• -Behandlung der aktiven Arthritis psoriatica.
• +Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica).
• -Die Leflunomidtherapie beginnt in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur Initialdosis ist im Abschnitt «Eigenschaften, Wirkungen» zu finden). Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Leflunomidtherapie beginnt in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur Initialdosis ist im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» zu finden). Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und anschliessend alle 8 Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. weisses Blutbild mit Leukozyten- und Thrombozytenzahl zu erstellen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und anschliessend alle 8 Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. Differentialblutbild der Leukozyten und Thrombozytenzahl zu erstellen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn der Patient bereits NSAR und/oder niedrige Dosen Kortikosteroide erhält, kann er sie nach Beginn der Leflunomidtherapie weiterhin nehmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid (10–20 mg täglich) und Methotrexat (10–25 mg wöchentlich) an Patienten mit rheumatoider Arthritis führte zu keiner pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen den beiden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit Malariamitteln, die bei rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden (z.B. Chloroquin und Hydroxychloroquin), Goldsalzen per os oder i. m., D-Penicillinamin, Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva (mit Ausnahme von Methotrexat) wurde nicht untersucht. Das mit einer Kombination von Basismedikamenten verbundene Risiko ist vor allem bei Langzeittherapien nicht bekannt. Da eine solche Therapie zu additiver oder gar synergistischer Toxizität (z.B. Hepato- oder Hämatotoxizität) führen kann, ist die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid mit einem weiteren Basismedikament (z.B. Methotrexat) nicht empfehlenswert. Im Übrigen kann der Wechsel von Leflunomid zu einem anderen Basismedikament ohne Auswaschperiode die Möglichkeit eines zusätzlichen Risikos für unerwünschte Wirkungen selbst lange nach dem Absetzen von Leflunomid erhöhen.
• +Wenn der Patient bereits NSAR und/oder niedrige Dosen Kortikosteroide erhält, kann er sie nach Beginn der Leflunomidtherapie weiterhin nehmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid (10–20 mg täglich) und Methotrexat (10–25 mg wöchentlich) an Patienten mit rheumatoider Arthritis führte zu keiner pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen den beiden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit Malariamitteln, die bei rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden (z.B. Chloroquin und Hydroxychloroquin), peroral oder intramuskulär verabreichten Goldsalzen, D-Penicillinamin, Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva (mit Ausnahme von Methotrexat) wurde nicht untersucht. Das mit einer Kombination von Basismedikamenten verbundene Risiko ist vor allem bei Langzeittherapien nicht bekannt. Da eine solche Therapie zu additiver oder gar synergistischer Toxizität (z.B. Hepato- oder Hämatotoxizität) führen kann, ist die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid mit einem weiteren Basismedikament (z.B. Methotrexat) nicht empfehlenswert. Im Übrigen kann der Wechsel von Leflunomid zu einem anderen Basismedikament ohne Auswaschperiode die Möglichkeit eines zusätzlichen Risikos für unerwünschte Wirkungen selbst lange nach dem Absetzen von Leflunomid erhöhen.
• -Leflunomid wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da entsprechende klinische Erfahrungen fehlen.
• +Leflunomid wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da klinische Erfahrungen fehlen.
• -Ebenfalls können kurz zurückliegende Behandlungen mit hepato- oder hämatotoxischen Arzneimitteln (z.B. Methotrexat) vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen. Daher ist die Einleitung einer Behandlung mit Leflunomid unter Abwägung des Risiko/Nutzen-Verhältnisses sorgfältig zu überlegen und nach einem Wechsel auf Leflunomid in der Anfangszeit eine engere Überwachung erforderlich. Bei Verdacht auf schwere immunologische/allergische Reaktionen kann die anhaltende Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle erforderlich sein, um eine schnelle und ausreichende Ausscheidung zu erzielen.
• +Ebenfalls können kurz zurückliegende Behandlungen mit hepato- oder hämatotoxischen Arzneimitteln (z.B. Methotrexat) vermehrt zu Nebenwirkungen führen. Daher ist die Einleitung einer Behandlung mit Leflunomid unter Abwägung des Risiko/Nutzen-Verhältnisses sorgfältig zu überlegen und nach einem Wechsel auf Leflunomid in der Anfangszeit eine engere Überwachung erforderlich. Bei Verdacht auf schwere immunologische/allergische Reaktionen kann die anhaltende Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle erforderlich sein, um eine schnelle und ausreichende Ausscheidung zu erzielen.
• -Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach alle 6–8 Wochen ist der ALAT-Wert (SGPT) zu bestimmen. Bei Erhöhungen der ALAT-Werte (SGPT) auf das Zwei- bis Dreifache der Norm kann die Therapie bei einer Reduktion der Tagesdosis von 20 mg auf 10 mg und bei wöchentlicher Kontrolle der Transaminasewerte fortgesetzt werden. Bei anhaltender Erhöhung der ALAT-Werte (SGPT) auf mehr als das Zweifache der Norm oder bei Erhöhung auf mehr als das Dreifache der Norm trotz Dosisreduktion muss die Behandlung beendet und ein Auswaschverfahren durchgeführt werden (siehe «Überdosierung»). Es wird empfohlen, die Kontrolle der Leberenzymwerte nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid fortzusetzen, bis sich diese normalisiert haben.
• +Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach alle 6–8 Wochen ist der ALAT-Wert (SGPT) zu bestimmen. Bei Erhöhungen der ALAT-Werte (SGPT) auf das Zwei- bis Dreifache der Norm kann die Therapie bei einer Reduktion der Tagesdosis von 20 mg auf 10 mg und bei wöchentlicher Kontrolle der Transaminasewerte fortgesetzt werden. Bei anhaltender Erhöhung der ALAT-Werte (SGPT) auf mehr als das Zweifache der Norm oder bei Erhöhung auf mehr als das Dreifache der Norm trotz Dosisreduktion muss die Behandlung beendet und ein Auswaschverfahren eingeleitet werden (siehe «Überdosierung»). Es wird empfohlen, die Kontrolle der Leberenzymwerte nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid fortzusetzen, bis sich diese normalisiert haben.
• -Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und anschliessend alle 8 Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. weisses Blutbild mit Leukozyten- und Thrombozytenzahl zu erstellen.
• +Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und anschliessend alle 8 Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. Differentialblutbild der Leukozyten und Thrombozytenzahl zu erstellen.
• -In den folgenden Fällen ist eine häufige Blutbildkontrolle notwendig (vollständiges Blutbild inkl. weisses Blutbild mit Leukozyten- und Thrombozytenzahl):
• +In den folgenden Fällen ist eine häufige Blutbildkontrolle notwendig (vollständiges Blutbild inkl. Differentialblutbild der Leukozyten und Thrombozytenzahl):
• +Während der Behandlung mit Leflunomid können bei Patienten Hautulzera auftreten. Besteht der Verdacht auf einen Leflunomid-assoziierten Hautulkus oder persistieren die Hautulzera trotz angemessener Behandlung, sollte das Absetzen von Leflunomid und ein vollständiges Auswaschverfahren in Betracht gezogen werden. Ob Leflunomid nach dem Auftreten von Hautulzera wieder eingenommen wird, sollte auf der Basis der klinischen Beurteilung einer adäquaten Wundheilung entschieden werden.
• +Bei Patienten, die mit Leflunomid und anderen immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt wurden, sind Einzelfälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet worden.
• -Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Pneumonie sowie – in sehr seltenen Fällen – eine pulmonale Hypertonie unter Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer interstitiellen Pneumonie in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht. Interstitielle Pneumonien sind lebensbedrohlich. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Threrapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.
• +Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Pneumonitis sowie – in sehr seltenen Fällen – eine pulmonale Hypertonie unter Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer interstitiellen Pneumonitis in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht. Interstitielle Pneumonitiden sind lebensbedrohlich. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Therapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.
• +Interferenz mit der Bestimmung des ionisierten Kalziumspiegels
• +Bei der Messung des ionisierten Kalziumspiegels können sich unter Behandlung mit Leflunomid und/oder Teriflunomid (dem aktiven Metaboliten von Leflunomid) je nach dem verwendeten Analysator für die Analyse des ionisierten Kalziums (d.h. der Art des Blutgasanalysators) falsch niedrige Werte ergeben. Daher muss die Plausibilität eines beobachteten niedrigen ionisierten Kalziumspiegels bei Patienten unter Leflunomid oder Teriflunomid hinterfragt werden. Werden die Messungen angezweifelt, so wird empfohlen, den Gesamtalbumin-adjustierten Kalziumspiegel im Serum zu bestimmen.
• +
• -Es liegen keine spezifische Daten darüber vor, ob die Leflunomid-Behandlung von Männern ein erhöhtes toxisches Risiko für den Fetus birgt. Es wurden jedoch keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Abklärung dieses spezifischen Risikos durchgeführt. Zur Verminderung möglicher Risiken sollten Männer, die ein Kind zeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid abzusetzen und jeweils 11 Tage lang 8 g Colestyramin 3-mal täglich oder 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich einnehmen.
• +Es liegen keine spezifischen Daten darüber vor, ob die Leflunomid-Behandlung von Männern ein erhöhtes toxisches Risiko für den Fetus birgt. Es wurden jedoch keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Abklärung dieses spezifischen Risikos durchgeführt. Zur Verminderung möglicher Risiken sollten Männer, die ein Kind zeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid abzusetzen und jeweils 11 Tage lang 8 g Colestyramin 3-mal täglich oder 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich einnehmen.
• -Aufgrund seines Laktosegehalts darf dieses Arzneimittel im Falle von angeborener Galaktosämie, Glucose-Galaktose-Malabsorptions- oder Lactasemangel-Syndrom nicht verabreicht werden.
• +Aufgrund seines Laktosegehalts darf dieses Arzneimittel im Falle von angeborener Galaktosämie, Glukose-Galaktose-Malabsorptions- oder Lactasemangel-Syndrom nicht verabreicht werden.
• -Methotrexat: In einer kleinen Studie (n = 30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10–20 mg/Tag) und Methotrexat (10–25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein zwei- bis dreifacher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Alle erhöhten Enzymwerte normalisierten sich, in 2 Fällen unter fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid. Eine über dreifache Erhöhung der Leberenzymwerte wurde bei 5 weiteren Patienten gesehen. Auch diese Erhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid.
• +Methotrexat: In einer kleinen Studie (N=30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10–20 mg/Tag) und Methotrexat (10–25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein zwei- bis dreifacher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Alle Enzymwerterhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen normalisierten sich die Werte unter fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid. Eine über dreifache Erhöhung der Leberenzymwerte wurde bei 5 weiteren Patienten beobachtet. Auch diese Erhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf Leflunomid:
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Leflunomid:
• -Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Leflunomid und mehrerer Dosen Rifampicin (unspezifischer Zytochrom-P-450-Induktor) ergab bei Probanden keine Veränderung in der Pharmakokinetik von Leflunomid und seinem Nebenmetabolit TFMA. Hingegen stieg der Plasmaspiegel von A771726 ohne signifikante AUC-Veränderung um ca. 40 % an. Der verantwortliche Mechanismus ist bislang unklar. Bei Patienten, die Leflunomid kombiniert mit Rifampicin erhalten, muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass der Plasmaspiegel von Leflunomid im Anschluss an die Gabe mehrerer Dosen weiter ansteigt.
• +Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Leflunomid und mehrerer Dosen Rifampicin (unspezifischer Zytochrom-P-450-Induktor) ergab bei Probanden keine Veränderung in der Pharmakokinetik von Leflunomid und seinem Nebenmetaboliten TFMA. Hingegen stieg der Plasmaspiegel von A771726 ohne signifikante AUC-Veränderung um ca. 40% an. Der verantwortliche Mechanismus ist bislang unklar. Bei Patienten, die Leflunomid kombiniert mit Rifampicin erhalten, muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass der Plasmaspiegel von Leflunomid im Anschluss an die Gabe mehrerer Dosen weiter ansteigt.
• -Einfluss von Leflunomid auf andere Arzneimittel:
• +Wirkung von Leflunomid auf andere Arzneimittel:
• -Sie haben eine «In vivo»-Hemmung von CYP2C8 durch A771726 aufgezeigt. Aus diesem Grund wird empfohlen, Patienten zu beobachten, die gleichzeitig mit Medikamenten behandelt werden, die durch CYP2C8 verstoffwechselt werden, z.B. Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon, da ein Risiko einer erhöhten Exposition gegenüber diesen Medikamenten besteht.
• +Sie haben eine In-vivo-Hemmung von CYP2C8 durch A771726 aufgezeigt. Aus diesem Grund wird empfohlen, Patienten zu beobachten, die gleichzeitig mit Medikamenten behandelt werden, die durch CYP2C8 verstoffwechselt werden, z.B. Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon, da ein Risiko einer erhöhten Exposition gegenüber diesen Medikamenten besteht.
• -Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnositizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflumonid-Dosis erhalten hatten (N= 64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflumonid-Exposition stattgefunden hatte (N= 108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N= 78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Cholestyramin führte bei 5,4 % der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2 % in der Gruppe mit entsprechender Erkrankung und 4,2 % in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• +Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnositizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflumonid-Dosis erhalten hatten (N=64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflumonid-Exposition stattgefunden hatte (N=108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N=78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Cholestyramin führte bei 5,4% der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2% in der Gruppe mit entsprechender Erkrankung und 4,2% in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, Leflunomid-Mepha erst nach Sicherstellung einer verlässlichen Empfängnisverhütung anzuwenden. In einer Studie mit gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid und einem oralen 3-Phasen-Kontrazeptivum mit 30 µg Ethinylestradiol bei gesunden Probandinnen fand sich keine Beeinträchtigung der empfängnisverhütenden Wirkung, und die Pharmakokinetik von A771726 blieb innerhalb des erwarteten Bereichs.
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, Leflunomid-Mepha erst nach Sicherstellung einer verlässlichen Empfängnisverhütung anzuwenden. In einer Studie mit gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid und einem oralen 3-Phasen-Kontrazeptivum mit 30 µg Ethinylestradiol bei gesunden Probandinnen wurde keine Beeinträchtigung der empfängnisverhütenden Wirkung beobachtet, und die Pharmakokinetik von A771726 blieb innerhalb des erwarteten Bereichs.
• -Wird die nachstehend beschriebene Auswaschperiode unverzüglich nach Feststellung einer verspäteten Periode eingeleitet, verringert die rasche Senkung des Blutspiegels des aktiven Metaboliten möglicherweise das Risiko, das Leflunomid für den Fetus darstellen kann.
• +Wird das nachstehend beschriebene Auswaschverfahren unverzüglich nach Feststellung einer verspäteten Periode eingeleitet, verringert die rasche Senkung des Blutspiegels des aktiven Metaboliten möglicherweise das Risiko, das Leflunomid für den Fetus darstellen kann.
• -Häufig allergische Reaktionen und sehr selten schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Vaskulitiden (einschliesslich nekrotisierender Vaskulitis).
• -Unbekannt: disseminierter Lupus erythematodes oder Lupus-ähnliche Reaktionen.
• +Häufig allergische Reaktionen und sehr selten schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Vaskulitiden (einschliesslich nekrotisierender kutaner Vaskulitis).
• +Nicht bekannt: disseminierter Lupus erythematodes oder Lupus-ähnliche Reaktionen.
• -Gelegentlich: Hypokaliämie, Hyperlipämie oder Hypophosphatämie. Im Allgemeinen sinkt der Harnsäurespiegel.
• +Gelegentlich: Hypokaliämie, Hyperlipidämie oder Hypophosphatämie. Im Allgemeinen sinkt der Harnsäurespiegel.
• -Häufig: Kopfschmerzen, Vertigo, Parästhesien und gelegentlich Geschmacksstörungen.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien und gelegentlich Geschmacksstörungen.
• -Selten: schwere Hypertonie.
• +Selten: schwere arterielle Hypertonie.
• -Selten: interstitielle Pneumonie mit möglicherweise letalem Ausgang.
• +Selten: interstitielle Pneumonitis mit möglicherweise letalem Ausgang.
• -Sehr häufig: Durchfall 17,5 %.
• -Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. Stomatitis aphthosa oder orale Aphthen), Kolitis, einschliesslich mikroskopischer Kolitis (z.B. lymphozytische Kolitis) und kollagener Kolitis.
• +Sehr häufig: Durchfall 17,5%.
• +Häufig: Übelkeit, Abdominalschmerzen, Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. Stomatitis aphthosa oder orale Aphthen), Kolitis, einschliesslich mikroskopischer Kolitis (z.B. lymphozytische Kolitis) und kollagener Kolitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: verstärkter Haarausfall, Exanthem (insbesondere makulopapulöses Exanthem), Juckreiz, Ekzem und trockene Haut.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: verstärkter Haarausfall, Exanthem (insbesondere makulopapulöses Exanthem), Pruritus, Ekzem und trockene Haut.
• -Unbekannt: kutaner Lupus erythematodes, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis, Hautulkus, DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• +Nicht bekannt: kutaner Lupus erythematodes, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis, Hautulkus, DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• -Es liegen Berichte über chronische Überdosierung mit dem fünffachen der empfohlenen Tagesdosis von Leflunomid und akute Überdosierungen bei Kindern und Erwachsenen vor. Mehrheitlich manifestierten sich dabei keine unerwünschte Wirkungen. Die unerwünschten Wirkungen, die auftraten, entsprachen dem üblichen Verträglichkeitsprofil von Leflunomid: Bauchschmerzen, Übelkeit, Durchfall, erhöhte Leberenzymwerte, Anämie, Leukozytopenie, Juckreiz und Hautausschlag.
• +Es liegen Berichte über chronische Überdosierung mit dem fünffachen der empfohlenen Tagesdosis von Leflunomid und akute Überdosierungen bei Kindern und Erwachsenen vor. Mehrheitlich manifestierten sich dabei keine unerwünschten Wirkungen. Die unerwünschten Wirkungen, die auftraten, entsprachen dem üblichen Verträglichkeitsprofil von Leflunomid: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Durchfall, erhöhte Leberenzymwerte, Anämie, Leukopenie, Pruritus und Hautausschlag.
• -Im Fall einer erheblichen Überdosierung oder einer Vergiftung muss Colestyramin oder Aktivkohle gegeben werden. Die orale Verabreichung von 8 g Colestyramin dreimal täglich über 24 Stunden an drei Probanden senkte die Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Stunden um ca. 40 % und innerhalb von 48 Stunden um 49–65 %.
• -Die Verabreichung von Aktivkohle (Pulver zur Suspension verarbeitet), oral oder über nasogastralen Tubus (50 g alle 6 Std. über 24 Std.), senkte den Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Std. um 37 % und innerhalb von 48 Std. um 48 %.
• -Diese Eliminationsmassnahmen können je nach klinischem Zustand des Patienten wiederholt werden. Mit Colestyramin oder Aktivkohle ist die Elimination nach ca. 11 Tagen vollständig. Diese Auswaschperiode kann sich je nach klinischen Elementen oder Laborparametern ändern.
• +Im Fall einer erheblichen Überdosierung oder einer Vergiftung muss Colestyramin oder Aktivkohle gegeben werden. Die orale Verabreichung von 8 g Colestyramin dreimal täglich über 24 Stunden an drei Probanden senkte die Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Stunden um ca. 40% und innerhalb von 48 Stunden um 49–65%.
• +Die Verabreichung von Aktivkohle (Pulver zur Suspension verarbeitet), oral oder über nasogastralen Tubus (50 g alle 6 Stunden über 24 Stunden), senkte den Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Stunden um 37% und innerhalb von 48 Stunden um 48%.
• +Diese Eliminationsmassnahmen können je nach klinischem Zustand des Patienten wiederholt werden. Mit Colestyramin oder Aktivkohle ist die Elimination nach ca. 11 Tagen vollständig. Die Auswaschzeit kann sich je nach klinischen Elementen oder Laborparametern unterschiedlich ausfallen.
• -Leflunomid ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit A771726 hemmt die Pyrimidinsynthese und die rezeptorassoziierte Tyrosinkinase. Der genaue Wirkungsmechanismus der Immunsuppression ist bislang nicht geklärt.
• -Nach Mitogenstimulation hemmt A771726 in vitro die T-Zellenproliferation, die DNS-Synthese und die Expression bestimmter Oberflächen- und Kernantigene, die unmittelbar mit der T-Zellenaktivierung und -proliferation zusammenhängen. Der aktive Metabolit hemmt dosisabhängig die mitogenstimulierte Proliferation peripherer menschlicher Monozyten (PBMCs) sowie die Proliferation veränderter Maus- und Humanzelllinien. Diese antiproliferative Wirkung wird durch Zusatz von Uridin in der Zellkultur aufgehoben, was für eine Wirkung von A771726 auf den Verlauf der Pyrimidinbiosynthese spricht. Bindungsstudien mit radioaktiv markiertem Ligand zeigten, dass sich der aktive Metabolit an das Humanenzym Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) bindet und dieses hemmt.
• +Leflunomid ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit A771726 hemmt die Pyrimidinsynthese und die rezeptorassoziierte Tyrosin-Protein-Kinase. Der genaue Wirkungsmechanismus der Immunsuppression ist bislang nicht geklärt.
• +Nach Mitogenstimulation hemmt A771726 in vitro die T-Lymphozytenproliferation, die DNS-Synthese und die Expression bestimmter Oberflächen- und Kernantigene, die unmittelbar mit der T-Lymphozytenaktivierung und -proliferation zusammenhängen. A771726 hemmt dosisabhängig die mitogenstimulierte Proliferation peripherer menschlicher Monozyten (PBMC) sowie die Proliferation veränderter Maus- und Humanzelllinien. Diese antiproliferative Wirkung wird durch Zusatz von Uridin in der Zellkultur aufgehoben, was für eine Wirkung von A771726 auf den Verlauf der Pyrimidinbiosynthese spricht. Bindungsstudien mit radioaktiv markiertem Liganden zeigten, dass sich der aktive Metabolit an das Humanenzym Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) bindet und dieses hemmt.
• -Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis fand sich eine Herabsetzung der Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) sowie des Spiegels des C-reaktiven Proteins (CRP) und des Rheumafaktors (RF). In klinischen Prüfungen zeigte sich eine Verbesserung der Skala in der Empfindlichkeit und Schwellung der betroffenen Gelenke, eine Allgemeinverbesserung der Symptomatik (bewertet durch den Prüfarzt bzw. Selbsteinschätzung des Patienten), eine Verbesserung der Funktionsfähigkeit und Lebensqualität. Verbesserungen der röntgenologischen Parameter sind bisher auf 2 Jahre belegt.
• -Die Wirksamkeit von Leflunomid bei Patienten mit Arthritis psoriatica wurde in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie untersucht und über die PsARC-Response-Kriterien definiert. Diese beinhalten die Wirkung eines Medikaments auf Entzündungen und Gelenkschmerzen sowie die Globalbeurteilung von Patient und Arzt. Leflunomid führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik. Nach 6-monatiger Behandlung erfüllten 59 % der mit Leflunomid behandelten und 29,7 % der mit Placebo behandelten Patienten die PsARC-Response-Kriterien.
• +Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde eine Herabsetzung der Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) sowie des Spiegels des C-reaktiven Proteins (CRP) und des Rheumafaktors (RF) beobachtet. In klinischen Prüfungen zeigte sich eine Verbesserung der Skala in der Empfindlichkeit und Schwellung der betroffenen Gelenke, eine Allgemeinverbesserung der Symptomatik (bewertet durch den Prüfarzt bzw. Selbsteinschätzung des Patienten), eine Verbesserung der Funktionsfähigkeit und Lebensqualität. Verbesserungen der röntgenologischen Parameter sind bisher auf 2 Jahre belegt.
• +Die Wirksamkeit von Leflunomid bei Patienten mit Arthritis psoriatica wurde in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie untersucht und über die PsARC-Response-Kriterien definiert. Diese beinhalten die Wirkung eines Medikaments auf Entzündungen und Gelenkschmerzen sowie die Globalbeurteilung von Patienten und Ärzten. Leflunomid führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik. Nach 6-monatiger Behandlung erfüllten 59% der mit Leflunomid behandelten und 29,7% der mit Placebo behandelten Patienten die PsARC-Response-Kriterien.
• -Leflunomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie bei 94 Patienten untersucht (47 pro Gruppe), die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) litten. Die Patienten waren zwischen 3 und 17 Jahren alt und litten an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis, unabhängig von der Erstsymptomatik der Erkrankung und ohne vorherige Therapie mit Methotrexat oder Leflunomid. Nach 16-wöchiger Therapie (Studienende) lag die Ansprechrate gemäss DOI (Definition Of Improvement ≥30 %) bei pädiatrischen, mit Leflunomid behandelten Patienten bei 68 % im Vergleich zu 89 % bei denjenigen, die mit Methotrexat behandelt worden waren.
• +Leflunomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie bei 94 Patienten untersucht (47 pro Arm), die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) litten. Die Patienten waren zwischen 3 und 17 Jahren alt und litten an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis, unabhängig von der Erstsymptomatik der Erkrankung und ohne vorherige Therapie mit Methotrexat oder Leflunomid. Nach 16-wöchiger Therapie (Studienende) lag die Ansprechrate gemäss DOI (Definition Of Improvement ≥30 %) bei pädiatrischen, mit Leflunomid behandelten Patienten bei 68% im Vergleich zu 89% bei denjenigen, die mit Methotrexat behandelt worden waren.
• -Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Disease-modifying antirheumatic drug) Patienten (n= 121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während der dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5 % in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8 % in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p= 0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• +Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Disease-modifying antirheumatic drug) Patienten (N=121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während der dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5% in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8% in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p=0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• -Leflunomid wird beinahe vollständig und rasch resorbiert (Resorptionshalbwertszeit 0,45 Std. bei gesunden Probanden). Untersuchungen zur absoluten Bioverfügbarkeit von Leflunomid wurden am Menschen nicht durchgeführt. Die relative Bioverfügbarkeit im Verhältnis zur Suspension liegt bei ca. 80–90 %. Maximale Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten A771726 wurden in Studien mit radioaktiv markiertem Präparat nach 5 bis 24 Std. beobachtet. Die mittlere Plasmakonzentration von A771726 im steady state beträgt ca. 30 µg/ml.
• +Leflunomid wird beinahe vollständig und rasch resorbiert (Resorptionshalbwertszeit 0,45 Stunden bei gesunden Probanden). Untersuchungen zur absoluten Bioverfügbarkeit von Leflunomid wurden am Menschen nicht durchgeführt. Die relative Bioverfügbarkeit im Verhältnis zur Suspension liegt bei ca. 80–90%. Maximale Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten A771726 wurden in Studien mit radioaktiv markiertem Präparat nach 5 bis 24 Stunden beobachtet. Die mittlere Plasmakonzentration von A771726 im Steady state beträgt ca. 30 µg/ml.
• -Der aktive Metabolit A771726 zeigte in gesundem Humanplasma eine hohe Bindung an Albumin. Die nicht gebundene Fraktion von A771726 betrug 0,62 %. Die Bindung zeigte einen linearen Verlauf bis 573 µg/ml.
• -Im Plasma von Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz war die Bindung von A771726 etwas niedriger und zeigte mehr Schwankungen. Die ungebundene Fraktion betrug 0,8 bzw. 1,44 %.
• +Der aktive Metabolit A771726 zeigte in gesundem Humanplasma eine hohe Bindung an Albumin. Die nicht gebundene Fraktion von A771726 betrug 0,62%. Die Bindung zeigte einen linearen Verlauf bis 573 µg/ml.
• +Im Plasma von Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz war die Bindung von A771726 etwas niedriger und zeigte mehr Schwankungen. Die ungebundene Fraktion betrug 0,8 bzw. 1,44%.
• -Leflunomid wird durch einen First-pass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem (14C-) Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (biliäre Ausscheidung), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1'000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).
• +Leflunomid wird durch einen First-pass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 Stunden Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem 14C- Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zu einer Hälfte zu Glucuronid (biliäre Ausscheidung), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1'000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).
• -Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94 % der gesamten applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum Oxanilsäuremetaboliten über den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug ca 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen.
• +Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94% der gesamten applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum Oxanilsäuremetaboliten über den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug ca. 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen.
• -Leflunomid wurde in einer oralen Einzeldosis von 100 mg drei Hämodialysepatienten sowie drei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) verabreicht. Bei Hämodialyse wurde A771726 schneller und mit einer kürzeren Halbwertszeit eliminiert. Die pharmakokinetischen Parameter der drei CAPD-Patienten stimmten mit denen gesunder Probanden überein. Die Erfahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind limitiert. Potentiell könnte es bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer Erhöhung von TFMA kommen; die gemessenen Konzentrationen lagen aber niemals höher als 20 µg/ml, also in einem wahrscheinlich klinisch nicht relevanten Bereich.
• +Leflunomid wurde in einer oralen Einzeldosis von 100 mg drei Hämodialysepatienten sowie drei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) verabreicht. Bei Hämodialyse wurde A771726 schneller und mit einer kürzeren Halbwertszeit eliminiert. Die pharmakokinetischen Parameter der drei CAPD-Patienten stimmten mit denen gesunder Probanden überein. Die Erfahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind limitiert. Potenziell könnte es bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer Erhöhung von TFMA kommen; die gemessenen Konzentrationen lagen aber niemals höher als 20 µg/ml, also in einem wahrscheinlich klinisch nicht relevanten Bereich.
• -Die wiederholte orale Verabreichung von Leflunomid an Mäuse, Ratten, Hunde und Affen ergab als hauptsächliche Zielorgane der Toxizität Knochenmark, Blut, Gastrointestinaltrakt, Haut, Milz, Thymus und Lymphknoten. Beobachtet wurden in erster Linie Anämie, Leukopenie, verringerte Plättchenzahl und Panmyelopathie, was die grundlegende Wirkungsweise der Substanz widerspiegelt (Hemmung der DNS-Synthese).
• +Die wiederholte orale Verabreichung von Leflunomid an Mäuse, Ratten, Hunde und Affen ergab als hauptsächliche Zielorgane der Toxizität Knochenmark, Blut, Gastrointestinaltrakt, Haut, Milz, Thymus und Lymphknoten. Beobachtet wurden in erster Linie Anämie, Leukopenie, verringerte Plättchenzahl und eine globale Knochenmarkinsuffizienz, was die grundlegende Wirkungsweise der Substanz widerspiegelt (Hemmung der DNS-Synthese).
• -Karzinogenität/Mutagenität
• +Kanzerogenität/Mutagenität
• -In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten zeigte Leflunomid kein karzinogenes Potential. In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen wurde eine vermehrte Häufigkeit von bösartigen Lymphomen bei den männlichen Tieren in der höchsten Dosierungsgruppe beobachtet; dies wird auf die immunsuppressive Wirkung von Leflunomid zurückgeführt. Bei weiblichen Mäusen wurde dosisabhängig ein erhöhtes Auftreten von bronchio-alveolären Adenomen und Lungenkarzinomen beobachtet. Die Bedeutung der Ergebnisse bei Mäusen für die klinische Verwendung von Leflunomid ist ungewiss.
• +In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten zeigte Leflunomid kein karzinogenes Potential. In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen wurde eine vermehrte Häufigkeit von bösartigen Lymphomen bei den männlichen Tieren in der höchsten Dosierungsgruppe beobachtet; dies wird auf die immunsuppressive Wirkung von Leflunomid zurückgeführt. Bei weiblichen Mäusen wurde dosisabhängig ein erhöhtes Auftreten von bronchioalveolären Adenomen und Lungenkarzinomen beobachtet. Die Bedeutung der Ergebnisse bei Mäusen für die klinische Verwendung von Leflunomid ist ungewiss.
• -Nicht über 30 °C in der Originalverpackung lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Nicht über 30°C in der Originalverpackung lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -April 2022.
• -Interne Versionsnummer: 10.1
• +Oktober 2022.
• +Interne Versionsnummer: 11.1