• -Kurzzeit-Behandlung bei akut dekompensierter schwerer chronischer Herzinsuffizienz (ADCHF), wenn eine konventionelle Therapie mit intravenösen Diuretika nicht ausreichend ist und die zusätzliche Verabreichung von Inotropika indiziert ist (beachte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kurzzeit-Behandlung bei akut dekompensierter schwerer chronischer Herzinsuffizienz (ADHF), wenn eine konventionelle Therapie mit intravenösen Diuretika nicht ausreichend ist und die zusätzliche Verabreichung von Inotropika indiziert ist (beachte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Simdax darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Simdax darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Anhaltende Tachykardie (Herzfrequenz > 130/min)/Tachyarrhythmie;
• -·Moderate und schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min);
• -·Moderate und schwere Leberfunktionsstörung;
• -·Mechanische Behinderungen der ventrikulären Füllung und/oder des ventrikulären Ausstromes;
• +·anhaltende Tachykardie (Herzfrequenz > 130/min)/Tachyarrhythmie;
• +·moderate und schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min);
• +·moderate und schwere Leberfunktionsstörung;
• +·mechanische Behinderungen der ventrikulären Füllung und/oder des ventrikulären Ausstromes;
• -·Klinisch relevante Herzrhythmusstörung und/oder QTc-Verlängerung;
• -·Akute Myokardischämie, anhaltende Angina Pectoris;
• +·klinisch relevante Herzrhythmusstörung und/oder QTc-Verlängerung;
• +·akute Myokardischämie, anhaltende Angina Pectoris;
• -·Kürzlich stattgehabter Myokardinfarkt oder Schlaganfall.
• +·kürzlich stattgehabter Myokardinfarkt oder Schlaganfall.
• -Dieses Arzneimittel enthält 3.925 g Alkohol (Ethanol) pro Durchstechflasche à 5 ml entsprechend 98 Vol.-% Alkohol bzw. 98 % (m/m). 5 ml dieses Arzneimittels entspricht 99 ml Bier oder 40 ml Wein. Eine Anfangsdosis dieses Arzneimittel von 12 µg/kg mit einer maximalen Erhaltungsdosis von 0.2 µg/kg/min über 24 h, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg würde einer Exposition von 94.2 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen. Dies kann zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 14 mg/100 ml führen. Zum Vergleich bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml. Da dieses Arzneimittel im Allgemeinen langsam über 24 Stunden gegeben wird, können die Wirkungen von Ethanol weniger stark ausgeprägt sein.
• +Dieses Arzneimittel enthält 3.925 g Alkohol (Ethanol) pro Durchstechflasche à 5 ml entsprechend 98 % V/V bzw. 98 % W/W Alkohol. 5 ml dieses Arzneimittels entsprechen 99 ml Bier oder 40 ml Wein. Eine Anfangsdosis dieses Arzneimittel von 12 µg/kg mit einer maximalen Erhaltungsdosis von 0.2 µg/kg/min über 24 h, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg würde einer Exposition von 94.2 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen. Dies kann zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 14 mg/100 ml führen. Zum Vergleich bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml. Da dieses Arzneimittel im Allgemeinen langsam über 24 Stunden gegeben wird, können die Wirkungen von Ethanol weniger stark ausgeprägt sein.
• -Obwohl das Verteilungsvolumen von Warfarin erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verkürzt war, wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Levosimendan keine Potenzierung oder Abschwächung der blutgerinnenden Wirkung von Warfarin beobachtet.
• +Obwohl das Verteilungsvolumen von Warfarin erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verkürzt war, wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Levosimendan keine Potenzierung oder Abschwächung der blutgerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin beobachtet.
• +Loperamid, Pioglitazon, Repaglinid und Enzalutamid
• +Levosimendan hat sich in vitro als CYP2C8 Inhibitor erwiesen, sodass nicht ausgeschlossen werden kann, dass Levosimendan die Exposition von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden, möglicherweise erhöht. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Levosimendan mit empfindlichen Substraten von CYP2C8 wie Loperamid, Pioglitazon, Repaglinid und Enzalutamid nach Möglichkeit vermieden werden.
• +
• -In placebokontrollierten klinischen Studien für ADHF (REVIVE Programm) traten bei ca. 95 % der Studienteilnehmer unter Levosimendan unerwünschte Wirkungen auf. Bei 53 % der Patienten kam es zu Nebenwirkungen, d.h. unerwünschten Ereignissen, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit dem Prüfmedikament gesehen wurde. Die häufigsten Nebenwirkungen waren ventrikuläre Tachykardien, Hypotonie und Kopfschmerzen.
• +In placebokontrollierten klinischen Studien für die akut dekompensierte Herzinsuffizienz (REVIVE Programm) traten bei ca. 95 % der Studienteilnehmer unter Levosimendan unerwünschte Wirkungen auf. Bei 53 % der Patienten kam es zu Nebenwirkungen, d.h. unerwünschten Ereignissen, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit dem Prüfmedikament gesehen wurde. Die häufigsten Nebenwirkungen waren ventrikuläre Tachykardien, Hypotonie und Kopfschmerzen.
• -In der folgenden Liste sind die unerwünschten Ereignisse aus den gepoolten Daten der placebokontrollierten klinischen Studien REVIVE I und II und den gepoolten Daten der Dobutaminkontrollierten klinischen Studien SURVIVE und LIDO angegeben.
• -Unerwünschte Ereignisse werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit wie folgt aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Die Häufigkeiten wurden anhand der gepoolten Daten der Studien REVIVE I & II, SURVIVE und LIDO (1106 mit Levosimendan behandelte Patienten) ermittelt.
• +In der folgenden Liste sind die Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse aus den gepoolten Daten der placebokontrollierten klinischen Studien REVIVE I und II und den gepoolten Daten der Dobutaminkontrollierten klinischen Studien SURVIVE und LIDO (1'106 mit Levosimendan behandelte Patienten) angegeben.
• +Unerwünschte Ereignisse werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit wie folgt aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000), Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Sehr häufig: Ventrikuläre Tachykardie (12 %).
• -Häufig: Myokardischämie¹, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Tachykardie, Ventrikuläre Extrasystolen.
• +Sehr häufig: ventrikuläre Tachykardie (12 %).
• +Häufig: Myokardischämie ¹, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Tachykardie, Ventrikuläre Extrasystolen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Kammerflimmern.
• +
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Myokardischämie
• +Hypotonie/Tachykardie
• +Herzrhythmusstörungen
• +Hypokaliämie
• +
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung:
• +Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien in Patienten mit herzchirurgischen Interventionen
• +In den LICORN und LEVO-CTS Studien, welche mit Patienten, die sich einer herzchirurgischen Massnahme unterziehen mussten, durchgeführt wurden, waren Hypotonie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern, die am häufigsten beobachteten unerwünschten Nebenwirkungen, die Häufigkeit wird mit «sehr häufig» beschrieben.
• +LEVO-CTS
• +Hypotonie wurde bei 36 % in der Levosimendan Gruppe und bei 33 % in der Placebogruppe, Vorhofflimmern wurde bei 38 % in der Levosimendan Gruppe und bei 33 % in der Placebogruppe und ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern wurden bei 11 % in der Levosimendan Gruppe und bei 10 % in der Placebogruppe beobachtet.
• +LICORN
• +Hypotonie wurde bei 57 % in der Levosimendan Gruppe und bei 48 % in der Placebogruppe, Vorhofflimmern wurde bei 50 % in der Levosimendan Gruppe und bei 40 % in der Placebogruppe, ventrikuläre Tachykardie wurde bei 12 % der Levosimendan Gruppe und 11 % in der Placebogruppe und Kammerflimmern bei 14 % in der Levosimendan Gruppe und in 16 % in der Placebogruppe beobachtet.
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Simdax wurde in klinischen Studien an mehr als 2800 Patienten mit Herzinsuffizienz beurteilt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Simdax bei ADCHF (Acute Decompensated Chronic Heart Failure) wurde in den folgenden randomisierten, doppelblinden, multinationalen klinischen Studien an 1117 Patienten, die mit Levosimendan behandelt wurden, und 1113 Patienten unter einer Vergleichstherapie bewertet:
• +Klinische Studien bei akuter Herzinsuffizienz
• +Simdax wurde in klinischen Studien an mehr als 2'800 Patienten mit Herzinsuffizienz beurteilt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Simdax bei ADHF (Acute Decompensated Heart Failure) wurde in den folgenden randomisierten, doppelblinden, multinationalen klinischen Studien an 1'117 Patienten, die mit Levosimendan behandelt wurden, und 1'113 Patienten unter einer Vergleichstherapie bewertet:
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten Pilotstudie an N = 100 Patienten mit ADCHF (mittlere Ejektionsfraktion (EF) 20 %) wurde Levosimendan mit Placebo verglichen. Der primäre Endpunkt war ein Composite Endpoint, der den klinischen Zustand der untersuchten Patienten gemäss 3 Kategorien in improved, unchanged oder worse nach 24 Stunden und 5 Tagen klassifizierte. In dieser Studie zeigte sich keine statistisch signifikante Überlegenheit von Levosimendan versus Placebo. Die Resultate dienten im Wesentlichen zur Konzeption von REVIVE II (s. unten).
• +In einer doppelblinden, placebokontrollierten Pilotstudie an n = 100 Patienten mit ADHF (mittlere Ejektionsfraktion (EF) 20 %) wurde Levosimendan mit Placebo verglichen. Der primäre Endpunkt war ein Composite Endpoint, der den klinischen Zustand der untersuchten Patienten gemäss 3 Kategorien in improved, unchanged oder worse nach 24 Stunden und 5 Tagen klassifizierte. In dieser Studie zeigte sich keine statistisch signifikante Überlegenheit von Levosimendan versus Placebo. Die Resultate dienten im Wesentlichen zur Konzeption von REVIVE II (s. unten).
• -In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Pivotalstudie wurde Levosimendan versus Placebo an N = 600 Patienten mit ADCHF (mittlere EF rund 23 %) untersucht. Der Endpunkt entsprach weitestgehend jenem aus REVIVE I (s. oben), wobei ein zusätzlicher Messzeitpunkt 6 h nach Infusionsbeginn gewertet wurde. Die Patienten erhielten eine 10-minütige Initialdosis von 6–12 Mikrogramm/kg Levosimendan gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0.05–0.2 Mikrogramm/kg/Minute für bis zu 24 Stunden.
• -In REVIVE II wurden Patienten aufgenommen, die zur Behandlung einer ADCHF stationär aufgenommen worden waren und trotz Verabreichung intravenöser Diuretika weiterhin eine Ruhedyspnoe aufwiesen. Die Hauptausschlusskriterien waren: systolischer Blutdruck ≤90 mmHg oder Herzfrequenz ≥120 Schläge/min; Angina-Pectoris-Episode innerhalb der letzten 6 Stunden; ausgeprägte Verengung des ventrikulären Auswurftraktes; Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb der letzten 3 Monate; schwere Leberinsuffizienz; schwere Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 450 Mikromol/l); akute Blutungen oder schwere Anämie (Hämoglobin < 100 g/l); Serumkaliumkonzentration < 3.5 oder > 5.4 mmol/l; Torsade de Pointes in der Anamnese. Vor der Aufnahme hatten alle Patienten intravenöse Diuretika erhalten, und etwa ein Viertel erhielt Infusionen mit intravenösen Vasodilatatoren oder positiven Inotropika.
• +In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Pivotalstudie wurde Levosimendan versus Placebo an n = 600 Patienten mit ADHF (mittlere EF rund 23 %) untersucht. Der Endpunkt entsprach weitestgehend jenem aus REVIVE I (s. oben), wobei ein zusätzlicher Messzeitpunkt 6 h nach Infusionsbeginn gewertet wurde. Die Patienten erhielten eine 10-minütige Initialdosis von 6–12 Mikrogramm/kg Levosimendan gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0.05–0.2 Mikrogramm/kg/Minute für bis zu 24 Stunden.
• +In REVIVE II wurden Patienten aufgenommen, die zur Behandlung einer ADHF stationär aufgenommen worden waren und trotz Verabreichung intravenöser Diuretika weiterhin eine Ruhedyspnoe aufwiesen. Die Hauptausschlusskriterien waren: systolischer Blutdruck ≤90 mmHg oder Herzfrequenz ≥120 Schläge/min; Angina-Pectoris-Episode innerhalb der letzten 6 Stunden; ausgeprägte Verengung des ventrikulären Auswurftraktes; Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb der letzten 3 Monate; schwere Leberinsuffizienz; schwere Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 450 Mikromol/l); akute Blutungen oder schwere Anämie (Hämoglobin < 100 g/l); Serumkaliumkonzentration < 3.5 oder > 5.4 mmol/l; Torsade de Pointes in der Anamnese. Vor der Aufnahme hatten alle Patienten intravenöse Diuretika erhalten, und etwa ein Viertel erhielt Infusionen mit intravenösen Vasodilatatoren oder positiven Inotropika.
• - Levosimendan (N = 299) Placebo (N = 301)
• + Levosimendan (n = 299) Placebo (n = 301)
• -In dieser doppelblinden Studie an 1327 Patienten mit ADCHF (mittlere EF ca. 24 %) wurde Levosimendan mit Dobutamin verglichen. Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität nach 180 Tagen. Levosimendan wurde als Initialdosis von 12 Mikrogramm/kg über 10 Minuten gegeben, anschliessend erfolgte eine kontinuierliche Infusion von 0.05–0.2 Mikrogramm/kg/Minute über maximal 24 Stunden; Dobutamin wurde in einer Dosierung von zumindest 5 Mikrogramm/kg/min über 24 Stunden gegeben, die Infusion konnte jedoch fortgesetzt werden, solange es klinisch angezeigt war.
• -An SURVIVE nahmen Patienten teil, die zur Behandlung einer ADCHF stationär aufgenommen worden waren und aufgrund unzureichenden Ansprechens auf intravenöse Diuretika und/oder Vasodilatatoren eine intravenöse inotrope Unterstützung benötigten. Die Hauptausschlusskriterien waren: systolischer Blutdruck ≤85 mmHg oder Herzfrequenz ≥130 Schläge/min; ausgeprägte Verengung des ventrikulären Auswurftraktes; Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate; signifikante Leberinsuffizienz; schwere Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 450 Mikromol/l); akute Blutungen oder schwere Anämie (Hämoglobin < 80 g/l); Serumkaliumkonzentration < 3.5 mmol/l; Torsade de Pointes in der Anamnese. Vor Therapiebeginn hatten 79 % der Patienten intravenöse Diuretika erhalten, 37 % intravenöse Vasodilatatoren, und 6 % intravenöses Dopamin.
• +In dieser doppelblinden Studie an 1'327 Patienten mit ADHF (mittlere EF ca. 24 %) wurde Levosimendan mit Dobutamin verglichen. Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität nach 180 Tagen. Levosimendan wurde als Initialdosis von 12 Mikrogramm/kg über 10 Minuten gegeben, anschliessend erfolgte eine kontinuierliche Infusion von 0.05–0.2 Mikrogramm/kg/Minute über maximal 24 Stunden; Dobutamin wurde in einer Dosierung von zumindest 5 Mikrogramm/kg/min über 24 Stunden gegeben, die Infusion konnte jedoch fortgesetzt werden, solange es klinisch angezeigt war.
• +An SURVIVE nahmen Patienten teil, die zur Behandlung einer ADHF stationär aufgenommen worden waren und aufgrund unzureichenden Ansprechens auf intravenöse Diuretika und/oder Vasodilatatoren eine intravenöse inotrope Unterstützung benötigten. Die Hauptausschlusskriterien waren: systolischer Blutdruck ≤85 mmHg oder Herzfrequenz ≥130 Schläge/min; ausgeprägte Verengung des ventrikulären Auswurftraktes; Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate; signifikante Leberinsuffizienz; schwere Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 450 Mikromol/l); akute Blutungen oder schwere Anämie (Hämoglobin < 80 g/l); Serumkaliumkonzentration < 3.5 mmol/l; Torsade de Pointes in der Anamnese. Vor Therapiebeginn hatten 79 % der Patienten intravenöse Diuretika erhalten, 37 % intravenöse Vasodilatatoren, und 6 % intravenöses Dopamin.
• +Klinische Studien in der Herzchirurgie
• +Die Ergebnisse von zwei der grössten placebokontrollierten Studien unterstützen die Anwendung von Levosimendan in der Herzchirurgie nicht und sie werden nachfolgend beschrieben.
• +LEVO-CTS
• +In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 882 Patienten, die sich einer Herzoperation unter Verwendung eines kardiopulmonalen Bypasses unterzogen, wurde Levosimendan (0.2 Mikrogramm/kg/min für 60 Minuten, gefolgt von 0.1 Mikrogramm/kg/min für 23 Stunden) bei der Einleitung der Anästhesie bei Patienten mit einer präoperativen LVEF ≤35 % verabreicht. In der Studie wurden die kombinierten primären Endpunkte nicht erreicht.
• +Die prophylaktische Anwendung von Levosimendan führte nicht zu einer niedrigeren Rate des kurzfristigen kombinierten Endpunkts aus Tod, Nierenersatztherapie, perioperativem Myokardinfarkt oder Verwendung eines mechanischen Herzunterstützungssystems im Vergleich zu Placebo. Diese Ergebnisse unterstützen die Anwendung von Levosimendan für diese Indikation nicht.
• +LICORN
• +Eine Prüfarzt-initiierte, multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte klinische Doppelblindstudie mit 336 erwachsenen Patienten mit einer LVEF ≤40 %, bei denen eine koronare Bypass-Operation (mit oder ohne Klappenoperation) geplant war. Levosimendan wurde ohne Aufsättigungsdosis über einen Zeitraum von 24 Stunden nach der Narkoseeinleitung infundiert (0.1 Mikrogramm/kg/min). Das primäre Outcome war eine Kombination aus einer auch nach 48 Stunden benötigten Katecholamininfusion, dem postoperativen Bedarf an mechanischen Unterstützungssystemen oder der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie. Bei Patienten mit einer LVEF ≤40 %, die sich einer koronaren Bypass-Operation (mit oder ohne Klappenoperation) unterzogen, führte Levosimendan im Vergleich zu Placebo nicht zu einem signifikanten Unterschied im kombinierten Endpunkt. Diese Ergebnisse unterstützen die Anwendung von Levosimendan für diese Indikation nicht.
• +
• -Rund 5 % des verabreichten Levosimendan wird zu (aktiven) Metaboliten, OR-1855 (vermutlich im Intestinaltrakt gebildet) und weiter zu OR-1896 N-acetyliert. OR-1855 und OR-1896 entstehen Glutathion-unabhängig und stehen über die Aktivität der N-Acetyl-Transferase in einem Gleichgewicht. Das Acetylierungsniveau ist genetisch durch das NAT2-Gen determiniert. Aufgrund des häufigen NAT2-Polymorphismus kann die Acetylierung schnell (schnelle Acetylierer, Vorherrschen von OR- 1896) oder langsam (langsame Acetylierer, Vorherrschen von OR-1855) verlaufen. In kaukasischen Populationen liegt der Anteil von schnellen Acetlyierern zwischen 40 und 70 %.
• +Rund 5 % des verabreichten Levosimendan wird zu (aktiven) Metaboliten, OR-1855 (vermutlich im Intestinaltrakt gebildet) und weiter zu OR-1896 N-acetyliert. OR-1855 und OR-1896 entstehen Glutathion-unabhängig und stehen über die Aktivität der N-Acetyl-Transferase in einem Gleichgewicht. Das Acetylierungsniveau ist genetisch durch das NAT2-Gen determiniert. Aufgrund des häufigen NAT2-Polymorphismus kann die Acetylierung schnell (schnelle Acetylierer, Vorherrschen von OR-1896) oder langsam (langsame Acetylierer, Vorherrschen von OR-1855) verlaufen. In kaukasischen Populationen liegt der Anteil von schnellen Acetlyierern zwischen 40 und 70 %.
• -In vitro Studien haben gezeigt, dass Levosimendan, OR-1855 und OR-1896 bei Konzentrationen, die bei der angegebenen Dosis erreicht werden, keinen inhibitorischen Effekt auf CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 haben. Zusätzlich behindert Levosimendan CYP1A1 nicht und weder OR-1855 noch OR-1896 behindern CYP2C9. Die Ergebnisse von Arzneimittelwechselwirkungsstudien beim Menschen mit Warfarin, Felodipin und Itraconazol bestätigten, dass Levosimendan keine inhibitorischen Effekte auf CYP3A4 oder CYP2C9 hat; auch der Metabolismus von Levosimendan wird von CYP3A-Inhibitoren nicht beeinträchtigt.
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Levosimendan, OR-1855 und OR-1896 bei Konzentrationen, die bei der angegebenen Dosis erreicht werden, keinen inhibitorischen Effekt auf CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 haben. Zusätzlich behindert Levosimendan CYP1A1 nicht und weder OR-1855 noch OR-1896 behindern CYP2C8 oder CYP2C9. Levosimendan hat sich in vitro als CYP2C8 Inhibitor erwiesen (siehe «Interaktionen»). Die Ergebnisse von Arzneimittelwechselwirkungsstudien beim Menschen mit Warfarin, Felodipin und Itraconazol bestätigten, dass Levosimendan keine inhibitorischen Effekte auf CYP3A4 oder CYP2C9 hat; auch der Metabolismus von Levosimendan wird von CYP3A-Inhibitoren nicht beeinträchtigt.
• -Daten zur Pharmakokinetik (PK) bei Niereninsuffizienz wurden bei n = 12 Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (eGFR im Mittel 22 ml/min) und n = 13 Dialysepatienten erhoben. Diese Patienten hatten keine bekannte Herzinsuffizienz. Es gab in dieser Studie keine nierengesunden Vergleichspersonen. Levosimendan wurde über 24 Stunden ohne Bolus (0.1 Mikrogramm/kg/min) verabreicht. Die Kinetik von Levosimendan wurde durch Niereninsuffizienz oder Dialyse (im Vergleich zu nierengesunden Probanden aus einer anderen Studie) nicht wesentlich beeinträchtig. Eine Ausnahme stellt die Zunahme des Verteilungsvolumen um den Faktor 2.6 dar. Deutliche Veränderungen der Kinetik zeigte sich für die aktiven Metaboliten OR-1855 und OR-1896. Im Vergleich zu gesunden Probanden war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten die AUC der Metaboliten ca. zweimal höher (180–270 %). Es gibt keine PK-Daten zu Veränderungen bei anderen Stadien der Niereninsuffizienz.
• +Daten zur Pharmakokinetik (PK) bei Niereninsuffizienz wurden bei n = 12 Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (eGFR im Mittel 22 ml/min) und n = 13 Dialysepatienten erhoben. Diese Patienten hatten keine bekannte Herzinsuffizienz. Es gab in dieser Studie keine nierengesunden Vergleichspersonen. Levosimendan wurde über 24 Stunden ohne Bolus (0.1 Mikrogramm/kg/min) verabreicht. Die Kinetik von Levosimendan wurde durch Niereninsuffizienz oder Dialyse (im Vergleich zu nierengesunden Probanden aus einer anderen Studie) nicht wesentlich beeinträchtigt. Eine Ausnahme stellt die Zunahme des Verteilungsvolumen um den Faktor 2.6 dar. Deutliche Veränderungen der Kinetik zeigte sich für die aktiven Metaboliten OR-1855 und OR-1896. Im Vergleich zu gesunden Probanden war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten die AUC der Metaboliten ca. zweimal höher (180–270 %). Es gibt keine PK-Daten zu Veränderungen bei anderen Stadien der Niereninsuffizienz.
• -In Tierversuchen war Levosimendan nicht teratogen, es verursachte jedoch eine allgemeine Verringerung der Ossifikation bei Ratten- und Kaninchenfoeten mit anormaler Entwicklung des Supraokzipital-Knochens beim Kaninchen. Diese Effekte wurden bei Konzentrationen beobachtet, die einer klinischen Exposition entsprechen.
• +In Tierversuchen war Levosimendan nicht teratogen, es verursachte jedoch eine allgemeine Verringerung der Ossifikation bei Ratten- und Kaninchenfoeten mit anormaler Entwicklung des Supraokzipital-Knochens beim Kaninchen. Diese Effekte wurden bei Konzentrationen beobachtet, die
• +einer klinischen Exposition entsprechen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Zur Herstellung einer Infusionslösung mit 0.05 mg/ml Levosimendan werden 5 ml Simdax Konzentrat mit 250 ml einer 5 %igen Glucoselösung (Dextroselösung) oder 250 ml einer 0.9 %igen Natriumchloridlösung (Kochsalzlösung) gemischt.
• +Zur Herstellung einer Infusionslösung mit 0.05 mg/ml Levosimendan werden 5 ml Simdax Konzentrat mit 250 ml einer 5%igen Glucoselösung (Dextroselösung) oder 250 ml einer 0.9%igen Natriumchloridlösung (Kochsalzlösung) gemischt.
• -·Furosemid 10 mg/ml
• -·Digoxin 0.25 mg/ml
• -·Glycerintrinitrat 0.1 mg/ml
• +·Furosemid 10 mg/ml;
• +·Digoxin 0.25 mg/ml;
• +·Glycerintrinitrat 0.1 mg/ml.
• -Orion Pharma AG, 6300 Zug
• +Orion Pharma AG, 6300 Zug.
• -Juni 2021
• +Juni 2022.