• -Excipiens pro capsula. Die Kapseln enthalten Laktose.
• +Kapselkern
• +Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum (71,5 mg pro Kapsel), natrii laurilsulfas, povidonum K29/32, carboxymethylamylum natricum, talcum, magnesii stearas.
• +Kapselhülle
• +Ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum nigrum, titanii dioxidum, gelatinum.
• +Tinte
• +Lacca, ferrum oxydatum nigrum.
• +Eine Kapsel enthält bis zu 1,34 mg Natrium.
• -·Patienteninformationsbroschüre «Erivedge® Schwangerschaftsverhütungsprogramm: Informationsbroschüre für Patienten, die Erivedge® einnehmen».
• +·Patienteninformationsbroschüre «Erivedge Schwangerschaftsverhütungsprogramm: Informationsbroschüre für Patienten, die Erivedge einnehmen».
• -·Broschüre für Ärzte «Erivedge® Schwangerschaftsverhütungsprogramm; Informationsbroschüre für Ärzte, die Erivedge® verschreiben».
• +·Broschüre für Ärzte «Erivedge Schwangerschaftsverhütungsprogramm; Informationsbroschüre für Ärzte, die Erivedge verschreiben».
• +Die Erivedge Kapseln enthalten Milchzucker (Laktose). Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Die Erivedge Kapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• +
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit 30% (Grad 3: 2%), Gewichtsabnahme 50% (Grad 3: 10%).
• -Häufig: Dehydratation 5% (Grad 3: 1%).
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit 30 % (Grad 3: 2 %), Gewichtsabnahme 50 % (Grad 3: 10 %).
• +Häufig: Dehydratation 5 % (Grad 3: 1 %).
• -Sehr häufig: Dysgeusie 59%, Ageusie 11%.
• -Häufig: Hypogeusie 9%.
• +Sehr häufig: Dysgeusie 59 %, Ageusie 11 %.
• +Häufig: Hypogeusie 9 %.
• -Sehr häufig: Übelkeit 35%, Durchfall 33% (Grad 3: 2%), Verstopfung 23%, Erbrechen 17%, Dyspepsie 11%.
• -Häufig: Bauchschmerzen 7% (Grad 3: 1%), Schmerzen im Oberbauch 6%.
• +Sehr häufig: Übelkeit 35 %, Durchfall 33 % (Grad 3: 2 %), Verstopfung 23 %, Erbrechen 17 %, Dyspepsie 11 %.
• +Häufig: Bauchschmerzen 7 % (Grad 3: 1 %), Schmerzen im Oberbauch 6 %.
• -Sehr häufig: Alopezie 66%.
• -Häufig: Madarosis 5%, abnormaler Haarwuchs 4%.
• +Sehr häufig: Alopezie 66 %.
• +Häufig: Madarosis 5 %, abnormaler Haarwuchs 4 %.
• -Sehr häufig: Muskelkrämpfe 75% (Grad 3: 5%), Arthralgie 17% (Grad 3: < 1%), Schmerzen in den Extremitäten 10% (Grad 3: < 1%).
• -Häufig: muskuloskelettale Schmerzen 4%, Rückenschmerzen 9% (Grad 3: 1%), muskuloskelettale Brustschmerzen 8%, Myalgie 7% (Grad 3: 1%), Flankenschmerzen 4%, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut 2% (Grad 4: 1%).
• +Sehr häufig: Muskelkrämpfe 75 % (Grad 3: 5 %), Arthralgie 17 % (Grad 3: < 1 %), Schmerzen in den Extremitäten 10 % (Grad 3: < 1 %).
• +Häufig: muskuloskelettale Schmerzen 4 %, Rückenschmerzen 9 % (Grad 3: 1 %), muskuloskelettale Brustschmerzen 8 %, Myalgie 7 % (Grad 3: 1 %), Flankenschmerzen 4 %, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut 2 % (Grad 4: 1 %).
• -Sehr häufig: Amenorrhoe 30% (10 der 138 Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom waren gebärfähige Frauen. Bei 3 von diesen Patientinnen (30%) kam es unter der Behandlung zu einer Amenorrhoe) (Grad 3: 20%).
• +Sehr häufig: Amenorrhoe 30 % (10 der 138 Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom waren gebärfähige Frauen. Bei 3 von diesen Patientinnen (30 %) kam es unter der Behandlung zu einer Amenorrhoe) (Grad 3: 20 %).
• -Sehr häufig: Müdigkeit 47% (Grad 3: 6%, Grad 4: < 1%).
• -Häufig: Asthenie 9% (Grad 3: 2%).
• +Sehr häufig: Müdigkeit 47 % (Grad 3: 6 %, Grad 4: < 1 %).
• +Häufig: Asthenie 9 % (Grad 3: 2 %).
• -Häufig: erhöhte Leberenzymwerte 6% (Grad 3: 1%)*.
• +Häufig: erhöhte Leberenzymwerte 6 % (Grad 3: 1 %)*.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Das mediane Alter aller Patienten betrug 62 Jahre; 45% der Patienten waren älter als 65 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (61%) und Kaukasier (100%). Eine metastatische Erkrankung (mBCC) lag bei 32% der Patienten vor; 68% der Patienten hatten lokal fortgeschrittene BCC (laBCC). In der Kohorte mit metastatischer Erkrankung hatten fast alle Patienten (97%) vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (97%), Bestrahlung (58%) und systemische Therapien (30%). In der Kohorte mit lokal fortgeschrittener Erkrankung hatten fast alle Patienten (94%) vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (89%), Bestrahlung (27%) und systemische/topische Therapien (11%). Die mediane Nachuntersuchungsdauer aller Patienten betrug 12,9 Monate (Bereich 0,7 bis 47,8).
• +Das mediane Alter aller Patienten betrug 62 Jahre; 45 % der Patienten waren älter als 65 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (61 %) und Kaukasier (100 %). Eine metastatische Erkrankung (mBCC) lag bei 32 % der Patienten vor; 68 % der Patienten hatten lokal fortgeschrittene BCC (laBCC). In der Kohorte mit metastatischer Erkrankung hatten fast alle Patienten (97 %) vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (97 %), Bestrahlung (58 %) und systemische Therapien (30 %). In der Kohorte mit lokal fortgeschrittener Erkrankung hatten fast alle Patienten (94 %) vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (89 %), Bestrahlung (27 %) und systemische/topische Therapien (11 %). Die mediane Nachuntersuchungsdauer aller Patienten betrug 12,9 Monate (Bereich 0,7 bis 47,8).
• -1.≥30% Reduktion der Grösse der Zielläsionen [Summe der längsten Durchmesser (SLD)] nach Behandlungsbeginn mittels Bildgebung;
• -2.≥30% Reduktion der SLD der von aussen sichtbaren Dimensionen der Zielläsionen nach Behandlungsbeginn;
• -3.komplette Abheilung der Ulzerationen in allen Zielläsionen.
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug für mBCC die Ansprechrate 30,3% (10/33) und mediane Dauer des Ansprechens 7,6 Monate (95% KI: 5,62, nicht schätzbar). Die Mehrzahl der Responder traten bis Woche 8 auf. Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95% KI: 7,36, nicht schätzbar).
• -Beim 12-Monats-Follow-Up betrug für mBCC die Ansprechrate 33,3% (11/33) und die mediane Dauer des Ansprechens 7,6 Monate (95% KI: 5,5, 9,4). Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95% KI: 7,4, 11,1). Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren war 60,3% (95% KI: 42,6, 78,1). Das mediane OS nach 30 Monate Follow-Up betrug 33,4 Monate (95% KI: 18,1, nicht schätzbar).
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug für laBCC die Ansprechrate 42,9% (27/63) und die mediane Dauer des Ansprechens 7,6 Monate (95% KI: 5,65, 9,66). Die Mehrzahl der Responder traten bis Woche 8 auf. 54% der Patienten hatten nach 24 Wochen ein histopathologisches Ansprechen ohne Anhaltspunkt für ein BCC. Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95% KI: 7,39, 11,93) beurteilt durch IRF. Das mediane OS wurde noch nicht erreicht (95% KI: 17,61, nicht schätzbar). Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren war 85,2% (95% KI: 75,6, 94,7).
• -Beim 12-Monats-Follow-Up betrug für laBCC die Ansprechrate 47,6% (30/63) und die mediane Dauer des Ansprechens 9,5 Monate (95% KI: 7,4, 21,4). Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95% KI: 7,4, 14,8).
• +(1) ≥30 % Reduktion der Grösse der Zielläsionen [Summe der längsten Durchmesser (SLD)] nach Behandlungsbeginn mittels Bildgebung;
• +(2) ≥30 % Reduktion der SLD der von aussen sichtbaren Dimensionen der Zielläsionen nach Behandlungsbeginn;
• +(3) komplette Abheilung der Ulzerationen in allen Zielläsionen.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug für mBCC die Ansprechrate 30,3 % (10/33) und mediane Dauer des Ansprechens 7,6 Monate (95 % KI: 5,62, nicht schätzbar). Die Mehrzahl der Responder traten bis Woche 8 auf. Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95 % KI: 7,36, nicht schätzbar).
• +Beim 12-Monats-Follow-Up betrug für mBCC die Ansprechrate 33,3 % (11/33) und die mediane Dauer des Ansprechens 7,6 Monate (95 % KI: 5,5, 9,4). Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95 % KI: 7,4, 11,1). Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren war 60,3 % (95 % KI: 42,6, 78,1). Das mediane OS nach 30 Monate Follow-Up betrug 33,4 Monate (95 % KI: 18,1, nicht schätzbar).
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug für laBCC die Ansprechrate 42,9 % (27/63) und die mediane Dauer des Ansprechens 7,6 Monate (95 % KI: 5,65, 9,66). Die Mehrzahl der Responder traten bis Woche 8 auf. 54 % der Patienten hatten nach 24 Wochen ein histopathologisches Ansprechen ohne Anhaltspunkt für ein BCC. Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95 % KI: 7,39, 11,93) beurteilt durch IRF. Das mediane OS wurde noch nicht erreicht (95 % KI: 17,61, nicht schätzbar). Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren war 85,2 % (95 % KI: 75,6, 94,7).
• +Beim 12-Monats-Follow-Up betrug für laBCC die Ansprechrate 47,6 % (30/63) und die mediane Dauer des Ansprechens 9,5 Monate (95 % KI: 7,4, 21,4). Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95 % KI: 7,4, 14,8).
• -Das mediane Alter aller Patienten betrug 72 Jahre. Die meisten Patienten waren männlich (57%), bei 8% lag ein mBCC vor, bei 92% ein laBCC. In der Kohorte mit metastatischer Erkrankung hatten die meisten Patienten eine vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (91%), Bestrahlung (62%) und systemischer Therapien (16%). In der Kohorte mit lokal fortgeschrittener Erkrankung hatten die meisten Patienten eine vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (85%), Bestrahlung (28%) und systemischer Therapien (7%). Die mediane Behandlungsdauer aller Patienten betrug 8,6 Monate (Bereich 0 bis 44,1).
• -Von den Patienten in dem hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Kollektiv mit messbarer und histologisch bestätigter Krankheit sprachen 68,5% in der laBCC-Kohorte und 36,9% in der mBCC-Kohorte auf die Therapie an. Bei den Patienten mit bestätigtem Ansprechen (partiell oder vollständig) betrug die mediane Dauer des Ansprechens 23,0 Monate (95% KI: 20,4; 26,7) in der laBCC-Kohorte und 13,9 Monate (95% CI: 9,2; nicht abschätzbar) in der mBCC-Kohorte. Von den Patienten in der mBCC-Kohorte und in der laBCC-Kohorte erzielten 4,8% bzw. 33,4% ein vollständiges Ansprechen.
• +Das mediane Alter aller Patienten betrug 72 Jahre. Die meisten Patienten waren männlich (57 %), bei 8 % lag ein mBCC vor, bei 92 % ein laBCC. In der Kohorte mit metastatischer Erkrankung hatten die meisten Patienten eine vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (91 %), Bestrahlung (62 %) und systemischer Therapien (16 %). In der Kohorte mit lokal fortgeschrittener Erkrankung hatten die meisten Patienten eine vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (85 %), Bestrahlung (28 %) und systemischer Therapien (7 %). Die mediane Behandlungsdauer aller Patienten betrug 8,6 Monate (Bereich 0 bis 44,1).
• +Von den Patienten in dem hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Kollektiv mit messbarer und histologisch bestätigter Krankheit sprachen 68,5 % in der laBCC-Kohorte und 36,9 % in der mBCC-Kohorte auf die Therapie an. Bei den Patienten mit bestätigtem Ansprechen (partiell oder vollständig) betrug die mediane Dauer des Ansprechens 23,0 Monate (95 % KI: 20,4; 26,7) in der laBCC-Kohorte und 13,9 Monate (95 % CI: 9,2; nicht abschätzbar) in der mBCC-Kohorte. Von den Patienten in der mBCC-Kohorte und in der laBCC-Kohorte erzielten 4,8 % bzw. 33,4 % ein vollständiges Ansprechen.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Vismodegib beträgt 31,8%. Die Bioverfügbarkeit wird nicht von der Nahrungsaufnahme beeinflusst. Die Pharmakokinetik ist nicht dosisproportional.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Vismodegib beträgt 31,8 %. Die Bioverfügbarkeit wird nicht von der Nahrungsaufnahme beeinflusst. Die Pharmakokinetik ist nicht dosisproportional.
• -Das Distributionsvolumen liegt im Bereich zwischen 16,4 und 26,6 L. Die Bindung an Plasmaproteine (humanes Serumalbumin, saures Alpha-1 Glycoprotein) ist hoch (99%).
• +Das Distributionsvolumen liegt im Bereich zwischen 16,4 und 26,6 L. Die Bindung an Plasmaproteine (humanes Serumalbumin, saures Alpha-1 Glycoprotein) ist hoch (99 %).
• -Vismodegib wird langsam metabolisiert. Vismodegib ist der Hauptbestandteil im Plasma (98%). Metabolisierungswege von Vismodegib beim Menschen beinhalten unter anderem die Oxidierung, Glukuronidierung und Spaltung des Pyridinrings. CYP2C9 und CYP3A4/5 sind an der Bildung der in den Fäzes am häufigsten vorkommenden beiden oxidativen Metaboliten beteiligt.
• +Vismodegib wird langsam metabolisiert. Vismodegib ist der Hauptbestandteil im Plasma (98 %). Metabolisierungswege von Vismodegib beim Menschen beinhalten unter anderem die Oxidierung, Glukuronidierung und Spaltung des Pyridinrings. CYP2C9 und CYP3A4/5 sind an der Bildung der in den Fäzes am häufigsten vorkommenden beiden oxidativen Metaboliten beteiligt.
• -In den Fäzes werden 82% der verabreichten Dosis und im Urin 4,4% der verabreichten Dosis gefunden.
• +In den Fäzes werden 82 % der verabreichten Dosis und im Urin 4,4 % der verabreichten Dosis gefunden.
• -Die renale Ausscheidung von oral verabreichtem Vismodegib ist gering (< 5%). Daher ist es unwahrscheinlich, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib klinisch signifikant beeinflusst. Eine populationsbasierte PK-Analyse bei Patienten mit leichter (Körperoberflächen (KOF)-gekoppelte CrCl 50 bis 80 ml/min, n=58), moderater (KOF-gekoppelte CrCl 30 bis 50 ml/min, n = 16) und schwerer (KOF- gekoppelte CrCl < 30 ml/min, n = 1) Nierenfunktionsstörung hat keinen Hinweis auf einen klinisch signifikanten Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib ergeben.
• +Die renale Ausscheidung von oral verabreichtem Vismodegib ist gering (< 5 %). Daher ist es unwahrscheinlich, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib klinisch signifikant beeinflusst. Eine populationsbasierte PK-Analyse bei Patienten mit leichter (Körperoberflächen (KOF)-gekoppelte CrCl 50 bis 80 ml/min, n=58), moderater (KOF-gekoppelte CrCl 30 bis 50 ml/min, n = 16) und schwerer (KOF- gekoppelte CrCl < 30 ml/min, n = 1) Nierenfunktionsstörung hat keinen Hinweis auf einen klinisch signifikanten Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib ergeben.
• -Langzeittoxizität
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Karzinogenität
• +Kanzerogenität
• -In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie, in der trächtigen Ratten während der Organogenese täglich Vismodegib verabreicht wurde, passierte Vismodegib die Plazenta und war für die Frucht hochgradig toxisch bzw. teratogen. Bei den Föten von Muttertieren, die mit 10 mg/kg/Tag (entsprechend 20% der geschätzten AUC0-24h Steady-State Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) behandelt worden waren, wurden Missbildungen beobachtet, unter anderem kraniofaziale Anomalien, offenes Perineum sowie fehlende oder verschmolzene Zehen. Die Inzidenz fötaler Entwicklungsstörungen oder Variationen sowie unvollständiger oder nicht-ossifizierter sternaler Elemente, Centra von Halswirbeln oder proximaler Phalangen und Krallen war unter der Dosis von 10 mg/kg/Tag ebenfalls erhöht. Vismodegib war bei Dosen von ≥60 mg/kg/Tag (entsprechend dem 2,8-fachen der geschätzten AUC0-24h Steady-State Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) für den Embryo tödlich.
• +In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie, in der trächtigen Ratten während der Organogenese täglich Vismodegib verabreicht wurde, passierte Vismodegib die Plazenta und war für die Frucht hochgradig toxisch bzw. teratogen. Bei den Föten von Muttertieren, die mit 10 mg/kg/Tag (entsprechend 20 % der geschätzten AUC0-24h Steady-State Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) behandelt worden waren, wurden Missbildungen beobachtet, unter anderem kraniofaziale Anomalien, offenes Perineum sowie fehlende oder verschmolzene Zehen. Die Inzidenz fötaler Entwicklungsstörungen oder Variationen sowie unvollständiger oder nicht-ossifizierter sternaler Elemente, Centra von Halswirbeln oder proximaler Phalangen und Krallen war unter der Dosis von 10 mg/kg/Tag ebenfalls erhöht. Vismodegib war bei Dosen von ≥60 mg/kg/Tag (entsprechend dem 2,8-fachen der geschätzten AUC0-24h Steady-State Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) für den Embryo tödlich.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Entsorgung
• -Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• -
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Den Behälter fest verschlossen aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Den Behälter fest verschlossen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Entsorgung
• +Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• +
• -Mai 2022.
• +August 2022.