlenen Dosis von 1,8 mg/kg alle 3 Wochen (Monotherapie):
• -Dosisberechnung für die Zubereitung einer Infusionslösung mit reduzierter Dosis:
• +Dosisberechnung für die Zubereitung einer Infusionslösung für eine Kombinationstherapie oder mit reduzierter Dosis:
• -Takeda Pharma AG, Freienbach
• +Takeda Pharma AG, Freienbach.
• -September 2018.
• +Mai 2019.