• -Perjeta ist in Kombination mit Herceptin und Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs indiziert, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
• +Perjeta ist in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs indiziert, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
• -Perjeta ist in Kombination mit Herceptin und Docetaxel für die neoadjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidiv Risiko (entweder Tumorgrösse >2 cm Durchmesser oder mit Lymphknotenbefall) im Rahmen eines Therapieplanes für Brustkrebs im Frühstadium indiziert.
• -Perjeta ist in Kombination mit Herceptin und Chemotherapie für die adjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko indiziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Perjeta ist in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel für die neoadjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidiv Risiko (entweder Tumorgrösse > 2 cm Durchmesser oder mit Lymphknotenbefall) im Rahmen eines Therapieplanes für Brustkrebs im Frühstadium indiziert.
• +Perjeta ist in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie für die adjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko indiziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Mit einer anschliessenden Infusion von Herceptin oder einer Chemotherapie sollte bis nach Ablauf der Beobachtungsphase gewartet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Perjeta und Herceptin sollten nacheinander verabreicht werden, wobei die Reihenfolge beliebig ist.
• -Herceptin wird als intravenöse Infusion mit einer Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von einer Dosis von 6 mg/kg alle 3 Wochen verabreicht.
• -Bei Patienten, die mit einem Taxan behandelt werden, sollten Perjeta und Herceptin vor dem Taxan verabreicht werden.
• -Die empfohlene Initialdosis von Docetaxel zusammen mit Perjeta und Herceptin ist 75 mg/m2.
• +Mit einer anschliessenden Infusion von Trastuzumab oder einer Chemotherapie sollte bis nach Ablauf der Beobachtungsphase gewartet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Perjeta und Trastuzumab sollten nacheinander verabreicht werden, wobei die Reihenfolge beliebig ist.
• +Trastuzumab wird als intravenöse Infusion mit einer Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von einer Dosis von 6 mg/kg alle 3 Wochen verabreicht.
• +Bei Patienten, die mit einem Taxan behandelt werden, sollten Perjeta und Trastuzumab vor dem Taxan verabreicht werden.
• +Die empfohlene Initialdosis von Docetaxel zusammen mit Perjeta und Trastuzumab ist 75 mg/m2.
• -Bei Patienten, die eine Therapie auf Anthrazyklinbasis erhalten, sollten Perjeta und Herceptin nach Abschluss der Anthrazyklingabe verabreicht werden.
• +Bei Patienten, die eine Therapie auf Anthrazyklinbasis erhalten, sollten Perjeta und Trastuzumab nach Abschluss der Anthrazyklingabe verabreicht werden.
• -Wenn die Behandlung mit Herceptin beendet wird, sollte auch Perjeta nicht weitergegeben werden.
• -Dosisreduzierungen werden für Perjeta und Herceptin nicht empfohlen (siehe die Fachinformation für Herceptin).
• +Wenn die Behandlung mit Trastuzumab beendet wird, sollte auch Perjeta nicht weitergegeben werden.
• +Dosisreduzierungen werden für Perjeta und Trastuzumab nicht empfohlen (siehe die Fachinformation für Trastuzumab).
• -Die Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizitäten fortgeführt werden.
• -Bei Beendigung der Behandlung mit Docetaxel kann die Behandlung mit Perjeta und Herceptin fortgesetzt werden.
• +Die Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizitäten fortgeführt werden.
• +Bei Beendigung der Behandlung mit Docetaxel kann die Behandlung mit Perjeta und Trastuzumab fortgesetzt werden.
• -·4 präoperative Zyklen Perjeta, Herceptin und Docetaxel gefolgt von 3 postoperativen Zyklen Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC)
• -·3 präoperative Zyklen FEC gefolgt von 3 präoperativen Zyklen Perjeta, Herceptin und Docetaxel
• -·6 präoperative Zyklen Perjeta in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin und Herceptin (TCH) (eine Steigerung der Docetaxel-Dosis auf über 75 mg/m2 wird nicht empfohlen).
• +·4 präoperative Zyklen Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel gefolgt von 3 postoperativen Zyklen Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC)
• +·3 präoperative Zyklen FEC gefolgt von 3 präoperativen Zyklen Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel
• +·6 präoperative Zyklen Perjeta in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab (TCH) (eine Steigerung der Docetaxel-Dosis auf über 75 mg/m2 wird nicht empfohlen).
• -Zur adjuvanten Behandlung (nach der Operation) sollte Perjeta in Kombination mit Herceptin insgesamt ein Jahr lang (maximal 18 Zyklen oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität, je nachdem, was zuerst eintritt) im Rahmen einer umfassenden Therapie gegen Brustkrebs im Frühstadium, einschliesslich einer Standardchemotherapie auf Anthrazyklin- und/oder Taxanbasis, gegeben werden. Die Anwendung von Perjeta und Herceptin sollte an Tag 1 des ersten Taxan-haltigen Zyklus begonnen und auch nach Beendigung der Chemotherapie fortgesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
• -Patienten, die eine neoadjuvante Therapie mit Perjeta und Herceptin beginnen, sollten diese beiden Wirkstoffe als adjuvante Therapie erhalten, bis insgesamt 1 Behandlungsjahr abgeschlossen ist (maximal 18 Zyklen).
• +Zur adjuvanten Behandlung (nach der Operation) sollte Perjeta in Kombination mit Trastuzumab insgesamt ein Jahr lang (maximal 18 Zyklen oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität, je nachdem, was zuerst eintritt) im Rahmen einer umfassenden Therapie gegen Brustkrebs im Frühstadium, einschliesslich einer Standardchemotherapie auf Anthrazyklin- und/oder Taxanbasis, gegeben werden. Die Anwendung von Perjeta und Trastuzumab sollte an Tag 1 des ersten Taxan-haltigen Zyklus begonnen und auch nach Beendigung der Chemotherapie fortgesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
• +Patienten, die eine neoadjuvante Therapie mit Perjeta und Trastuzumab beginnen, sollten diese beiden Wirkstoffe als adjuvante Therapie erhalten, bis insgesamt 1 Behandlungsjahr abgeschlossen ist (maximal 18 Zyklen).
• -Bei Patienten im Alter von ≥65 und <65 Jahren wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit von Perjeta festgestellt. Bei älteren Patienten (≥65 Jahre alt) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Datenlage in Bezug auf Patienten >75 Jahre ist begrenzt. Für weitere Informationen siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik».
• +Bei Patienten im Alter von ≥65 und < 65 Jahren wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit von Perjeta festgestellt. Bei älteren Patienten (≥65 Jahre alt) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Datenlage in Bezug auf Patienten > 75 Jahre ist begrenzt. Für weitere Informationen siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik».
• -Wenn die LVEF den Angaben in Tabelle 1 entsprechend abnimmt und sich nicht verbessert bzw. sich bei anschliessenden Untersuchungen weiter verringert hat, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Perjeta und Herceptin dringend erwogen werden, es sei denn, man kann annehmen, dass für den individuellen Patienten der Nutzen das Risiko überwiegt.
• +Wenn die LVEF den Angaben in Tabelle 1 entsprechend abnimmt und sich nicht verbessert bzw. sich bei anschliessenden Untersuchungen weiter verringert hat, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Perjeta und Trastuzumab dringend erwogen werden, es sei denn, man kann annehmen, dass für den individuellen Patienten der Nutzen das Risiko überwiegt.
• - Vorbehandlung LVEF: Kontrolle der LVEF alle: Anwendung von Perjeta und Herceptin mindestens 3 Wochen unterbrechen bei einer Abnahme des LVEF-Werts auf: Fortsetzung der Anwendung von Perjeta und Herceptin nach 3 Wochen, wenn der LVEF-Wert wieder gestiegen ist auf:
• -Metastasie-render Brustkrebs ≥50% ~12 Wochen Entweder Entweder
• -<40% 40% - 45% mit einem Abfall um ≥10 Prozent-punkte unter den Wert vor der Behandlung >45% 40% - 45% mit einem Abfall um <10 Prozent-punkte unter den Wert vor der Behandlung
• -Brustkrebs im Frühstadium ≥55%* ~12 Wochen (einmal wäh-rend einer neoadjuvanten Behandlung) <50% mit einem Abfall um ≥10 Prozentpunkte unter den Wert vor der Behandlung Entweder
• -≥50% <10 Prozentpunkte unter dem Wert vor der Behandlung
• + Vorbehandlung LVEF: Kontrolle der LVEF alle: Anwendung von Perjeta und Trastuzumab mindestens 3 Wochen unterbrechen bei einer Abnahme des LVEF-Werts auf: Fortsetzung der Anwendung von Perjeta und Trastuzumab nach 3 Wochen, wenn der LVEF-Wert wieder gestiegen ist auf:
• +Metastasie-render Brustkrebs ≥50 % ~12 Wochen Entweder Entweder
• +< 40 % 40 % - 45 % mit einem Abfall um ≥10 Prozent-punkte unter den Wert vor der Behandlung > 45 % 40 % - 45 % mit einem Abfall um < 10 Prozent-punkte unter den Wert vor der Behandlung
• +Brustkrebs im Frühstadium ≥55 %* ~12 Wochen (einmal wäh-rend einer neoadjuvanten Behandlung) < 50 % mit einem Abfall um ≥10 Prozentpunkte unter den Wert vor der Behandlung Entweder
• +≥50 % < 10 Prozentpunkte unter dem Wert vor der Behandlung
• -* bei Patienten, die eine Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis erhalten, muss die LVEF nach Beendigung der Anthrazyklingabe bei ≥50% liegen, bevor mit der Gabe von Perjeta und Herceptin begonnen werden kann.
• +* bei Patienten, die eine Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis erhalten, muss die LVEF nach Beendigung der Anthrazyklingabe bei ≥50 % liegen, bevor mit der Gabe von Perjeta und Trastuzumab begonnen werden kann.
• -Abstand zwischen zwei aufeinanderfolgenden Infusionen Perjeta Herceptin
• -<6 Wochen Die 420 mg Dosis von Perjeta i.v. sollte so bald wie möglich gegeben werden. Nicht bis zur nächsten planmässigen Dosis warten. Die 6 mg/kg Dosis von Herceptin i.v. sollte so bald wie möglich gegeben werden. Nicht bis zur nächsten planmässigen Dosis warten.
• -≥6 Wochen Die Aufsättigungsdosis von 840 mg Perjeta i.v. sollte als Infusion über 60 Minuten erneut verabreicht werden, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 420 mg i.v. über 30 bis 60 Minuten alle 3 Wochen danach. Die Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg Herceptin i.v. sollte als Infusion über ca. 90 Minuten erneut verabreicht werden, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 6 mg/kg i.v. über 30 oder 90 Minuten alle 3 Wochen danach.
• +Abstand zwischen zwei aufeinanderfolgenden Infusionen Perjeta Trastuzumab
• +< 6 Wochen Die 420 mg Dosis von Perjeta i.v. sollte so bald wie möglich gegeben werden. Nicht bis zur nächsten planmässigen Dosis warten. Die 6 mg/kg Dosis von Trastuzumab i.v. sollte so bald wie möglich gegeben werden. Nicht bis zur nächsten planmässigen Dosis warten.
• +≥6 Wochen Die Aufsättigungsdosis von 840 mg Perjeta i.v. sollte als Infusion über 60 Minuten erneut verabreicht werden, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 420 mg i.v. über 30 bis 60 Minuten alle 3 Wochen danach. Die Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg Trastuzumab i.v. sollte als Infusion über ca. 90 Minuten erneut verabreicht werden, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 6 mg/kg i.v. über 30 oder 90 Minuten alle 3 Wochen danach.
• -Perjeta wurde nicht untersucht bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert ≤ 50 %, einer kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) in der Vorgeschichte, Abnahmen der LVEF auf < 50 % während einer vorgängigen adjuvanten Therapie mit Herceptin und Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten (wie beispielsweise unkontrollierte Hypertonie, kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt, schwerwiegende behandlungsbedürftige kardiale Arrhythmie oder vorausgegangene Anthrazyklin-Exposition mit > 360 mg/m2 Doxorubicin oder dessen Äquivalent).
• -Bei neoadjuvant behandelten Patienten war die Inzidenz von LVSD (linksventrikuläre systolische Dysfunktion) in den mit Perjeta behandelten Gruppen höher als in der mit Herceptin und Docetaxel behandelten Gruppe. Bei mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz von Abnahmen der LVEF festgestellt; bei allen Patienten normalisierte sich die LVEF wieder (≥ 50 %). Die Gesamtinzidenz der symptomatischen Abnahmen der LVSD und LVEF in der neoadjuvanten Phase der klinischen Studien war jeweils übereinstimmend (siehe «Unerwünschten Wirkungen, Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen, Linksventrikuläre Dysfunktion»).
• +Perjeta wurde nicht untersucht bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert ≤ 50 %, einer kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) in der Vorgeschichte, Abnahmen der LVEF auf < 50 % während einer vorgängigen adjuvanten Therapie mit Trastuzumab und Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten (wie beispielsweise unkontrollierte Hypertonie, kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt, schwerwiegende behandlungsbedürftige kardiale Arrhythmie oder vorausgegangene Anthrazyklin-Exposition mit > 360 mg/m2 Doxorubicin oder dessen Äquivalent).
• +Bei neoadjuvant behandelten Patienten war die Inzidenz von LVSD (linksventrikuläre systolische Dysfunktion) in den mit Perjeta behandelten Gruppen höher als in der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe. Bei mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz von Abnahmen der LVEF festgestellt; bei allen Patienten normalisierte sich die LVEF wieder (≥ 50 %). Die Gesamtinzidenz der symptomatischen Abnahmen der LVSD und LVEF in der neoadjuvanten Phase der klinischen Studien war jeweils übereinstimmend (siehe «Unerwünschten Wirkungen, Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen, Linksventrikuläre Dysfunktion»).
• -Zu diesen Studien zählten die Pivotstudien CLEOPATRA (n = 808 insgesamt; n = 453 mBC Patienten mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel), NEOSPHERE (n = 417 insgesamt; n = 309 mit Perjeta als neoadjuvante Behandlung in Kombination mit Herceptin und Chemotherapie), TRYPHAENA (n = 225 insgesamt; n = 218 mit Perjeta als neoadjuvante Behandlung in Kombination mit Herceptin und Chemotherapie) und APHINITY (n = 4804 insgesamt; n = 2364 mit Perjeta als adjuvante Behandlung in Kombination mit Herceptin und einer Taxan-haltigen Chemotherapie mit oder ohne Anthrazykline). Die UAWs in den Perjeta-Behandlungsarmen dieser Studien werden in nachfolgender Auflistung zusammengefasst.
• -Da Perjeta zusammen mit Herceptin und Chemotherapie angewendet wird, lässt sich der Kausalzusammenhang zwischen einer unerwünschten Reaktion und einem bestimmten Arzneimittel schwer feststellen.
• -Wie aus diesen kombinierten Daten hervorgeht, waren Diarrhöe, Alopezie, Übelkeit, Müdigkeit, Neutropenie und Erbrechen die häufigsten UAW (≥30%). Die häufigsten UAW vom NCI-CTCAE Grad 3-4 (≥10%) waren Neutropenie und febrile Neutropenie. Im adjuvanten Setting waren Grad 3-4 oder schwerwiegende Diarrhöe, Anämie, Übelkeit und Erbrechen häufiger, wenn Perjeta in Kombination mit Anthrazyklin-freien Chemotherapien verabreicht wurde, als mit Anthrazyklin-basierten Chemotherapien (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• +Zu diesen Studien zählten die Pivotstudien CLEOPATRA (n = 808 insgesamt; n = 453 mBC Patienten mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel), NEOSPHERE (n = 417 insgesamt; n = 309 mit Perjeta als neoadjuvante Behandlung in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie), TRYPHAENA (n = 225 insgesamt; n = 218 mit Perjeta als neoadjuvante Behandlung in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie) und APHINITY (n = 4804 insgesamt; n = 2364 mit Perjeta als adjuvante Behandlung in Kombination mit Trastuzumab und einer Taxan-haltigen Chemotherapie mit oder ohne Anthrazykline). Die UAWs in den Perjeta-Behandlungsarmen dieser Studien werden in nachfolgender Auflistung zusammengefasst.
• +Da Perjeta zusammen mit Trastuzumab und Chemotherapie angewendet wird, lässt sich der Kausalzusammenhang zwischen einer unerwünschten Reaktion und einem bestimmten Arzneimittel schwer feststellen.
• +Wie aus diesen kombinierten Daten hervorgeht, waren Diarrhöe, Alopezie, Übelkeit, Müdigkeit, Neutropenie und Erbrechen die häufigsten UAW (≥30 %). Die häufigsten UAW vom NCI-CTCAE Grad 3-4 (≥10 %) waren Neutropenie und febrile Neutropenie. Im adjuvanten Setting waren Grad 3-4 oder schwerwiegende Diarrhöe, Anämie, Übelkeit und Erbrechen häufiger, wenn Perjeta in Kombination mit Anthrazyklin-freien Chemotherapien verabreicht wurde, als mit Anthrazyklin-basierten Chemotherapien (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (12,8% (Grad 3-4<0,1%)).
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis (12,8 % (Grad 3-4< 0,1 %)).
• -Sehr häufig: Neutropenie (31,4% (Grad 3-4 24,2%)), Anämie (24,8% (Grad 3-4 5,7%)), febrile Neutropenie (11,9% (Grad 3-4 11,8%)), Leukopenie (10,8% (Grad 3-4 6,1%)).
• +Sehr häufig: Neutropenie (31,4 % (Grad 3-4 24,2 %)), Anämie (24,8 % (Grad 3-4 5,7 %)), febrile Neutropenie (11,9 % (Grad 3-4 11,8 %)), Leukopenie (10,8 % (Grad 3-4 6,1 %)).
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (23,1% (Grad 3-4 0,8%)).
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (23,1 % (Grad 3-4 0,8 %)).
• -Sehr häufig: Insomnie (15,9% (Grad 3-4 0,2%)).
• +Sehr häufig: Insomnie (15,9 % (Grad 3-4 0,2 %)).
• -Sehr häufig: Dysgeusie (22,7% (Grad 3-4<0,1%)), Kopfschmerzen (21,8% (Grad 3-4 0,4%)), periphere sensorische Neuropathie (15,7% (Grad 3-4 0,5%)), periphere Neuropathie (14,7% (Grad 3-4 0,7%)), Schwindel (11,2% (Grad 3-4 0,1%)), Parästhesie (10,2% (Grad 3-4 0,4%)).
• +Sehr häufig: Dysgeusie (22,7 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Kopfschmerzen (21,8 % (Grad 3-4 0,4 %)), periphere sensorische Neuropathie (15,7 % (Grad 3-4 0,5 %)), periphere Neuropathie (14,7 % (Grad 3-4 0,7 %)), Schwindel (11,2 % (Grad 3-4 0,1 %)), Parästhesie (10,2 % (Grad 3-4 0,4 %)).
• -Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (12,1%).
• +Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (12,1 %).
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (15,7% (Grad 3-4 0,1%)).
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (15,7 % (Grad 3-4 0,1 %)).
• -Sehr häufig: Epistaxis (15,6% (Grad 3-4<0,1%)), Husten (15,5% (Grad 3-4<0,1%)), Dyspnoe (11,5% (Grad 3-4 0,5%)).
• +Sehr häufig: Epistaxis (15,6 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Husten (15,5 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Dyspnoe (11,5 % (Grad 3-4 0,5 %)).
• -Sehr häufig: Diarrhöe (67,9% (Grad 3-4 8,9%)), Übelkeit (60,8% (Grad 3-4 1,9%)), Erbrechen (30,0% (Grad 3-4 1,7%)), Stomatitis (24,9% (Grad 3-4 1,6%)), Obstipation (24,5% (Grad 3-4 0,4%)), Dyspepsie (13,2% (Grad 3-4<0,1%)), Bauchschmerzen (11,7% (Grad 3-4 0,4%)).
• +Sehr häufig: Diarrhöe (67,9 % (Grad 3-4 8,9 %)), Übelkeit (60,8 % (Grad 3-4 1,9 %)), Erbrechen (30,0 % (Grad 3-4 1,7 %)), Stomatitis (24,9 % (Grad 3-4 1,6 %)), Obstipation (24,5 % (Grad 3-4 0,4 %)), Dyspepsie (13,2 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Bauchschmerzen (11,7 % (Grad 3-4 0,4 %)).
• -Sehr häufig: Alopezie (63,1% (Grad 3-4<0,1%)), Rash (26,4% (Grad 3-4 0,5%)), Störungen der Nägel (12,9% (Grad 3-4 0,3%)), Pruritus (12,9% (Grad 3-4<0,1%)), trockene Haut (11,7% (Grad 3-4<0,1%)).
• +Sehr häufig: Alopezie (63,1 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Rash (26,4 % (Grad 3-4 0,5 %)), Störungen der Nägel (12,9 % (Grad 3-4 0,3 %)), Pruritus (12,9 % (Grad 3-4< 0,1 %)), trockene Haut (11,7 % (Grad 3-4< 0,1 %)).
• -Sehr häufig: Arthralgie (24,6% (Grad 3-4 0,7%)), Myalgie (24,3% (Grad 3-4 0,8%)), Extremitätenschmerzen (10,0% (Grad 3-4 0,2%)).
• +Sehr häufig: Arthralgie (24,6 % (Grad 3-4 0,7 %)), Myalgie (24,3 % (Grad 3-4 0,8 %)), Extremitätenschmerzen (10,0 % (Grad 3-4 0,2 %)).
• -Sehr häufig: Müdigkeit (44,3% (Grad 3-4 3,3%)), Entzündungen der Schleimhäute (23,2% (Grad 3-4 1,5%)), Asthenie (20,9% (Grad 3-4 1,5%)), Fieber (18,9% (Grad 3-4 0,6%)), periphere Ödeme (16,2% (Grad 3-4<0,1%)).
• +Sehr häufig: Müdigkeit (44,3 % (Grad 3-4 3,3 %)), Entzündungen der Schleimhäute (23,2 % (Grad 3-4 1,5 %)), Asthenie (20,9 % (Grad 3-4 1,5 %)), Fieber (18,9 % (Grad 3-4 0,6 %)), periphere Ödeme (16,2 % (Grad 3-4< 0,1 %)).
• -In der Studie BERENICE, in der 4 Zyklen Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Paclitaxel im Anschluss an 4 Zyklen ddAc verabreicht wurden, waren Übelkeit, Diarrhöe, Alopezie, Erschöpfung (Fatigue), Obstipation, periphere Neuropathie und Kopfschmerzen die häufigsten unerwünschten Reaktionen (>30%). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen vom Grad 3 – 4 (>2%) waren Neutropenie, febrile Neutropenie, verringerte Anzahl der Neutrophilen, verringerte Anzahl der Leukozyten, Anämie, Diarrhöe, periphere Neuropathie, erhöhte Alaninaminotransferase und Übelkeit.
• -Wenn 4 Zyklen Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel im Anschluss an 4 Zyklen FEC verabreicht wurden, waren Diarrhöe, Übelkeit, Alopezie, Asthenie, Obstipation, Erschöpfung (Fatigue), Schleimhautentzündung, Erbrechen, Myalgie und Anämie die häufigsten unerwünschten Reaktionen (>30%). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen vom Grad 3 – 4 (>2%) waren febrile Neutropenie, Diarrhöe, Neutropenie, verringerte Anzahl der Neutrophilen, Stomatitis, Erschöpfung (Fatigue), Erbrechen, Schleimhautentzündung, neutropenische Sepsis und Anämie.
• -Unerwünschte Reaktionen, die zur dauerhaften Beendigung der Gabe einer Komponente der neoadjuvanten Behandlung führten, traten bei 14% der Patienten auf, die nach ddAC mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Paclitaxel behandelt wurden, und bei 8% der Patienten, die nach FEC mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (>1%), die zur dauerhaften Beendigung der Gabe einer Komponente der neoadjuvanten Behandlung führten, waren periphere Neuropathie, verringerte Ejektionsfraktion, Diarrhöe, Neutropenie und infusionsbedingte Reaktion.
• +In der Studie BERENICE, in der 4 Zyklen Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Paclitaxel im Anschluss an 4 Zyklen ddAc verabreicht wurden, waren Übelkeit, Diarrhöe, Alopezie, Erschöpfung (Fatigue), Obstipation, periphere Neuropathie und Kopfschmerzen die häufigsten unerwünschten Reaktionen (> 30 %). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen vom Grad 3 – 4 (> 2 %) waren Neutropenie, febrile Neutropenie, verringerte Anzahl der Neutrophilen, verringerte Anzahl der Leukozyten, Anämie, Diarrhöe, periphere Neuropathie, erhöhte Alaninaminotransferase und Übelkeit.
• +Wenn 4 Zyklen Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel im Anschluss an 4 Zyklen FEC verabreicht wurden, waren Diarrhöe, Übelkeit, Alopezie, Asthenie, Obstipation, Erschöpfung (Fatigue), Schleimhautentzündung, Erbrechen, Myalgie und Anämie die häufigsten unerwünschten Reaktionen (> 30 %). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen vom Grad 3 – 4 (> 2 %) waren febrile Neutropenie, Diarrhöe, Neutropenie, verringerte Anzahl der Neutrophilen, Stomatitis, Erschöpfung (Fatigue), Erbrechen, Schleimhautentzündung, neutropenische Sepsis und Anämie.
• +Unerwünschte Reaktionen, die zur dauerhaften Beendigung der Gabe einer Komponente der neoadjuvanten Behandlung führten, traten bei 14 % der Patienten auf, die nach ddAC mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Paclitaxel behandelt wurden, und bei 8 % der Patienten, die nach FEC mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (> 1 %), die zur dauerhaften Beendigung der Gabe einer Komponente der neoadjuvanten Behandlung führten, waren periphere Neuropathie, verringerte Ejektionsfraktion, Diarrhöe, Neutropenie und infusionsbedingte Reaktion.
• -In der Studie bei metastasierendem Brustkrebs war die Inzidenz von LVSD in der placebobehandelten Gruppe (Herceptin + Docetaxel) höher als in der mit Perjeta+ Herceptin + Docetaxel behandelten Gruppe (8,6% bzw. 6,6%). Auch die Inzidenz von symptomatischer LVSD war in der mit Perjeta behandelten Gruppe niedriger (1,8% vs. 1,5%).
• -In der neoadjuvanten Behandlung von Brustkrebs war die LVSD-Inzidenz in der Studie NEOSPHERE (WO20697) in der mit Perjeta, Herceptin und Docetaxel behandelten Gruppe höher (7,5%) als in der mit Herceptin und Docetaxel behandelten Gruppe (1,9%). In der mit Perjeta und Herceptin behandelten Gruppe gab es einen Fall von symptomatischer LVSD.
• +In der Studie bei metastasierendem Brustkrebs war die Inzidenz von LVSD in der placebobehandelten Gruppe (Trastuzumab + Docetaxel) höher als in der mit Perjeta + Trastuzumab + Docetaxel behandelten Gruppe (8,6 % bzw. 6,6 %). Auch die Inzidenz von symptomatischer LVSD war in der mit Perjeta behandelten Gruppe niedriger (1,8 % vs. 1,5 %).
• +In der neoadjuvanten Behandlung von Brustkrebs war die LVSD-Inzidenz in der Studie NEOSPHERE (WO20697) in der mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe höher (7,5 %) als in der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe (1,9 %). In der mit Perjeta und Trastuzumab behandelten Gruppe gab es einen Fall von symptomatischer LVSD.
• -In der neoadjuvanten Phase der BERENICE-Studie betrug die Inzidenz von symptomatischer LVSD (kongestive Herzinsuffizienz nach NCI-CTCAE v.4) der NYHA-Klasse III/IV in der mit der dosisintensivierten AC-Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta plus Herceptin und Paclitaxel behandelten Gruppe 1,5%, während in der mit der Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC) - Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel behandelten Gruppe kein Patient (0%) eine symptomatische LVSD entwickelte.
• -Die Inzidenz einer asymptomatischer LVSD (Abnahme der Ejektionsfraktion um ≥10 Prozentpunkte (PT) gemäss NCI-CTCAE v.4) betrug in der mit der dosisintensivierten AC-Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta plus Herceptin und Paclitaxel behandelten Gruppe 7% und in der mit der FEC-Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta plus Herceptin und Docetaxel behandelten Gruppe 3,5%. Eine Abnahme der LVEF um ≥10% und ein Abfall auf unter 50% bei Messung mittels ECHO/MUGA traten bei 6,5% der mit Perjeta plus Trastuzumab und Paclitaxel nach ddAC behandelten Patienten und bei 2% der mit Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel nach FEC behandelten Patienten auf. In der APHINITY-Studie lag die Inzidenz von symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) mit einer LVEF-Abnahme um mindestens 10% gegenüber dem Anfangswert und auf <50% bei <1% (0,7% der mit Perjeta behandelten Patienten gegenüber 0,3% der placebobehandelten Patienten). Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich 46,7% in der mit Perjeta behandelten Gruppe und 66,7% in der Placebogruppe zum Zeitpunkt des Daten-Cutoff erholt (definiert als 2 aufeinanderfolgende LVEF-Messungen über 50%). Die Mehrzahl der Ereignisse trat bei Patienten unter Behandlung mit einem Anthrazyklin auf. Asymptomatische oder leicht symptomatische (NYHA-Klasse II) Abnahmen der LVEF um mindestens 10% gegenüber dem Anfangswert und auf <50% wurden bei 2,7% der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 2,8% der Patienten in der Placebogruppe berichtet, von denen sich zum Zeitpunkt des Daten-Cutoff 79,4% bzw. 80,6% wieder erholt hatten.
• +In der neoadjuvanten Phase der BERENICE-Studie betrug die Inzidenz von symptomatischer LVSD (kongestive Herzinsuffizienz nach NCI-CTCAE v.4) der NYHA-Klasse III/IV in der mit der dosisintensivierten AC-Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta plus Trastuzumab und Paclitaxel behandelten Gruppe 1,5 %, während in der mit der Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC) - Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe kein Patient (0 %) eine symptomatische LVSD entwickelte.
• +Die Inzidenz einer asymptomatischer LVSD (Abnahme der Ejektionsfraktion um ≥10 Prozentpunkte (PT) gemäss NCI-CTCAE v.4) betrug in der mit der dosisintensivierten AC-Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta plus Trastuzumab und Paclitaxel behandelten Gruppe 7 % und in der mit der FEC-Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe 3,5 %. Eine Abnahme der LVEF um ≥10 % und ein Abfall auf unter 50 % bei Messung mittels ECHO/MUGA traten bei 6,5 % der mit Perjeta plus Trastuzumab und Paclitaxel nach ddAC behandelten Patienten und bei 2 % der mit Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel nach FEC behandelten Patienten auf. In der APHINITY-Studie lag die Inzidenz von symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) mit einer LVEF-Abnahme um mindestens 10 %-Punkte gegenüber dem Anfangswert und auf < 50 % bei < 1 % (0,6 % der mit Perjeta behandelten Patienten gegenüber 0,2 % der placebobehandelten Patienten). Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich 46,7 % in der mit Perjeta behandelten Gruppe und 66,7 % in der Placebogruppe zum Zeitpunkt des Daten-Cutoff erholt (definiert als 2 aufeinanderfolgende LVEF-Messungen über 50 %). Die Mehrzahl der Ereignisse trat bei Patienten unter Behandlung mit einem Anthrazyklin auf. Asymptomatische oder leicht symptomatische (NYHA-Klasse II) Abnahmen der LVEF um mindestens 10 %-Punkte gegenüber dem Anfangswert und auf < 50 % wurden bei 2,7 % der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 2,8 % der Patienten in der Placebogruppe berichtet, von denen sich zum Datenschnitt 79,7 % der mit Perjeta behandelten und 80,6 % der mit Placebo behandelten Patienten wieder erholt hatten.
• -Die Gesamthäufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen war in der mit Placebo behandelten Gruppe 9,8% und in der mit Perjeta behandelten Gruppe 13,2%, wobei die Mehrheit der Reaktionen leicht- oder mittelgradig war. Am ersten Tag, an dem nur Perjeta verabreicht wurde, waren die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0%) in der mit Perjeta behandelten Gruppe Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerz, Asthenie, Überempfindlichkeit und Erbrechen. Im zweiten Zyklus, in dem alle Arzneimittel am selben Tag verabreicht wurden, waren Müdigkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Dysgeusie, Überempfindlichkeit, Myalgie und Erbrechen die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0%) in der mit Perjeta behandelten Gruppe.
• -In den Studien mit neoadjuvanter und adjuvanter Gabe wurde Perjeta am selben Tag wie die anderen Studienmedikamente verabreicht. Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 18,6% - 25,0% der Patienten am ersten Tag der Gabe von Perjeta (in Kombination mit Herceptin und Chemotherapie) auf. Art und Schwere der Ereignisse stimmten mit den Beobachtungen in der CLEOPATRA-Studie überein, wobei die Reaktionen überwiegend leicht oder mittelschwer waren. In der APHINITY-Studie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 21% der Patienten am ersten Tag der Gabe von Perjeta (in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie) und bei 18% der Patienten im Placeboarm auf. Die Inzidenz von Reaktionen vom Grad 3-4 betrug im Perjeta-Arm 1% und im Placeboarm 0,7%.
• +Die Gesamthäufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen war in der mit Placebo behandelten Gruppe 9,8 % und in der mit Perjeta behandelten Gruppe 13,2 %, wobei die Mehrheit der Reaktionen leicht- oder mittelgradig war. Am ersten Tag, an dem nur Perjeta verabreicht wurde, waren die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0 %) in der mit Perjeta behandelten Gruppe Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerz, Asthenie, Überempfindlichkeit und Erbrechen. Im zweiten Zyklus, in dem alle Arzneimittel am selben Tag verabreicht wurden, waren Müdigkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Dysgeusie, Überempfindlichkeit, Myalgie und Erbrechen die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0 %) in der mit Perjeta behandelten Gruppe.
• +In den Studien mit neoadjuvanter und adjuvanter Gabe wurde Perjeta am selben Tag wie die anderen Studienmedikamente verabreicht. Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 18,6 % - 25,0 % der Patienten am ersten Tag der Gabe von Perjeta (in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie) auf. Art und Schwere der Ereignisse stimmten mit den Beobachtungen in der CLEOPATRA-Studie überein, wobei die Reaktionen überwiegend leicht oder mittelschwer waren. In der APHINITY-Studie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 21 % der Patienten am ersten Tag der Gabe von Perjeta (in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie) und bei 18 % der Patienten im Placeboarm auf. Die Inzidenz von Reaktionen vom Grad 3-4 betrug im Perjeta-Arm 1 % und im Placeboarm 0,7 %.
• -In der CLEOPATRA-Studie betrug die Gesamthäufigkeit der als Überempfindlichkeit/Anaphylaxie berichteten Ereignisse in der Placebogruppe 9,3% und bei den mit Perjeta behandelten Patienten 11,3%, von denen 2,5% bzw. 2,0% vom NCI-CTCAE (Version 3) Grad 3-4 waren. Insgesamt entwickelten 2 Patienten in der Placebogruppe und 4 Patienten in der mit Perjeta behandelten Gruppe eine Anaphylaxie. In den Studien mit neoadjuvanter und adjuvanter Behandlung korrelierten die Überempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignisse mit den in der CLEOPATRA-Studie beobachteten. In einer der beiden neoadjuvanten Studien entwickelten zwei Patienten in der mit Perjeta und Docetaxel behandelten Gruppe eine Anaphylaxie. Sowohl in der TRYPHAENA- als auch in der APHINITY-Studie war die Gesamthäufigkeit von Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Perjeta und TCH (Docetaxel, Carboplatin und Herceptin) behandelten Gruppe mit 13,2% bzw. 7,6% am höchsten, wobei es sich bei 2,6% bzw. 1.3% um Ereignisse vom Grad 3-4 handelte.
• -In der APHINITY-Studie betrug die Gesamthäufigkeit von Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Perjeta behandelten Gruppe 5% und in der Placebogruppe 4%.
• +In der CLEOPATRA-Studie betrug die Gesamthäufigkeit der als Überempfindlichkeit/Anaphylaxie berichteten Ereignisse in der Placebogruppe 9,3 % und bei den mit Perjeta behandelten Patienten 11,3 %, von denen 2,5 % bzw. 2,0 % vom NCI-CTCAE (Version 3) Grad 3-4 waren. Insgesamt entwickelten 2 Patienten in der Placebogruppe und 4 Patienten in der mit Perjeta behandelten Gruppe eine Anaphylaxie. In den Studien mit neoadjuvanter und adjuvanter Behandlung korrelierten die Überempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignisse mit den in der CLEOPATRA-Studie beobachteten. In einer der beiden neoadjuvanten Studien entwickelten zwei Patienten in der mit Perjeta und Docetaxel behandelten Gruppe eine Anaphylaxie. Sowohl in der TRYPHAENA- als auch in der APHINITY-Studie war die Gesamthäufigkeit von Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Perjeta und TCH (Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab) behandelten Gruppe mit 13,2 % bzw. 7,6 % am höchsten, wobei es sich bei 2,6 % bzw. 1.3 % um Ereignisse vom Grad 3-4 handelte.
• +In der APHINITY-Studie betrug die Gesamthäufigkeit von Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Perjeta behandelten Gruppe 5 % und in der Placebogruppe 4 %.
• -In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs kam es bei 68,4% der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 48,7% der mit Placebo behandelten Patienten zu Diarrhöe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die meisten Ereignisse waren von leichtem bis mässigem Schweregrad und traten in den ersten Behandlungszyklen auf. Die Inzidenz von Diarrhöe vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien betrug bei den mit Perjeta behandelten Patienten 9,3%, im Vergleich zu 5,1% bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die mediane Dauer der längsten Episode betrug bei den mit Perjeta behandelten Patienten 18 Tage und bei den mit Placebo behandelten Patienten 8 Tage. Ereignisse von Diarrhöe sprachen gut auf eine proaktive Behandlung mit Antidiarrhoika an.
• -In der NEOSPHERE Studie trat bei 45,8% der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten Diarrhöe auf, im Vergleich zu 33,6% der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA Studie trat Diarrhöe bei 72,3% der neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten auf und bei 61,4% der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In beiden Studien waren die meisten Ereignisse leicht bis mittelschwer.
• -In der APHINITY Studie wurde eine höhere Inzidenz von Diarrhöe im mit Perjeta behandelten Arm (71,2%) verglichen mit dem Placebo-Arm (45,2%) festgestellt. Diarrhöe Grad ≥3 wurde bei 9,8% der Patienten im Perjeta-Arm vs. 3,7% im Placebo-Arm berichtet. Die Mehrzahl der Ereignisse war vom Schweregrad 1 oder 2. Die höchste Inzidenz von Diarrhöe (alle Grade) wurde während des Zeitraums mit zielgerichteter Therapie (targeted therapy) + Taxan-Chemotherapie (61,4% der Patienten im Perjeta-Arm vs. 33,8% der Patienten im Placebo-Arm) berichtet. Die Inzidenz von Diarrhöe war folgenderweise nach Chemotherapie-Regime aufgeschlüsselt: (Ptz = Pertuzumab; H= Trastuzumab; AC = Anthracycline; TCH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab): 67% in dem mit Ptz + H + AC-Chemo behandelten Arm, 85% in dem mit Ptz + TCH behandelten Arm, 41% in dem mit Pla + H + AC-Chemo behandelten Arm, 62% in dem mit Pla + TCH behandelten Arm. Die Inzidenz von Diarrhöen nahm nach Ende der Chemotherapie ab und betraf 18,1% der Patienten im Perjeta-Arm vs. 9,2% der Patienten im Placebo-Arm im Post-Chemotherapie Zeitraum mit zielgerichteter Therapie. Die mediane Dauer von Diarrhöe jeglichen Grades betrug in der mit Perjeta behandelten Gruppe 8 Tage und in der Placebogruppe 6 Tage. Die mediane Dauer von Grad ≥3 Diarrhöe betrug in der mit Perjeta behandelten Gruppe 20 Tage und in der Placebogruppe 8 Tage. In der mit Perjeta behandelten Gruppe mussten mehr Patienten wegen Diarrhöe als schwerwiegendem unerwünschten Ereignis stationär aufgenommen werden (2,4%) als in der Placebogruppe (0,7%).
• -Die Diarrhöe-Symptomatik zeigte einen Anstieg um +22,3 (95% KI 21,0, 23,6) im Perjeta-Arm vs. +9,2 (95% KI 8,2, 10,2) im Placeboarm. Die Diarrhöe-Symptomatik kehrte im Perjeta-Arm nach Abschluss der HER2 Therapie auf das Anfangsniveau zurück.
• +In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs kam es bei 68,4 % der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 48,7 % der mit Placebo behandelten Patienten zu Diarrhöe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die meisten Ereignisse waren von leichtem bis mässigem Schweregrad und traten in den ersten Behandlungszyklen auf. Die Inzidenz von Diarrhöe vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien betrug bei den mit Perjeta behandelten Patienten 9,3 %, im Vergleich zu 5,1 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die mediane Dauer der längsten Episode betrug bei den mit Perjeta behandelten Patienten 18 Tage und bei den mit Placebo behandelten Patienten 8 Tage. Ereignisse von Diarrhöe sprachen gut auf eine proaktive Behandlung mit Antidiarrhoika an.
• +In der NEOSPHERE Studie trat bei 45,8 % der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten Diarrhöe auf, im Vergleich zu 33,6 % der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA Studie trat Diarrhöe bei 72,3 % der neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten auf und bei 61,4 % der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In beiden Studien waren die meisten Ereignisse leicht bis mittelschwer.
• +In der APHINITY Studie wurde eine höhere Inzidenz von Diarrhöe im mit Perjeta behandelten Arm (71,2 %) verglichen mit dem Placebo-Arm (45,2 %) festgestellt. Diarrhöe Grad ≥3 wurde bei 9,8 % der Patienten im Perjeta-Arm vs. 3,7 % im Placebo-Arm berichtet. Die Mehrzahl der Ereignisse war vom Schweregrad 1 oder 2. Die höchste Inzidenz von Diarrhöe (alle Grade) wurde während des Zeitraums mit zielgerichteter Therapie (targeted therapy) + Taxan-Chemotherapie (61,4 % der Patienten im Perjeta-Arm vs. 33,8 % der Patienten im Placebo-Arm) berichtet. Die Inzidenz von Diarrhöe war folgenderweise nach Chemotherapie-Regime aufgeschlüsselt: (Ptz = Pertuzumab; H= Trastuzumab; AC = Anthracycline; TCH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab): 67 % in dem mit Ptz + H + AC-Chemo behandelten Arm, 85 % in dem mit Ptz + TCH behandelten Arm, 41 % in dem mit Pla + H + AC-Chemo behandelten Arm, 62 % in dem mit Pla + TCH behandelten Arm. Die Inzidenz von Diarrhöen nahm nach Ende der Chemotherapie ab und betraf 18,1 % der Patienten im Perjeta-Arm vs. 9,2 % der Patienten im Placebo-Arm im Post-Chemotherapie Zeitraum mit zielgerichteter Therapie. Die mediane Dauer von Diarrhöe jeglichen Grades betrug in der mit Perjeta behandelten Gruppe 8 Tage und in der Placebogruppe 6 Tage. Die mediane Dauer von Grad ≥3 Diarrhöe betrug in der mit Perjeta behandelten Gruppe 20 Tage und in der Placebogruppe 8 Tage. In der mit Perjeta behandelten Gruppe mussten mehr Patienten wegen Diarrhöe als schwerwiegendem unerwünschten Ereignis stationär aufgenommen werden (2,4 %) als in der Placebogruppe (0,7 %).
• +Die Diarrhöe-Symptomatik zeigte einen Anstieg um +22,3 (95 % KI 21,0, 23,6) im Perjeta-Arm vs. +9,2 (95 % KI 8,2, 10,2) im Placeboarm. Die Diarrhöe-Symptomatik kehrte im Perjeta-Arm nach Abschluss der HER2 Therapie auf das Anfangsniveau zurück.
• -In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs traten bei 51,7% der mit Perjeta behandelten Patienten Ausschläge auf, im Vergleich zu 38,9% der mit Placebo behandelten Patienten. Die meisten Fälle waren vom Schweregrad 1 oder 2, traten während der ersten 2 Zyklen auf und sprachen auf eine Standardbehandlung, wie z.B. eine topische oder orale Akne-Behandlung, an.
• -In der NEOSPHERE Studie traten bei 40,2% der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten Ausschläge auf, im Vergleich zu 29,0% der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten.
• -In der TRYPHAENA Studie traten Ausschläge bei 36,8% der neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten und bei 20,0% der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von Ausschlägen bei Patienten, die sechs Zyklen Perjeta erhielten, war höher als bei Patienten, die drei Zyklen Perjeta erhielten, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie.
• -In der APHINITY Studie traten Ausschläge bei 25,8% der Patienten im Perjeta-Arm vs. 20,3% der Patienten im Placebo-Arm als Nebenwirkung auf. Die Mehrzahl der Ausschläge war vom Schweregrad 1 oder 2.
• +In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs traten bei 51,7 % der mit Perjeta behandelten Patienten Ausschläge auf, im Vergleich zu 38,9 % der mit Placebo behandelten Patienten. Die meisten Fälle waren vom Schweregrad 1 oder 2, traten während der ersten 2 Zyklen auf und sprachen auf eine Standardbehandlung, wie z.B. eine topische oder orale Akne-Behandlung, an.
• +In der NEOSPHERE Studie traten bei 40,2 % der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten Ausschläge auf, im Vergleich zu 29,0 % der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten.
• +In der TRYPHAENA Studie traten Ausschläge bei 36,8 % der neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten und bei 20,0 % der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von Ausschlägen bei Patienten, die sechs Zyklen Perjeta erhielten, war höher als bei Patienten, die drei Zyklen Perjeta erhielten, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie.
• +In der APHINITY Studie traten Ausschläge bei 25,8 % der Patienten im Perjeta-Arm vs. 20,3 % der Patienten im Placebo-Arm als Nebenwirkung auf. Die Mehrzahl der Ausschläge war vom Schweregrad 1 oder 2.
• -In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs war die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.3 zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen (86,3% bei den mit Perjeta behandelten Patienten und 86,6% bei den mit Placebo behandelten Patienten, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 60,7% bzw. 64,8% der Patienten).
• -In der NEOSPHERE Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, bei 74,5%, verglichen mit 84,5% bei Patienten, die mit Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 50,9% bzw. 60,2%. In der TRYPHAENA Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelt wurden, bei 85,3% und bei Patienten, die mit FEC gefolgt von neoadjuvant Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, bei 77,0%, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 66,7% bzw. 59,5%.
• -In der APHINITY Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 - 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.4 bei mit Perjeta, Trastuzumab und Chemotherapie behandelten Patienten bei 40,6% verglichen mit 39,1% bei Patienten, die mit Placebo, Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden, einschliesslich 28,3% bzw. 26,5% Neutropenien vom Grad 4.
• +In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs war die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.3 zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen (86,3 % bei den mit Perjeta behandelten Patienten und 86,6 % bei den mit Placebo behandelten Patienten, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 60,7 % bzw. 64,8 % der Patienten).
• +In der NEOSPHERE Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, bei 74,5 %, verglichen mit 84,5 % bei Patienten, die mit Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 50,9 % bzw. 60,2 %. In der TRYPHAENA Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelt wurden, bei 85,3 % und bei Patienten, die mit FEC gefolgt von neoadjuvant Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, bei 77,0 %, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 66,7 % bzw. 59,5 %.
• +In der APHINITY Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 - 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.4 bei mit Perjeta, Trastuzumab und Chemotherapie behandelten Patienten bei 40,6 % verglichen mit 39,1 % bei Patienten, die mit Placebo, Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden, einschliesslich 28,3 % bzw. 26,5 % Neutropenien vom Grad 4.
• -In der Zulassungsstudie CLEOPATRA kam es bei der Mehrzahl der Patienten beider Behandlungsgruppen zu mindestens einem Ereignis von Leukopenie (bei 63,0% der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 58,3% der mit Placebo behandelten Patienten), wovon die meisten Neutropenie-Ereignisse waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine febrile Neutropenie trat bei 13,7% der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 7,6% der mit Placebo behandelten Patienten auf. In beiden Behandlungsgruppen war der Anteil der Patienten, bei denen eine febrile Neutropenie auftrat, im ersten Therapiezyklus am höchsten und nahm danach stetig ab. Bei asiatischen Patienten wurde im Vergleich zu Patienten anderer Bevölkerungsgruppen und anderer geographischer Regionen in beiden Behandlungsgruppen eine erhöhte Inzidenz febriler Neutropenie beobachtet. Bei asiatischen Patienten war die Inzidenz febriler Neutropenie in der mit Perjeta behandelten Gruppe (25,8%) höher als in der mit Placebo behandelten Gruppe (11,3%).
• -In der NEOSPHERE Studie trat bei 8,4% der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten febrile Neutropenie auf, im Vergleich zu 7,5% der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA Studie trat febrile Neutropenie bei 17,1% der neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten auf und bei 9,3% der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA Studie war die Häufigkeit von febriler Neutropenie bei Patienten, die sechs Zyklen Perjeta erhielten, höher als bei Patienten, die drei Zyklen Perjeta erhielten, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie. Wie in der CLEOPATRA Studie wurde in beiden neoadjuvanten Studien bei asiatischen Patienten im Vergleich zu anderen Patienten eine höhere Inzidenz von Neutropenie und febriler Neutropenie beobachtet. In der NEOSPHERE Studie trat bei 8,3% der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten asiatischen Patienten febrile Neutropenie auf, im Vergleich zu 4,0% der neoadjuvant mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten asiatischen Patienten.
• -In der APHINITY Studie trat eine febrile Neutropenie bei 12,1% der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 11,1% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Wie in den CLEOPATRA, TRYPHAENA und NEOSPHERE Studien wurde in der APHINITY Studie eine höhere Inzidenz febriler Neutropenien bei mit Perjeta behandelten asiatischen Patienten im Vergleich zu anderen Bevölkerungsgruppen beobachtet (15,9% der mit Perjeta behandelten Patienten und 9,9% der mit Placebo behandelten Patienten).
• +In der Zulassungsstudie CLEOPATRA kam es bei der Mehrzahl der Patienten beider Behandlungsgruppen zu mindestens einem Ereignis von Leukopenie (bei 63,0 % der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 58,3 % der mit Placebo behandelten Patienten), wovon die meisten Neutropenie-Ereignisse waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine febrile Neutropenie trat bei 13,7 % der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 7,6 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. In beiden Behandlungsgruppen war der Anteil der Patienten, bei denen eine febrile Neutropenie auftrat, im ersten Therapiezyklus am höchsten und nahm danach stetig ab. Bei asiatischen Patienten wurde im Vergleich zu Patienten anderer Bevölkerungsgruppen und anderer geographischer Regionen in beiden Behandlungsgruppen eine erhöhte Inzidenz febriler Neutropenie beobachtet. Bei asiatischen Patienten war die Inzidenz febriler Neutropenie in der mit Perjeta behandelten Gruppe (25,8 %) höher als in der mit Placebo behandelten Gruppe (11,3 %).
• +In der NEOSPHERE Studie trat bei 8,4 % der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten febrile Neutropenie auf, im Vergleich zu 7,5 % der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA Studie trat febrile Neutropenie bei 17,1 % der neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten auf und bei 9,3 % der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA Studie war die Häufigkeit von febriler Neutropenie bei Patienten, die sechs Zyklen Perjeta erhielten, höher als bei Patienten, die drei Zyklen Perjeta erhielten, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie. Wie in der CLEOPATRA Studie wurde in beiden neoadjuvanten Studien bei asiatischen Patienten im Vergleich zu anderen Patienten eine höhere Inzidenz von Neutropenie und febriler Neutropenie beobachtet. In der NEOSPHERE Studie trat bei 8,3 % der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten asiatischen Patienten febrile Neutropenie auf, im Vergleich zu 4,0 % der neoadjuvant mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten asiatischen Patienten.
• +In der APHINITY Studie trat eine febrile Neutropenie bei 12,1 % der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 11,1 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Wie in den CLEOPATRA, TRYPHAENA und NEOSPHERE Studien wurde in der APHINITY Studie eine höhere Inzidenz febriler Neutropenien bei mit Perjeta behandelten asiatischen Patienten im Vergleich zu anderen Bevölkerungsgruppen beobachtet (15,9 % der mit Perjeta behandelten Patienten und 9,9 % der mit Placebo behandelten Patienten).
• -Die Patienten der pivotalen Studie bei metastasiertem Brustkrebs wurden zu mehreren Zeitpunkten auf Antikörper untersucht, die sich gegen den Wirkstoff von Perjeta richten (Anti-Drug Antibodies, ADA). 6,7% (25/372) der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe und 3,3% (13/389) der Patienten in der mit Perjeta behandelten Gruppe wurden positiv auf ADA getestet. In der BERENICE-Studie wurden 4,1% (16/392) der mit Perjeta behandelten Patienten positiv auf ADA getestet. Bei keinem dieser Patienten traten anaphylaktische/Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in eindeutigem Zusammenhang mit ADA standen.
• +Die Patienten der pivotalen Studie bei metastasiertem Brustkrebs wurden zu mehreren Zeitpunkten auf Antikörper untersucht, die sich gegen den Wirkstoff von Perjeta richten (Anti-Drug Antibodies, ADA). 6,7 % (25/372) der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe und 3,3 % (13/389) der Patienten in der mit Perjeta behandelten Gruppe wurden positiv auf ADA getestet. In der BERENICE-Studie wurden 4,1 % (16/392) der mit Perjeta behandelten Patienten positiv auf ADA getestet. Bei keinem dieser Patienten traten anaphylaktische/Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in eindeutigem Zusammenhang mit ADA standen.
• -In den Studien CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY und BERENICE waren 464 Patienten, die mit Perjeta behandelt wurden, ≥65 Jahre alt und 47 waren ≥75 Jahre alt. Die häufigsten (≥10%) unerwünschten Reaktionen vom Grad 3-4 in beiden Altersgruppen waren Neutropenie (22% in der Altersgruppe ≥65 Jahre, 23% in der Altersgruppe ≥75 Jahre), febrile Neutropenie (12% in der Altersgruppe ≥65 Jahre, 13% in der Altersgruppe ≥75 Jahre), Diarrhöe (15% in der Altersgruppe ≥65 Jahre, 17% in der Altersgruppe ≥75 Jahre) und Anämie (15% in der Altersgruppe ≥75 Jahre).
• -Die Inzidenz der folgenden unerwünschten Ereignisse jeglichen Grades war bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre mindestens 5% höher als bei Patienten der Altersgruppe <65 Jahre: Verminderter Appetit (13% höher), Anämie (7% höher), Gewichtsabnahme (7% höher), Asthenie (7% höher), Dysgeusie (7% höher), periphere Neuropathie, Hypomagnesiämie (jeweils 5% höher) und Diarrhöe.
• +In den Studien CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY und BERENICE waren 464 Patienten, die mit Perjeta behandelt wurden, ≥ 65 Jahre alt und 47 waren ≥ 75 Jahre alt. Die häufigsten (≥ 10 %) unerwünschten Reaktionen vom Grad 3-4 in beiden Altersgruppen waren Neutropenie (22 % in der Altersgruppe ≥ 65 Jahre, 23 % in der Altersgruppe ≥ 75 Jahre), febrile Neutropenie (12 % in der Altersgruppe ≥ 65 Jahre, 13 % in der Altersgruppe ≥ 75 Jahre), Diarrhöe (15 % in der Altersgruppe ≥ 65 Jahre, 17 % in der Altersgruppe ≥ 75 Jahre) und Anämie (15 % in der Altersgruppe ≥ 75 Jahre).
• +Die Inzidenz der folgenden unerwünschten Ereignisse jeglichen Grades war bei Patienten der Altersgruppe ≥ 65 Jahre mindestens 5 % höher als bei Patienten der Altersgruppe < 65 Jahre: Verminderter Appetit (13 % höher), Anämie (7 % höher), Gewichtsabnahme (7 % höher), Asthenie (7 % höher), Dysgeusie (7 % höher), periphere Neuropathie, Hypomagnesiämie (jeweils 5 % höher) und Diarrhöe.
• -Diese multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie wurde bei 808 Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs durchgeführt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und mit Placebo plus Herceptin und Docetaxel oder Perjeta plus Herceptin und Docetaxel behandelt.
• +Diese multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie wurde bei 808 Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs durchgeführt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und mit Placebo plus Trastuzumab und Docetaxel oder Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel behandelt.
• -Zum Zeitpunkt der primären Analyse zeigte sich eine Differenz im medianen PFS von 6,1 Monaten (medianes PFS von 12,4 Monaten in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 18,5 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (Hazard-Ratio [HR] 0,62; 95% KI 0,51, 0,75; p <0,0001)). Die Ergebnisse des durch die Prüfärzte beurteilten PFS waren mit den Ergebnissen des durch das IRF beurteilten PFS vergleichbar.
• +Zum Zeitpunkt der primären Analyse zeigte sich eine Differenz im medianen PFS von 6,1 Monaten (medianes PFS von 12,4 Monaten in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 18,5 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (Hazard-Ratio [HR] 0,62; 95 % KI 0,51, 0,75; p < 0,0001)). Die Ergebnisse des durch die Prüfärzte beurteilten PFS waren mit den Ergebnissen des durch das IRF beurteilten PFS vergleichbar.
• -Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse des Gesamtüberlebens waren 389 Patienten verstorben (221 in der Placebogruppe (54,4%) und 168 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (41,8%)). Der statistisch signifikante Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe war erhalten geblieben (HR 0,68 [0,56; 0,84], p = 0,0002 Log-Rank-Test). Die mediane Dauer bis zum Tod betrug in der Placebogruppe 40,8 Monate und in der mit Perjeta behandelten Gruppe 56,5 Monate.
• -Die Differenz der Gesamtansprechrate zwischen den beiden Armen war 10,8% (69,3% in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 80,2% in der mit Perjeta behandelten Gruppe (95% KI 4,2, 17,5; p = 0,0011)).
• -Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die anhand der Zeit bis zur Symptomprogression auf der FACT-B TOI-PFB Subskala ermittelt wurde und als eine Reduktion des Subskalen-Scores um 5 Punkte definiert war, bestand zwischen den Behandlungsgruppen kein statistisch signifikanter Unterschied (HR 0,97; 95% KI 0,81, 1,16).
• +Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse des Gesamtüberlebens waren 389 Patienten verstorben (221 in der Placebogruppe (54,4 %) und 168 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (41,8 %)). Der statistisch signifikante Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe war erhalten geblieben (HR 0,68 [0,56; 0,84], p = 0,0002 Log-Rank-Test). Die mediane Dauer bis zum Tod betrug in der Placebogruppe 40,8 Monate und in der mit Perjeta behandelten Gruppe 56,5 Monate.
• +Die Differenz der Gesamtansprechrate zwischen den beiden Armen war 10,8 % (69,3 % in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 80,2 % in der mit Perjeta behandelten Gruppe (95 % KI 4,2, 17,5; p = 0,0011)).
• +Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die anhand der Zeit bis zur Symptomprogression auf der FACT-B TOI-PFB Subskala ermittelt wurde und als eine Reduktion des Subskalen-Scores um 5 Punkte definiert war, bestand zwischen den Behandlungsgruppen kein statistisch signifikanter Unterschied (HR 0,97; 95 % KI 0,81, 1,16).
• -In der Phase II Studie NEOSPHERE wurden 417 Patienten mit operablem, lokal fortgeschrittenem oder entzündlichem HER2-positivem Brustkrebs (T2-4d) neoadjuvant behandelt. Die Patienten erhielten nach Randomisierung eine der folgenden vier Kombinationen vor der Operation: Herceptin plus Docetaxel, Perjeta plus Herceptin plus Docetaxel, Perjeta plus Herceptin oder Perjeta plus Docetaxel.
• -Perjeta wurde intravenös als Initialdosis von 840 mg, gefolgt von 420 mg alle drei Wochen über vier Zyklen verabreicht. Herceptin wurde intravenös als Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg alle drei Wochen über vier Zyklen verabreicht.
• -Docetaxel wurde alle drei Wochen über 4 Zyklen verabreicht. Nach der Operation erhielten alle Patienten drei Zyklen mit 5-Fluorouracil (600 mg/m2), Epirubicin (90 mg/m2), Cyclophosphamid (600 mg/m2) (FEC) intravenös alle drei Wochen und intravenöses Herceptin alle drei Wochen, bis eine Therapiedauer von insgesamt einem Jahr abgeschlossen war. Die Patienten im Behandlungsarm mit Perjeta plus Herceptin erhielten nach der Operation zunächst vier Zyklen Docetaxel alle drei Wochen und danach FEC, sodass alle Patienten äquivalente kumulative Dosen der Chemotherapeutika erhielten.
• +In der Phase II Studie NEOSPHERE wurden 417 Patienten mit operablem, lokal fortgeschrittenem oder entzündlichem HER2-positivem Brustkrebs (T2-4d) neoadjuvant behandelt. Die Patienten erhielten nach Randomisierung eine der folgenden vier Kombinationen vor der Operation: Trastuzumab plus Docetaxel, Perjeta plus Trastuzumab plus Docetaxel, Perjeta plus Trastuzumab oder Perjeta plus Docetaxel.
• +Perjeta wurde intravenös als Initialdosis von 840 mg, gefolgt von 420 mg alle drei Wochen über vier Zyklen verabreicht. Trastuzumab wurde intravenös als Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg alle drei Wochen über vier Zyklen verabreicht.
• +Docetaxel wurde alle drei Wochen über 4 Zyklen verabreicht. Nach der Operation erhielten alle Patienten drei Zyklen mit 5-Fluorouracil (600 mg/m2), Epirubicin (90 mg/m2), Cyclophosphamid (600 mg/m2) (FEC) intravenös alle drei Wochen und intravenöses Trastuzumab alle drei Wochen, bis eine Therapiedauer von insgesamt einem Jahr abgeschlossen war. Die Patienten im Behandlungsarm mit Perjeta plus Trastuzumab erhielten nach der Operation zunächst vier Zyklen Docetaxel alle drei Wochen und danach FEC, sodass alle Patienten äquivalente kumulative Dosen der Chemotherapeutika erhielten.
• -Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 49 - 50 Jahre, die Mehrzahl waren Kaukasier (71%), und alle Patienten waren weiblich). Bei 7% der Patientinnen lag ein entzündliches Mammakarzinom vor, bei 32% war das Mammakarzinom lokal fortgeschritten und bei 61% operabel. Bei ungefähr der Hälfte der Patientinnen in jeder Behandlungsgruppe war der Tumor Hormonrezeptor-positiv (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv).
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in nachfolgender Tabelle 3 dargestellt. Bei den Patientinnen unter Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel ergab sich im Vergleich zu Patientinnen, die Herceptin und Docetaxel erhielten, eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der bpCR-Rate (Brust) (45,8% vs. 29,0%, p = 0,0141) und ebenfalls der tpCR Rate (Brust und Lymphknoten) 39,3% vs. 21,5%; p = 0,0063.
• +Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 49 - 50 Jahre, die Mehrzahl waren Kaukasier (71 %), und alle Patienten waren weiblich). Bei 7 % der Patientinnen lag ein entzündliches Mammakarzinom vor, bei 32 % war das Mammakarzinom lokal fortgeschritten und bei 61 % operabel. Bei ungefähr der Hälfte der Patientinnen in jeder Behandlungsgruppe war der Tumor Hormonrezeptor-positiv (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv).
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in nachfolgender Tabelle 3 dargestellt. Bei den Patientinnen unter Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel ergab sich im Vergleich zu Patientinnen, die Trastuzumab und Docetaxel erhielten, eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der bpCR-Rate (Brust) (45,8 % vs. 29,0 %, p = 0,0141) und ebenfalls der tpCR Rate (Brust und Lymphknoten) 39,3 % vs. 21,5 %; p = 0,0063.
• -n (%) [95% KI] 23 (21,5%) [14,1, 30,5] 42 (39,3%) [30,0, 49,2] 12 (11,2%) [5,9, 18,8] 17 (17,7%) [10,7, 26,8]
• +n (%) [95 % KI] 23 (21,5 %) [14,1, 30,5] 42 (39,3 %) [30,0, 49,2] 12 (11,2 %) [5,9, 18,8] 17 (17,7 %) [10,7, 26,8]
• -n (%) [95% KI] 6 (12,0%) [4,5, 24,3] 11 (22,0%) [11,5, 36,0] 1 (2,0%) [0,0, 10,0] 4 (8,7%) [2,4, 20,8]
• +n (%) [95 % KI] 6 (12,0 %) [4,5, 24,3] 11 (22,0 %) [11,5, 36,0] 1 (2,0 %) [0,0, 10,0] 4 (8,7 %) [2,4, 20,8]
• -n (%) [95% KI] 17 (29,8%) [18,4, 43,4] 31 (54,4%) [40,7, 67,6] 11 (20,0%) [10,4, 33,0] 13 (26,0%) [14,6, 40,3]
• +n (%) [95 % KI] 17 (29,8 %) [18,4, 43,4] 31 (54,4 %) [40,7, 67,6] 11 (20,0 %) [10,4, 33,0] 13 (26,0 %) [14,6, 40,3]
• -Die Langzeitergebnisse nach 5 Jahren sehen im Vergleich Ptz + T + D vs T + D folgendermassen aus (explorative Analyse): Progressionsfreies Überleben (PFS) HR 0,69 (95% KI 0,34, 1,40); Krankheitsfreies Überleben (DFS) HR 0,60 (95% KI 0,28, 1,27).
• -Das Auftreten eines Rezidivs im Zeitraum von 5 Jahren nach der Operation war signifikant mit Erreichen einer tpCR nach neoadjuvanter Behandlung korreliert: 22,6% (n = 73/323) aller Patientinnen ohne eine tpCR hatten eine Progression im Zeitraum von 5 Jahren, dagegen hatten nur 14,9% (n = 14/94) aller Patientinnen mit einer tpCR einen Rückfall oder Rezidiv. Die Zeit bis zur Progression betrug 70,6 vs. 75,6 Monate (HR 0,54 (95% KI 0,29, 1,00), p = 0,0459).
• -Im Disease Free Survival fand sich bei einer medianen Zeit von 67,2 bei Patientinnen ohne tpCR vs. 72,2 Monate bei Patientinnen mit tpCR kein signifikanter Unterschied (p = 0,2182; HR 0,68; 95%; KI 0,36, 1,26).
• +Die Langzeitergebnisse nach 5 Jahren sehen im Vergleich Ptz + T + D vs T + D folgendermassen aus (explorative Analyse): Progressionsfreies Überleben (PFS) HR 0,69 (95 % KI 0,34, 1,40); Krankheitsfreies Überleben (DFS) HR 0,60 (95 % KI 0,28, 1,27).
• +Das Auftreten eines Rezidivs im Zeitraum von 5 Jahren nach der Operation war signifikant mit Erreichen einer tpCR nach neoadjuvanter Behandlung korreliert: 22,6 % (n = 73/323) aller Patientinnen ohne eine tpCR hatten eine Progression im Zeitraum von 5 Jahren, dagegen hatten nur 14,9 % (n = 14/94) aller Patientinnen mit einer tpCR einen Rückfall oder Rezidiv. Die Zeit bis zur Progression betrug 70,6 vs. 75,6 Monate (HR 0,54 (95 % KI 0,29, 1,00), p = 0,0459).
• +Im Disease Free Survival fand sich bei einer medianen Zeit von 67,2 bei Patientinnen ohne tpCR vs. 72,2 Monate bei Patientinnen mit tpCR kein signifikanter Unterschied (p = 0,2182; HR 0,68; 95 %; KI 0,36, 1,26).
• -Die Patienten erhielten nach Randomisierung eine der folgenden drei neoadjuvanten Therapien, welche alle Perjeta und Herceptin in gleichen Dosierungen wie in Studie NEOSPHERE enthielten:
• -·3 Zyklen FEC mit Perjeta und Herceptin, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel mit Perjeta und Herceptin
• -·3 Zyklen FEC allein, gefolgt von 3 Zyklen mit Docetaxel, Perjeta und Herceptin
• -·6 Zyklen mit Docetaxel, Carboplatin und Herceptin in Kombination mit Perjeta (Anthrazklin-freies Regimen).
• -5-Fluorouracil (500 mg/m2), Epirubicin (100 mg/m2), Cyclophosphamid (600 mg/m2) (FEC) wurden intravenös alle drei Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Docetaxel wurde alle drei Wochen verabreicht. Im Therapiearm mit Perjeta in Kombination mit TCH wurde Docetaxel intravenös mit 75 mg/m2 ohne Möglichkeit einer Dosissteigerung auf 100 mg/m2 verabreicht. Carboplatin (AUC 6) wurde alle drei Wochen intravenös verabreicht. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 49-50 Jahre, die Mehrzahl waren Kaukasier (77%)), und alle Patienten waren weiblich. Insgesamt lag bei 6% der Patientinnen ein entzündliches Mammakarzinom vor, bei 25% war das Mammakarzinom lokal fortgeschritten und bei 69% operabel, wobei bei etwa der Hälfte der Patientinnen in jeder Behandlungsgruppe ein ER-positiver und/oder PgR-positiver Tumor vorlag.
• -Die Inzidenz von LVSD (in der Gesamtbehandlungsphase) war in der Gruppe, die zunächst Perjeta in Kombination mit Herceptin und FEC und anschliessend Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel erhalten hatte, 8,3%, in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 9,3% und in der mit Perjeta in Kombination mit TCH behandelten Gruppe 6,6%. Die Inzidenz von symptomatischer LVSD (Stauungsinsuffizienz) betrug in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 1,3% (ausschliesslich eines Patienten mit symptomatischer LVSD während der FEC-Behandlung vor Erhalt von Perjeta plus Herceptin und Docetaxel), und ebenso 1,3% in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit TCH erhalten hatte. In der Gruppe unter Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und FEC, gefolgt von Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel, entwickelte keiner der Patienten eine symptomatische LVSD.
• -Die tpCR-Raten (pathologische komplette Remission in Brust und Lymphknoten) waren 56,2% (95% KI 44,1, 67,8), 54,7% (95% KI 42,7, 66,2) und 63,6% (95% KI 51,9, 74,3). Die tpCR Raten waren in der Subgruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Tumor niedriger als bei Patienten mit Hormonrezeptor-negativem Tumor.
• +Die Patienten erhielten nach Randomisierung eine der folgenden drei neoadjuvanten Therapien, welche alle Perjeta und Trastuzumab in gleichen Dosierungen wie in Studie NEOSPHERE enthielten:
• +·3 Zyklen FEC mit Perjeta und Trastuzumab, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel mit Perjeta und Trastuzumab.
• +·3 Zyklen FEC allein, gefolgt von 3 Zyklen mit Docetaxel, Perjeta und Trastuzumab.
• +·6 Zyklen mit Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab in Kombination mit Perjeta (Anthrazklin-freies Regimen).
• +5-Fluorouracil (500 mg/m2), Epirubicin (100 mg/m2), Cyclophosphamid (600 mg/m2) (FEC) wurden intravenös alle drei Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Docetaxel wurde alle drei Wochen verabreicht. Im Therapiearm mit Perjeta in Kombination mit TCH wurde Docetaxel intravenös mit 75 mg/m2 ohne Möglichkeit einer Dosissteigerung auf 100 mg/m2 verabreicht. Carboplatin (AUC 6) wurde alle drei Wochen intravenös verabreicht. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 49-50 Jahre, die Mehrzahl waren Kaukasier (77 %)), und alle Patienten waren weiblich. Insgesamt lag bei 6 % der Patientinnen ein entzündliches Mammakarzinom vor, bei 25 % war das Mammakarzinom lokal fortgeschritten und bei 69 % operabel, wobei bei etwa der Hälfte der Patientinnen in jeder Behandlungsgruppe ein ER-positiver und/oder PgR-positiver Tumor vorlag.
• +Die Inzidenz von LVSD (in der Gesamtbehandlungsphase) war in der Gruppe, die zunächst Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und FEC und anschliessend Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel erhalten hatte, 8,3 %, in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 9,3 % und in der mit Perjeta in Kombination mit TCH behandelten Gruppe 6,6 %. Die Inzidenz von symptomatischer LVSD (Stauungsinsuffizienz) betrug in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 1,3 % (ausschliesslich eines Patienten mit symptomatischer LVSD während der FEC-Behandlung vor Erhalt von Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel), und ebenso 1,3 % in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit TCH erhalten hatte. In der Gruppe unter Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und FEC, gefolgt von Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel, entwickelte keiner der Patienten eine symptomatische LVSD.
• +Die tpCR-Raten (pathologische komplette Remission in Brust und Lymphknoten) waren 56,2 % (95 % KI 44,1, 67,8), 54,7 % (95 % KI 42,7, 66,2) und 63,6 % (95 % KI 51,9, 74,3). Die tpCR Raten waren in der Subgruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Tumor niedriger als bei Patienten mit Hormonrezeptor-negativem Tumor.
• -Im adjuvanten Setting, basierend auf Daten aus der Studie APHINITY, werden HER2-positive Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und hohem Rezidivrisiko als solche mit nodalpositiver oder Hormonrezeptor-negativer Erkrankung definiert.
• +Im adjuvanten Setting, basierend auf Daten aus der Studie APHINITY, werden HER2-positive Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und hohem Rezidivrisiko als solche mit nodal-positiver oder Hormonrezeptor-negativer Erkrankung definiert.
• -Bei der APHINITY-Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 4'804 Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium, denen der Primärtumor vor der Randomisierung chirurgisch entfernt wurde. Die Patienten wurden randomisiert, um Perjeta oder ein Placebo in Kombination mit adjuvantem Herceptin und einer Chemotherapie zu erhalten. Die Prüfärzte wählten für die Patienten individuell eine der folgenden Chemotherapien mit oder ohne Anthrazykline:
• -·3 oder 4 Zyklen mit FEC oder 5-Fluoruracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid (FAC), gefolgt von 3 oder 4 Zyklen mit Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich verabreichtem Paclitaxel
• -·4 Zyklen mit AC oder EC, gefolgt von 3 oder 4 Zyklen mit Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich verabreichtem Paclitaxel
• +Bei der APHINITY-Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 4'804 Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium, denen der Primärtumor vor der Randomisierung chirurgisch entfernt wurde. Die Patienten wurden randomisiert, um Perjeta oder ein Placebo in Kombination mit adjuvantem Trastuzumab und einer Chemotherapie zu erhalten. Die Prüfärzte wählten für die Patienten individuell eine der folgenden Chemotherapien mit oder ohne Anthrazykline:
• +·3 oder 4 Zyklen mit FEC oder 5-Fluoruracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid (FAC), gefolgt von 3 oder 4 Zyklen mit Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich verabreichtem Paclitaxel.
• +·4 Zyklen mit AC oder EC, gefolgt von 3 oder 4 Zyklen mit Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich verabreichtem Paclitaxel.
• -Perjeta und Herceptin wurden beginnend an Tag 1 des ersten Taxan-haltigen Zyklus insgesamt 52 Wochen lang (maximal 18 Zyklen) oder bis zum erneuten Auftreten der Erkrankung, dem Widerruf der Einwilligung der Patienten oder dem Auftreten unbeherrschbarer Toxizität alle 3 Wochen intravenös verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»). 5-Fluoruracil, Epirubicin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Docetaxel, Paclitaxel und Carboplatin wurden in Standarddosen verabreicht. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten die Patienten eine Bestrahlungs- und/oder eine Hormontherapie nach der klinischen Standardvorgehensweise vor Ort.
• +Perjeta und Trastuzumab wurden beginnend an Tag 1 des ersten Taxan-haltigen Zyklus insgesamt 52 Wochen lang (maximal 18 Zyklen) oder bis zum erneuten Auftreten der Erkrankung, dem Widerruf der Einwilligung der Patienten oder dem Auftreten unbeherrschbarer Toxizität alle 3 Wochen intravenös verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»). 5-Fluoruracil, Epirubicin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Docetaxel, Paclitaxel und Carboplatin wurden in Standarddosen verabreicht. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten die Patienten eine Bestrahlungs- und/oder eine Hormontherapie nach der klinischen Standardvorgehensweise vor Ort.
• -Die demografischen Daten waren in den beiden Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 51 Jahre und mehr als 99% der Patienten waren weiblich. Die meisten Patienten wiesen einen Tumor mit Lymphknotenbefall (63%) und/oder einen Hormonrezeptor-positiven Tumor (64%) auf und waren kaukasisch (71%).
• -Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von bis zu 45,4 Monaten wurde in der APHINITY-Studie gezeigt, dass die Behandlung mit Perjeta+Herceptin+Chemotherapie zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des IDFS führte, was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 19% (HR = 0.81, 95% KI 0.66, 1.00, p = 0.0446) im Vergleich zu Placebo+Herceptin-Chemotherapie entsprach. Die Häufigkeiten der IDFS Ereignisse betrugen bei Gabe von Perjeta + Herceptin + Chemotherapie verglichen mit Placebo + Herceptin + Chemotherapie 94,06% bzw. 93,24% nach 3 Jahren und 92,28% bzw. 90,58% nach 4 Jahren.
• -Die Behandlung mit Perjeta + Herceptin + Chemotherapie führte auch zu statistisch signifikanten Verbesserungen der sekundären Endpunkte IDFS (einschliesslich zweiter primärer Krebserkrankungen, bei denen es sich nicht um Brustkrebs handelte) (HR 0,82; 95% KI 0,68, 0,99; p = 0,0430) und krankheitsfreies Überleben (HR 0,81; 95% KI 0,67, 0,98; p = 0,0327) im Vergleich zu der Behandlung mit Placebo + Herceptin + Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der ersten Interimsanalyse waren 80 Todesfälle (3,3%) in der Pertuzumab Gruppe und 89 Todesfälle (3,7%) in der Placebogruppe eingetreten.
• +Die demografischen Daten waren in den beiden Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 51 Jahre und mehr als 99 % der Patienten waren weiblich. Die meisten Patienten wiesen einen Tumor mit Lymphknotenbefall (63 %) und/oder einen Hormonrezeptor-positiven Tumor (64 %) auf und waren kaukasisch (71 %).
• +Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von bis zu 45,4 Monaten wurde in der APHINITY-Studie gezeigt, dass die Behandlung mit Perjeta + Trastuzumab + Chemotherapie zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des IDFS führte, was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 19 % (HR = 0.81, 95 % KI 0.66, 1.00, p = 0.0446) im Vergleich zu Placebo + Trastuzumab + Chemotherapie entsprach. Die Häufigkeiten der IDFS Ereignisse betrugen bei Gabe von Perjeta + Trastuzumab + Chemotherapie verglichen mit Placebo + Trastuzumab + Chemotherapie 94,06 % bzw. 93,24 % nach 3 Jahren und 92,28 % bzw. 90,58 % nach 4 Jahren.
• +Die Behandlung mit Perjeta + Trastuzumab + Chemotherapie führte auch zu statistisch signifikanten Verbesserungen der sekundären Endpunkte IDFS (einschliesslich zweiter primärer Krebserkrankungen, bei denen es sich nicht um Brustkrebs handelte) (HR 0,82; 95 % KI 0,68, 0,99; p = 0,0430) und krankheitsfreies Überleben (HR 0,81; 95 % KI 0,67, 0,98; p = 0,0327) im Vergleich zu der Behandlung mit Placebo + Trastuzumab + Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der ersten Interimsanalyse waren 80 Todesfälle (3,3 %) in der Pertuzumab Gruppe und 89 Todesfälle (3,7 %) in der Placebogruppe eingetreten.
• -Bei Patienten in bestimmten Hochrisikogruppen war der Nutzen von Perjeta stärker ausgeprägt, insbesondere bei Patienten mit Lymphknoten-positiver oder Hormonrezeptor-negativer Erkrankung. Die geschätzten IDFS-Raten in der Subgruppe mit Lymphknotenbefall betrugen bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 92,0% vs. 90,2% nach 3 Jahren und 89,9% vs. 86,7% nach 4 Jahren (HR = 0,77, 95% KI 0,62, 0,96), was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 23% entspricht. In der Subgruppe ohne Lymphknotenbefall betrugen die geschätzten IDFS-Raten bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 97,5% versus 98,4% nach 3 Jahren und 96,2% vs. 96,7% nach 4 Jahren (HR = 1,13, 95% KI 0,68, 1,86).
• -In der Hormonrezeptor-negativen Subgruppe betrugen die geschätzten IDFS-Raten bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 92,8% vs. 91,2% nach 3 Jahren und 91,0% vs. 88,7% nach 4 Jahren (HR = 0,76, 95% KI 0,56, 1,04), was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 24% entspricht.
• -In der Hormonrezeptor-positiven Subgruppe betrugen die geschätzten IDFS-Raten bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 94,8% vs. 94,4% nach 3 Jahren und 93,0% vs. 91,6% nach 4 Jahren (HR = 0,86, 95% KI 0,66, 1,13), was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 14% entspricht.
• +Bei Patienten in bestimmten Hochrisikogruppen war der Nutzen von Perjeta stärker ausgeprägt, insbesondere bei Patienten mit Lymphknoten-positiver oder Hormonrezeptor-negativer Erkrankung. Die geschätzten IDFS-Raten in der Subgruppe mit Lymphknotenbefall betrugen bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 92,0 % vs. 90,2 % nach 3 Jahren und 89,9 % vs. 86,7 % nach 4 Jahren (HR = 0,77, 95 % KI 0,62, 0,96), was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 23 % entspricht. In der Subgruppe ohne Lymphknotenbefall betrugen die geschätzten IDFS-Raten bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 97,5 % versus 98,4 % nach 3 Jahren und 96,2 % vs. 96,7 % nach 4 Jahren (HR = 1,13, 95 % KI 0,68, 1,86).
• +In der Hormonrezeptor-negativen Subgruppe betrugen die geschätzten IDFS-Raten bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 92,8 % vs. 91,2 % nach 3 Jahren und 91,0 % vs. 88,7 % nach 4 Jahren (HR = 0,76, 95 % KI 0,56, 1,04), was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 24 % entspricht.
• +In der Hormonrezeptor-positiven Subgruppe betrugen die geschätzten IDFS-Raten bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 94,8 % vs. 94,4 % nach 3 Jahren und 93,0 % vs. 91,6 % nach 4 Jahren (HR = 0,86, 95 % KI 0,66, 1,13), was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 14 % entspricht.
• -Es wurden keine auf ältere Patienten ausgerichteten Studien mit Pertuzumab durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pertuzumab. In dieser Analyse waren 32,5% (n = 143) der Patienten ≥65 Jahre und 9,1% (n = 40) der Patienten ≥75 Jahre alt.
• +Es wurden keine auf ältere Patienten ausgerichteten Studien mit Pertuzumab durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pertuzumab. In dieser Analyse waren 32,5 % (n = 143) der Patienten ≥65 Jahre und 9,1 % (n = 40) der Patienten ≥75 Jahre alt.
• -Glucoselösung (5%) darf nicht zur Verdünnung von Perjeta verwendet werden, da es sich in solchen Lösungen als instabil erwiesen hat.
• +Glucoselösung (5 %) darf nicht zur Verdünnung von Perjeta verwendet werden, da es sich in solchen Lösungen als instabil erwiesen hat.
• -Die benötigte Menge Perjeta Konzentrat (14 ml bzw. 2x 14 ml) soll aus der Durchstechflasche entnommen, und in einem Polyvinylchlorid (PVC) - oder PVC-freien Polyolefin-Infusionsbeutel mit 250 ml 0,9% Natriumchlorid verdünnt werden. Die entsprechende Menge Kochsalzlösung nicht vorgängig aus dem Infusionsbeutel entnehmen.
• +Die benötigte Menge Perjeta Konzentrat (14 ml bzw. 2x 14 ml) soll aus der Durchstechflasche mittels einer sterilen Nadel und Spritze entnommen, und in einem Polyvinylchlorid (PVC) - oder PVC-freien Polyolefin-Infusionsbeutel mit 250 ml 0,9 % Natriumchlorid verdünnt werden. Die entsprechende Menge Kochsalzlösung nicht vorgängig aus dem Infusionsbeutel entnehmen.
• -Zur Verdünnung dürfen keine Glucoselösungen (5%) verwendet werden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte zum Mischen der Lösung vorsichtig auf den Kopf gedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden.
• +Zur Verdünnung dürfen keine Glucoselösungen (5 %) verwendet werden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte zum Mischen der Lösung vorsichtig auf den Kopf gedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden.
• -August 2020.
• +November 2021.