• -Wirkstoff: Vandetanibum.
• -Hilfsstoffe: calcii hydrogenophosphas dihydricus, cellulosum microcrystallinum, crospovidonum, polyvidonum, magnesii stearas. hypromellosum, macrogolum 300, titanii dioxidum (E171).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten à 100 mg bzw. 300 mg.
• +Wirkstoffe
• +Vandetanibum.
• +Hilfsstoffe
• +Calcii hydrogenophosphas dihydricus, cellulosum microcrystallinum, crospovidonum, polyvidonum, magnesii stearas, hypromellosum, macrogolum 300, titanii dioxidum (E171).
• -Dosisanpassungen
• +Dosisanpassung/Titration
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Serum-Bilirubin über dem 1,5-fachen der oberen Normbereichsgrenze) wird Caprelsa nicht empfohlen. Für diese Patientengruppe liegen keine hinreichenden Daten vor, ebenso sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion besteht ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei nierengesunden Patienten.
• +Bei Patienten mit einer mässigen Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 bis ≥30 ml/min) sollte die Anfangsdosis auf 200 mg reduziert werden und Kreatinin sowie die Kreatinin-Clearance regelmässig kontrolliert werden.
• +Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wird Caprelsa nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»). Für diese Patientengruppe liegen keine hinreichenden Daten vor, ebenso sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt.
• +Eine pharmakokinetische Studie bei Probanden mit stark eingeschränkter Nierenfunktion hat gezeigt, dass die Caprelsa-Exposition bei solchen Patienten bis zum Doppelten erhöht sein kann (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten über 75 Jahren liegen nur beschränkt klinische Daten vor.
• +Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Für Patienten über 75 Jahren liegen nur beschränkt klinische Daten vor.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion besteht ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei nierengesunden Patienten.
• -Bei Patienten mit einer mässigen (Kreatinin-Clearance <50 bis ≥30 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion sollte die Anfangsdosis auf 200 mg reduziert werden und Kreatinin und Kreatininclearance regelmässig kontrolliert werden.
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wird Caprelsa nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»). Für diese Patientengruppe liegen keine hinreichenden Daten vor, ebenso sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt.
• -Eine pharmakokinetische Studie bei Probanden mit stark eingeschränkter Nierenfunktion zeigte, dass die Caprelsa-Exposition bei solchen Patienten bis zum Doppelten erhöht sein kann (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Serum-Bilirubin über dem 1,5-Fachen der oberen Normbereichsgrenze) wird Caprelsa nicht empfohlen. Für diese Patientengruppe liegen keine hinreichenden Daten vor, ebenso sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt.
• -Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe,
• -kongenitales Long-QT-Syndrom,
• -schwere Niereninsuffizienz,
• +Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• +Kongenitales Long-QT-Syndrom.
• +Schwere Niereninsuffizienz.
• -Patienten unter Caprelsa zeigten ein verlängertes QT-Intervall. Anhaltende QTc-Verlängerung, Torsades de pointes, ventrikuläre Tachykardie oder plötzliche Todesfälle (sudden death) wurden beobachtet. Caprelsa sollte nicht bei Patienten mit Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie oder long QT Syndrom eingesetzt werden. Vor Beginn und regelmässig über die Dauer der Behandlung sind EKG und Elektrolyte zu kontrollieren, zunächst nach 2-4 und nach 8-12 Wochen und dann in 3-monatigen Abständen. Patienten, deren frequenzkorrigiertes QT-Intervall dauerhaft über 480 ms liegt, sollten nicht mit Caprelsa behandelt werden. Caprelsa darf nicht an Patienten mit anamnestisch bekannter Torsades de pointes und weiter bestehendem Risiko verabreicht werden. Ebenso sollten Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder frischem Myokardinfarkt nicht mit Caprelsa behandelt werden.
• -Caprelsa darf nicht mit QT verlängernden Arzneimitteln zusammen verabreicht werden (z.B. Azithromycin, Clindamycin, Clarithromycin, Erythromycin, Gatifloxazin, Grepafloxazin, Levofloxazin, Moxifloxacin, Sparfloxazin, Chlorpromazin, Fluphenazin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Fluoxetin, Sertralin, Ondansetron u.a.m.).
• -Die Koadministration mit Ondansetron bei gesunden Probanden hat nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vandetanib, führt aber zu einer additiven Wirkung auf die QTc-Verlängerung von ca. 10 ms.
• -Präklinisch wurden ebenfalls additive Wirkungen bei zusätzlicher Gabe von Ondansetron beschrieben (siehe «Präklinische Daten»).
• +Patienten unter Caprelsa zeigten ein verlängertes QT-Intervall. Anhaltende QTc-Verlängerung, Torsades de pointes, ventrikuläre Tachykardie oder plötzliche Todesfälle (sudden death) wurden beobachtet. Caprelsa sollte nicht bei Patienten mit Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie oder Long-QT-Syndrom eingesetzt werden. Vor Beginn und regelmässig über die Dauer der Behandlung sind EKG und Elektrolyte zu kontrollieren, zunächst nach 2-4 und nach 8-12 Wochen und dann in 3-monatigen Abständen. Patienten, deren QTc-Intervall (frequenzkorrigiertes QT-Intervall) dauerhaft über 480 ms liegt, sollten nicht mit Caprelsa behandelt werden. Caprelsa darf nicht an Patienten mit anamnestisch bekannter Torsades de pointes und weiter bestehendem Risiko verabreicht werden. Ebenso sollten Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder frischem Myokardinfarkt nicht mit Caprelsa behandelt werden.
• +Caprelsa darf nicht mit QT verlängernden Arzneimitteln zusammen verabreicht werden (z.B. Azithromycin, Clindamycin, Clarithromycin, Erythromycin, Gatifloxazin, Grepafloxazin, Levofloxazin, Moxifloxacin, Sparfloxazin, Chlorpromazin, Fluphenazin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Fluoxetin, Sertralin, Ondansetron u.a.).
• +Die Koadministration mit Ondansetron bei gesunden Probanden hat nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vandetanib, führt aber zu einer additiven Wirkung auf die QTc-Verlängerung von ca. 10 ms. Präklinisch wurden ebenfalls additive Wirkungen bei zusätzlicher Gabe von Ondansetron beschrieben (siehe «Präklinische Daten»).
• -Bei Patienten, die ein QTc-Intervall von mindestens 500 msec aufweisen, sollte Caprelsa abgesetzt werden. Die Behandlung mit Caprelsa kann eventuell bei reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden, wenn das QT-Intervall im Elektrokardiogramm dauerhaft auf den Ausgangswert zurückgegangen ist.
• +Bei Patienten, die ein QTc-Intervall von mindestens 500 ms aufweisen, sollte Caprelsa abgesetzt werden. Die Behandlung mit Caprelsa kann eventuell bei reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden, wenn das QT-Intervall im Elektrokardiogramm dauerhaft auf den Ausgangswert zurückgegangen ist.
• -Zur Behandlung von Diarrhö werden die üblichen Mittel gegen Diarrhö empfohlen. Neben den routinemässig geplanten Kontrollen (siehe QT Syndrom) sollte eine Überwachung der Serum-Elektrolyte erfolgen. Bei schwerer Diarrhö (CTCAE-Grad 3–4) muss die Behandlung bis zur Besserung unterbrochen werden. Anschliessend kann die Behandlung mit Caprelsa bei reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.
• +Zur Behandlung von Diarrhö werden die üblichen Mittel gegen Diarrhö empfohlen. Neben den routinemässig geplanten Kontrollen (siehe Long-QT-Syndrom) sollte eine Überwachung der Serum-Elektrolyte erfolgen. Bei schwerer Diarrhö (CTCAE-Grad 3 - 4) muss die Behandlung bis zur Besserung unterbrochen werden. Anschliessend kann die Behandlung mit Caprelsa bei reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Caprelsa wurde Hypertonie, einschliesslich hypertensive Krisen, beobachtet; die Patienten sind entsprechend zu überwachen. Bei medikamentös nicht ausreichend kontrollierbarer Hypertonie muss die Behandlung mit Caprelsa so lange unterbrochen werden, bis eine Blutdruckkontrolle erreicht ist. Unter Umständen ist eine Dosisreduktion erforderlich.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Caprelsa wurde Hypertonie, einschliesslich hypertensive Krisen, beobachtet; die Patienten sind entsprechend zu überwachen. Bei medikamentös nicht ausreichend kontrollierbarer Hypertonie muss die Behandlung mit Caprelsa so lange unterbrochen werden, bis eine zufriedenstellende Blutdruckkontrolle erreicht ist. Unter Umständen ist eine Dosisreduktion erforderlich.
• +Aneurysmaruptur und Arteriendissektion
• +Die Anwendung von Inhibitoren des VEGF-Signalwegs bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen fördern. Bei Patienten mit einschlägigen Risikofaktoren wie Bluthochdruck oder einem Aneurysma in der Vorgeschichte ist dieses Risiko sorgfältig abzuwägen, bevor eine Behandlung mit Vandetanib eingeleitet wird.
• +
• -Posteriores Reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom
• -Das Posteriore Reversible Leukenzephalopathie-Syndrom (PRLES), ein mittels MRT des Gehirns diagnostizierbares Syndrom mit subkortikalem vasogenem Ödem, wurde unter kombinierter Therapie mit Caprelsa beobachtet. Die Möglichkeit dieses Syndroms ist bei allen Patienten zu berücksichtigen, die Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Verwirrtheit oder mentale Funktionsstörungen aufweisen.
• +Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom
• +Das Reversible Posteriore Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLES), ein mittels MRT des Gehirns diagnostizierbares Syndrom mit subkortikalem vasogenem Ödem, wurde unter kombinierter Therapie mit Caprelsa beobachtet. Die Möglichkeit dieses Syndroms ist bei allen Patienten zu berücksichtigen, die Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Verwirrtheit oder mentale Funktionsstörungen aufweisen.
• -Okuläre Ereignisse wie Verschwommensehen wurden häufig beobachtet. Vandetanib wird in der Retina eingelagert. Vor Beginn der Behandlung und in 6 monatlichen Abständen sollten Augenhintergrunduntersuchungen durchgeführt werden. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Spaltlampenuntersuchung durchgeführt werden. In den klinischen Studien wurden Hornhauttrübungen (Vortex-Keratopathien) festgestellt. Bei Auftreten von Sehstörungen sollte daher eine augenärztliche Kontrolluntersuchung durchgeführt werden.
• +Okuläre Ereignisse wie Verschwommensehen wurden häufig beobachtet. Vandetanib wird in der Retina eingelagert. Vor Beginn der Behandlung und in 6-monatlichen Abständen sollten Augenhintergrunduntersuchungen durchgeführt werden. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Spaltlampenuntersuchung durchgeführt werden. In den klinischen Studien wurden Hornhauttrübungen (Vortex-Keratopathien) festgestellt. Bei Auftreten von Sehstörungen sollte daher eine augenärztliche Kontrolluntersuchung durchgeführt werden.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Die biliäre Ausscheidung der unveränderten Substanz ist einer der Ausscheidungswege von Vandetanib. Die Substanz ist kein Substrat des Multidrug-Resistance-Related-Proteins 1 oder 2 (MRP1/2), oder des Breast-Cancer-Resistance-Proteins (BCRP).
• +In-vitro-Daten lassen vermuten, dass Vandetanib ein Antagonist des α2A-Adrenozeptors ist. Bedingt durch diesen Mechanismus könnte Vandetanib theoretisch die Aktivität der gleichzeitig verabreichten α2A-Agonisten abschwächen (z.B. Clonidin).
• +Arzneimittel welche für eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt sind
• +Caprelsa verlängert nachweislich das QT-Intervall im EKG. Die gleichzeitige Anwendung von Caprelsa mit Arzneimitteln, bei denen ebenfalls eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») wird nicht empfohlen.
• +
• -In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Vandetanib mässig CYP3A4-induzierend wirkt. Es ist Vorsicht geboten, wenn Vandetanib in Kombination mit CYP3A4-Substraten verabreicht wird, insbesondere solchen mit enger therapeutischer Breite (z.B. Ergot-Derivate oder Immunsuppressiva wie Ciclosporin und Tacrolimus). Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Arzneimitteln, welche vorwiegend über das CYP3A4-Enzymsystem metabolisiert werden, kann zu einer Verminderung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und zu einer Abschwächung oder Verkürzung der therapeutischen Wirkungen führen. Daher ist gegebenenfalls eine geeignete Dosisanpassung erforderlich.
• +In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Vandetanib mässig CYP3A4-induzierend wirkt. Es ist Vorsicht geboten, wenn Vandetanib in Kombination mit CYP3A4-Substraten verabreicht wird, insbesondere solchen mit enger therapeutischer Breite (z.B. Ergot-Derivate oder Immunsuppressiva wie Ciclosporin und Tacrolimus). Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Arzneimitteln, die vorwiegend über das CYP3A4-Enzymsystem metabolisiert werden, kann zu einer Verminderung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und zu einer Abschwächung oder Verkürzung der therapeutischen Wirkungen führen. Daher ist gegebenenfalls eine geeignete Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Koadministration von Caprelsa (Einzeldosis à 300 mg) mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Itraconazol (wiederholte Verabreichung von 200 mg einmal täglich) fand sich keine relevante Erhöhung der Plasmakonzentration von Vandetanib. Die Itraconazol-Dosis lag dabei unter der kleinsten zur Hemmung von CYP3A4 empfohlenen Dosis (400 mg einmal täglich); daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol und anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Proteasehemmern und Clarithromycin) mit Caprelsa Vorsicht geboten.
• -Bei kombinierter Gabe mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin war die Vandetanib Exposition um 40% reduziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Rifampicin und anderen starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital und Hypericum perforatum) sollte daher vermieden werden.
• -In vitro Daten lassen vermuten, dass Vandetanib ein Inhibitor der OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2 Transporter ist. Vandetanib könnte daher potentiell die Elimination von Arzneimitteln vermindern, die Substrate von OATP1B1, OATP1B3, OTC1 oder OCT2 sind und sollte mit solchen Arzneimitteln (z.B. Valaciclovir, Vareniclin, Cimetidin) nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Metformin ist ein OCT2-Substrat. Bei Probanden (Wildtyp OCT2) führte die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Metformin zu einer Erhöhung der AUC(0-t) um 74% und der Cmax um 50%, und zu einer Verminderung der Kreatinin-Clearance von Metformin um 52%. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Vandetanib und Metformin behandelt werden, können daher engmaschigere Blutzucker-Kontrollen sowie gegebenenfalls eine Anpassung der Metformindosis erforderlich sein.
• -Vandetanib ist ein schwacher Inhibitor der Effluxpumpe P-gp. Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Arzneimitteln, welche über P-gp ausgeschieden werden kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Bei Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Digoxin (P-gp-Substrat) zu einer Erhöhung der AUC(0-t) um 23% und der Cmax um 29%. Bei Patienten, die gleichzeitig Digoxin und Vandetanib erhalten, können daher engmaschigere Kontrollen der Digoxinspiegel im Blut sowie entsprechende Dosisanpassungen nötig sein.
• +Bei Koadministration von Caprelsa (tägliche Einzeldosis à 300 mg) mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Itraconazol (wiederholte Verabreichung von 200 mg einmal täglich) fand sich keine relevante Erhöhung der Plasmakonzentration von Vandetanib. Die Itraconazol-Dosis lag dabei unter der kleinsten zur Hemmung von CYP3A4 empfohlenen Dosis (400 mg einmal täglich); daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol und anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Proteasehemmern und Clarithromycin) mit Caprelsa Vorsicht geboten.
• +Bei kombinierter Gabe mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin war die Vandetanib-Exposition um 40% reduziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Rifampicin und anderen starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Hypericum perforatum) sollte daher vermieden werden.
• +In-vitro-Daten lassen vermuten, dass Vandetanib ein Inhibitor der OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1- und OCT2-Transporter ist. Vandetanib könnte daher potenziell die Elimination von Arzneimitteln vermindern, die Substrate von OATP1B1, OATP1B3, OTC1 oder OCT2 sind und sollte mit solchen Arzneimitteln (z.B. Valaciclovir, Vareniclin, Cimetidin) nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Metformin ist ein OCT2-Substrat. Bei Probanden (Wildtyp OCT2) führte die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Metformin zu einer Erhöhung der AUC(0-t) um 74% und der Cmax um 50% und zu einer Verminderung der Kreatinin-Clearance von Metformin um 52%. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Vandetanib und Metformin behandelt werden, können daher engmaschigere Blutzuckerkontrollen sowie gegebenenfalls eine Anpassung der Metformindosis erforderlich sein.
• +Vandetanib ist ein schwacher Inhibitor der Effluxpumpe P-gp. Die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Arzneimitteln, die über P-gp ausgeschieden werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Bei Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Vandetanib mit Digoxin (P-gp-Substrat) zu einer Erhöhung der AUC(0-t) um 23% und der Cmax um 29%. Bei Patienten, die gleichzeitig Digoxin und Vandetanib erhalten, können daher engmaschigere Kontrollen der Digoxinspiegel im Blut sowie entsprechende Dosisanpassungen nötig sein.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Die biliäre Ausscheidung der unveränderten Substanz ist einer der Ausscheidungswege von Vandetanib. Die Substanz ist kein Substrat des Multidrug-Resistance-Related-Proteins 1 oder 2 (MRP1/2), oder des Breast-Cancer-Resistance-Proteins (BCRP).
• -In vitro Daten lassen vermuten, dass Vandetanib ein Antagonist des α2A Adrenozeptors ist. Bedingt durch diesen Mechanismus könnte Vandetanib theoretisch die Aktivität der gleichzeitig verabreichten α2A Agonisten abschwächen (z.B. Clonidin).
• -Arzneimittel mit bekannter QTc-verlängernder Wirkung
• -Caprelsa verlängert nachweislich das QT-Intervall im EKG. Die gleichzeitige Anwendung von Caprelsa mit Arzneimitteln, bei denen ebenfalls eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») wird nicht empfohlen.
• -Zur Anwendung von Caprelsa in der Schwangerschaft liegen nur in sehr begrenztem Masse Daten vor. Es wird davon ausgegangen, dass Vandetanib oder seine Metaboliten bei Patientinnen die Plazenta passieren. Basierend auf seinen pharmakologischen Eigenschaften hat Caprelsa bei der Ratte in allen Stadien der weiblichen Reproduktion signifikante Effekte auch nach nicht-maternotoxischen Dosen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Zur Anwendung von Caprelsa bei Schwangeren liegen nur in sehr begrenztem Masse Daten vor. Es wird davon ausgegangen, dass Vandetanib oder seine Metaboliten bei Patientinnen die Plazenta passieren. Basierend auf seinen pharmakologischen Eigenschaften hat Caprelsa bei der Ratte in allen Stadien der weiblichen Reproduktion signifikante Effekte auch nach nicht-maternotoxischen Dosen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter der Behandlung mit Caprelsa traten jedoch Erschöpfung und eine Beeinträchtigung der Sehfähigkeit (verschwommen sehen) auf; wenn sich solche Symptome einstellen, ist beim Lenken von Kraftfahrzeugen bzw. beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter der Behandlung mit Caprelsa traten jedoch Erschöpfung und eine Beeinträchtigung der Sehfähigkeit (Verschwommensehen) auf. Wenn sich solche Symptome einstellen, ist beim Lenken von Kraftfahrzeugen bzw. beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Diarrhö (55.4%), Ausschlag (45%), Nausea (33.8%), Hypertonie (inklusive hypertensive Krise und akzelerierte Hypertonie 33%) und Kopfschmerzen (26%).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Patienten, die Caprelsa zur Behandlung von medullärem Schilddrüsenkarzinom erhielten, festgestellt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten einschliesslich vereinzelter Fälle (<1/10'000).
• +Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Diarrhö (55,4%), Hautausschlag (45%), Nausea (33,8%), Hypertonie (inklusive hypertensive Krise und akzelerierte Hypertonie 33%) und Kopfschmerzen (26%).
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Patienten, die Caprelsa zur Behandlung von medullärem Schilddrüsenkarzinom erhielten, festgestellt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000).
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (21.2%), Hypokalzämie (10.8%).
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (21,2%), Hypokalzämie (10,8%).
• -Sehr häufig: Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (14.3%).
• -Gelegentlich: Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, Torsades de Pointes, plötzliche Todesfälle.
• +Sehr häufig: Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (14,3%).
• +Gelegentlich: Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, Torsades de pointes, plötzliche Todesfälle.
• -Sehr häufig: Hypertonie (31.6%).
• +Sehr häufig: Hypertonie (31,6%).
• +Häufigkeit unbekannt: Aneurysma und Arteriendissektion.
• +
• -Sehr häufig: Diarrhö (55.4%), Nausea (33.8%), Erbrechen (14.7%), abdominale Schmerzen/Unwohlsein (21%), Dyspepsie (10.8%), erhöhte Serum-Amylasekonzentrationen (23.8%), erhöhte Serum-Lipasekonzentrationen (24.0%).
• +Sehr häufig: Diarrhö (55,4%), Nausea (33,8%), Erbrechen (14,7%), abdominale Schmerzen/Unwohlsein (21%), Dyspepsie (10,8%), erhöhte Serum-Amylasekonzentrationen (23,8%), erhöhte Serum-Lipasekonzentrationen (24,0%).
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Erkrankungen der Leber und Gallenblase
• -Sehr häufig: Ausschlag (45%) und sonstige Hautreaktionen (einschliesslich Akne (19.9%) und Dermatitis (15.2%), trockene Haut (15.2%), Juckreiz (10.8%)), Photosensibilitätsreaktionen (13.4%).
• +Sehr häufig: Hautausschlag (45%) und sonstige Hautreaktionen (einschliesslich Akne (19,9%) und Dermatitis (15,2%), trockene Haut (15,2%), Juckreiz (10,8%)), Photosensibilitätsreaktionen (13,4%).
• -Sehr häufig: erhöhte Serum-Kreatininkonzentrationen (16%).
• +Sehr häufig: Erhöhte Serum-Kreatininkonzentrationen (16%).
• -Sehr häufig: Erschöpfung (23.8%), Schwäche/Kraftlosigkeit (14.7%).
• +Sehr häufig: Erschöpfung (23,8%), Schwäche/Kraftlosigkeit (14,7%).
• -Sehr häufig: Gewichtsabnahme (11.3%).
• -Häufig: erhöhte ALT- und AST-Serumkonzentrationen.
• +Sehr häufig: Gewichtsabnahme (11,3%).
• +Häufig: Erhöhte ALT- und AST-Serumkonzentrationen.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Es gibt keine spezifische Behandlung einer Überdosierung mit Vandetanib. Bei Verdacht einer Überdosierung muss die Behandlung mit Caprelsa unterbrochen werden. Es sollte eine Kontrolle des EKGs (oder 24 Stunden Monitoring) und der Elektrolyte erfolgen.
• +Es gibt keine spezifische Behandlung einer Überdosierung mit Vandetanib. Bei Verdacht einer Überdosierung muss die Behandlung mit Caprelsa unterbrochen werden. Es sollte eine Kontrolle des EKG (oder 24 Stunden-Monitoring) und der Elektrolyte erfolgen.
• -ATC-Code: L01XE12
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Vandetanib ist ein selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor, VEGFR-2, VEGFR-3 (LFT-4), EGFR und RET: RET ist in medullärem Schilddrüsenkarzinom überexprimiert und es finden sich hier zahlreiche Mutanten. Wie weit dies als Target bei der Wirkung von Vandetanib eine Rolle spielt, ist nicht bekannt. Vandetanib hemmt die durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) stimulierte VEGF-Rezeptor-2-Tyrosinkinase-Aktivität in Endothelzellen. Vandetanib inhibiert in In-vitro-Angiogenesemodellen die VEGF-stimulierten Prozesse der Migration, Proliferation und des Überlebens von Endothelzellen und der Blutgefässneubildung. In-vivo verminderte Vandetanib die tumorzellinduzierte Angiogenese, die Permeabilität der Tumorgefässe sowie die Mikrogefässdichte im Tumor und hemmte Tumorwachstum und Metastasenbildung in humanen Lungenkrebs-Xenograft-Modellen in athymischen Mäusen.
• -Vandetanib inhibiert ausserdem die durch den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) stimulierte EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase in Tumor- und Endothelzellen. Caprelsa inhibiert die vom Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) abhängige Zellproliferation und das Zellüberleben in-vitro.
• +ATC-Code
• +L01XE12
• +Wirkungsmechanismus
• +Vandetanib ist ein selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor und inhibiert die VEGFR-2-, VEGFR-3 (LFT-4)-, EGFR- und RET-Rezeptoren: RET ist in medullärem Schilddrüsenkarzinom überexprimiert und es finden sich hier zahlreiche Mutanten. Wie weit dies als Target bei der Wirkung von Vandetanib eine Rolle spielt, ist nicht bekannt. Vandetanib hemmt die durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) stimulierte VEGF-Rezeptor-2-Tyrosinkinase-Aktivität in Endothelzellen. Vandetanib inhibiert in In-vitro-Angiogenesemodellen die VEGF-stimulierten Prozesse der Migration, Proliferation und des Überlebens von Endothelzellen und der Blutgefässneubildung. In vivo verminderte Vandetanib die tumorzellinduzierte Angiogenese, die Permeabilität der Tumorgefässe sowie die Mikrogefässdichte im Tumor und hemmte Tumorwachstum und Metastasenbildung in humanen Lungenkrebs-Xenograft-Modellen in athymischen Mäusen.
• +Vandetanib inhibiert ausserdem die durch den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) stimulierte EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase in Tumor- und Endothelzellen. Caprelsa inhibiert die vom Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) abhängige Zellproliferation und das Zellüberleben in vitro.
• +Pharmakodynamik
• +Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».
• +
• -Bei den Patienten unter Caprelsa wurde das mediane PFS noch nicht erreicht; basierend auf der statistischen Modellierung der bis zum 43. Perzentil beobachteten Daten lässt sich jedoch ein medianes PFS von 30.5 Monaten vorhersagen.
• -Bei Placebo lag das PFS im Median bei 19.3 Monaten, Hazard Ratio 0.46 (95% CI 0.32, 0.69).
• -Unter Vandetanib fanden sich auch statistisch signifikante Vorteile in Bezug auf die sekundären Endpunkte Ansprechrate, und Zeit bis zur Schmerzverschlechterung (zusammengesetzter Endpunkt aus dem Punktwert auf der BPI-Skala für maximalen Schmerz und den Patientenangaben zum Bedarf an Opioidanalgetika).
• +Bei den Patienten unter Caprelsa wurde das mediane PFS noch nicht erreicht; basierend auf der statistischen Modellierung der bis zum 43. Perzentil beobachteten Daten lässt sich jedoch ein medianes PFS von 30,5 Monaten vorhersagen.
• +Bei Placebo lag das PFS im Median bei 19,3 Monaten, Hazard Ratio 0,46 (95% CI 0,32-0,69).
• +Unter Vandetanib fanden sich auch statistisch signifikante Vorteile in Bezug auf die sekundären Endpunkte «Ansprechrate» und «Zeit bis zur Schmerzverschlechterung» (zusammengesetzter Endpunkt aus dem Punktwert auf der BPI-Skala für maximalen Schmerz und den Patientenangaben zum Bedarf an Opioidanalgetika).
• -Angaben zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Absorption von Caprelsa nach oraler Verabreichung erfolgt langsam; die Plasmaspitzenkonzentrationen werden im Median normalerweise 6 Stunden (Bereich: 4–10 Stunden) nach Gabe der Dosis erreicht. Bei wiederholter Verabreichung kommt es zur Akkumulation von Caprelsa auf ca. das 8fache, wobei der Steady State nach ca. 2 Monaten erreicht ist.
• +Angaben zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Absorption von Caprelsa nach oraler Verabreichung erfolgt langsam; die Plasmaspitzenkonzentrationen werden im Median normalerweise 6 Stunden (Bereich: 4 - 10 Stunden) nach Gabe der Dosis erreicht. Bei wiederholter Verabreichung kommt es zur Akkumulation von Caprelsa auf ca. das 8fache, wobei der Steady State nach ca. 2 Monaten erreicht ist.
• -Vandetanib bindet an humanes Serumalbumin und α1-saures Glykoprotein; die durchschnittliche Proteinbindung beträgt 93.7% (Bereich: 92.2 bis 95.7%). Das Verteilungsvolumen liegt bei ~7450 Liter. Gemäss tierexperimentellen Daten passiert Vandetanib die Blut-Hirnschranke.
• +Vandetanib bindet an humanes Serumalbumin und α1-saures Glykoprotein; die durchschnittliche Proteinbindung beträgt 93,7% (Bereich: 92,2 bis 95,7%). Das Verteilungsvolumen liegt bei ~7450 Liter. Gemäss tierexperimentellen Daten passiert Vandetanib die Blut-Hirnschranke.
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Pharmakokinetik von Caprelsa bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• +In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie an Probanden hatte eine Leberfunktionseinschränkung keinen Einfluss auf die Caprelsa-Exposition. Zu Patienten mit Leberfunktionseinschränkung (Serum-Bilirubin über dem 1,5-fachen der oberen Normbereichsgrenze) liegen keine hinreichenden Daten vor.
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie an Probanden hatte eine Leberfunktionseinschränkung keinen Einfluss auf die Caprelsa-Exposition. Zu Patienten mit Leberfunktionseinschränkung (Serum-Bilirubin über dem 1,5-Fachen der oberen Normbereichsgrenze) liegen keine hinreichenden Daten vor.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Caprelsa bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• -Akute und chronische Toxizität
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Reproduktionstoxizität
• -Vandetanib hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Ratten. In einer Studie zur weiblichen Fertilität zeigte sich ein Trend zu vermehrter Zyklusunregelmässigkeit, einer leichten Verminderung der Trächtigkeitsrate und einem Anstieg der Implantationsverluste. In einer Studie zur chronischen Toxizität wurde bei Ratten, die 1 Monat lang Vandetanib erhalten hatten, eine zahlenmässige Abnahme der Corpora lutea in den Ovarien festgestellt. Der No-Observed-Adverse-Effect Level bei Männchen lag für Effekte auf die Fertilität bei 20 mg/kg/Tag (resultierend in einem Sicherheitsabstand von 0.4 basierend auf der totalen systemischen Exposition [AUC]).
• -Bei Ratten drückte sich die embryofetale Toxizität in Fetalverlusten, verzögerter Fetalentwicklung, Herzgefässanomalien und vorzeitiger Ossifikation einiger Schädelknochen aus. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten unter maternotoxischen Dosen in der Trächtigkeit und/oder Laktation führte Vandetanib zu erhöhten pränatalen Verlusten und reduziertem postnatalem Wachstum. Der No-Observed-Adverse-Effect Level bei Männchen und Weibchen lag für die prä- und postnatale Entwicklung bei <1 mg/kg/Tag (resultierend in einem Sicherheitsabstand von weniger als 0.04 basierend auf der totalen systemischen Exposition [AUC]; dieser Wert basiert auf der Extrapolation von Daten in anderen Studien). Nach Verabreichung an laktierende Ratten wurden sowohl Vandetanib als auch seine aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Vandetanib and Vandetanib-N-Oxid in der Milch ausgeschieden und waren im Plasma der Jungtiere nachweisbar.
• -Vandetanib hat in einer 6-monatigen Studie mit transgenen Mäusen kein karzinogenes Potential gezeigt. In der Studie wurden unter Vandetanib eine erhöhte Inzidenz fibrovaskulärer (nicht-präneoplastischer) Proliferationen sowie, in verschiedenen Geweben, zelluläre Veränderungen (schaumige oder pigmentbeladene Makrophagen oder pigmentbeladene retikuloendotheliale Zellen) beobachtet, welche als toxikologisch wenig relevant (non-adverse) eingestuft worden sind.
• -In einer 2-jährigen Studie an Ratten wurden keine neoplastischen Befunde unter Vandetanib bei Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag (entsprechend höchstens dem 0.6-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der höchsten empfohlenen täglichen Dosis von 300 mg) beobachtet. Bei ≥3 mg/kg/Tag wurde unter anderem eine reduzierte Inzidenz von tastbaren Massen (u.a. Brustdrüsen-Fibroadenoma und Hypophysenadenoma), in Zusammenhang mit erhöhter Mortalität (vor allem Weibchen) und Gewichtsverlust, sowie eine erhöhte Inzidenz von nicht-neoplastischen Befunden, wie z.B. chronisch-progressiven Nierenerkrankungen, Blutungen/Dilatation im Uterus, Veränderungen an den Zähnen und zellulären Veränderungen in verschiedenen Organen/Geweben festgestellt.
• -
• +Vandetanib hat in einer 6-monatigen Studie mit transgenen Mäusen kein karzinogenes Potenzial gezeigt. In der Studie wurden unter Vandetanib eine erhöhte Inzidenz fibrovaskulärer (nicht-präneoplastischer) Proliferationen sowie, in verschiedenen Geweben, zelluläre Veränderungen (schaumige oder pigmentbeladene Makrophagen oder pigmentbeladene retikuloendotheliale Zellen) beobachtet, welche als toxikologisch wenig relevant (non-adverse) eingestuft worden sind.
• +In einer 2-jährigen Studie an Ratten wurden keine neoplastischen Befunde unter Vandetanib bei Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag (entsprechend höchstens dem 0,6-fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der höchsten empfohlenen täglichen Dosis von 300 mg) beobachtet. Bei ≥3 mg/kg/Tag wurden unter anderem eine reduzierte Inzidenz von tastbaren Massen (u.a. Brustdrüsen-Fibroadenoma und Hypophysenadenoma), in Zusammenhang mit erhöhter Mortalität (vor allem Weibchen) und Gewichtsverlust, sowie eine erhöhte Inzidenz von nicht-neoplastischen Befunden, wie z.B. chronisch-progressiven Nierenerkrankungen, Blutungen/Dilatation im Uterus, Veränderungen an den Zähnen und zellulären Veränderungen in verschiedenen Organen/Geweben festgestellt.
• +Reproduktionstoxizität
• +Vandetanib hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Ratten. In einer Studie zur weiblichen Fertilität zeigte sich ein Trend zu vermehrter Zyklusunregelmässigkeit, einer leichten Verminderung der Trächtigkeitsrate und einem Anstieg der Implantationsverluste. In einer Studie zur chronischen Toxizität wurde bei Ratten, die 1 Monat lang Vandetanib erhalten hatten, eine zahlenmässige Abnahme der Corpora lutea in den Ovarien festgestellt. Der No-Observed-Adverse-Effect Level bei Männchen lag für Effekte auf die Fertilität bei 20 mg/kg/Tag (resultierend in einem Sicherheitsabstand von 0,4 basierend auf der totalen systemischen Exposition [AUC]).
• +Bei Ratten drückte sich die embryofetale Toxizität in Fetalverlusten, verzögerter Fetalentwicklung, Herzgefässanomalien und vorzeitiger Ossifikation einiger Schädelknochen aus. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten unter maternotoxischen Dosen in der Trächtigkeit und/oder Laktation führte Vandetanib zu erhöhten pränatalen Verlusten und reduziertem postnatalem Wachstum. Der No-Observed-Adverse-Effect Level bei Männchen und Weibchen lag für die prä- und postnatale Entwicklung bei <1 mg/kg/Tag (resultierend in einem Sicherheitsabstand von weniger als 0,04 basierend auf der totalen systemischen Exposition [AUC]; dieser Wert basiert auf der Extrapolation von Daten in anderen Studien). Nach Verabreichung an laktierende Ratten wurden sowohl Vandetanib als auch seine aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Vandetanib and Vandetanib-N-Oxid in der Milch ausgeschieden und waren im Plasma der Jungtiere nachweisbar.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -In der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +In der Originalverpackung aufbewahren.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE
• -März 2017.
• +März 2020