• -Perjeta ist in Kombination mit Herceptin und Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs indiziert, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
• +Perjeta ist in Kombination mit Herceptin® und Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs indiziert, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
• +Perjeta ist in Kombination mit Herceptin und Docetaxel für die neoadjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidiv Risiko (entweder Tumorgrösse >2 cm Durchmesser oder mit Lymphknotenbefall) im Rahmen eines Therapieplanes für Brustkrebs im Frühstadium indiziert.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +
• -Es wird empfohlen, die Behandlung mit Perjeta in der Dreifachkombination bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten unakzeptabler Toxizität fortzuführen.
• +Metastasierender Brustkrebs
• +Es wird empfohlen, die Behandlung mit Perjeta in der Dreifachkombination bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten unakzeptabler Toxizität fortzuführen.
• +Neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs
• +Perjeta sollte alle drei Wochen im Einklang mit den vorstehenden Angaben über 3-6 Zyklen nach einem der folgenden Therapiepläne verabreicht werden:
• +·4 präoperative Zyklen Perjeta, Herceptin und Docetaxel gefolgt von 3 postoperativen Zyklen Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC)
• +·3 präoperative Zyklen FEC gefolgt von 3 präoperativen Zyklen Perjeta, Herceptin und Docetaxel
• +·6 präoperative Zyklen Perjeta in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin und Herceptin (TCH) (eine Steigerung der Docetaxel-Dosis auf über 75 mg/m2 wird nicht empfohlen).
• +Nach der Operation sollte die Behandlung mit Herceptin bis zur Dauer eines Jahres fortgesetzt werden. Für eine neoadjuvante Behandlung mit Perjeta über mehr als 6 Zyklen liegen keine ausreichenden Daten vor. Aufgrund unzureichender Evidenz kann die gleichzeitige Anwendung von Perjeta mit einem Anthrazyklin nicht empfohlen werden und es gibt keine Sicherheitsdaten für die sequentielle Verabreichung von Doxorubicin und Perjeta.
• +
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, ist der Handelsname Perjeta in der Patientenakte klar zu vermerken. Die Substituierung durch ein anderes biologisches Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser Fachinformation treffen nur auf Perjeta zu.
• -Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Unter Behandlung mit Perjeta wurden Infusionsreaktionen berichtet.
• -Eine infusionsbedingte Reaktion war in der pivotalen Phase-III-Studie CLEOPATRA definiert als jedes als Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, akute Infusionsreaktion oder Zytokin-Freisetzungssyndrom berichtetes Ereignis, das während einer Infusion oder am Tag einer Infusion auftrat. In der pivotalen Studie CLEOPATRA wurde die erste Perjeta-Dosis am Tag vor der Gabe von Herceptin und Docetaxel verabreicht, um Reaktionen in Zusammenhang mit Perjeta nachgehen zu können. Am ersten Tag, an dem nur Perjeta verabreicht wurde, waren die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1.0%) in der mit Perjeta behandelten Gruppe Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerz, Asthenie, Überempfindlichkeit und Erbrechen.
• -Im zweiten Zyklus, in dem alle Arzneimittel am selben Tag verabreicht wurden, waren Müdigkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Dysgeusie, Überempfindlichkeit, Myalgie und Erbrechen die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1.0%) in der mit Perjeta behandelten Gruppe. Bei der Verabreichung von Perjeta wird während und 60 Minuten nach der ersten Infusion sowie während und 30 Minuten nach den folgenden Perjeta-Infusionen eine engmaschige Überwachung des Patienten empfohlen. Bei Auftreten einer signifikanten infusionsbedingten Reaktion sollte die Infusion verlangsamt oder unterbrochen werden und es sollten geeignete medizinische Therapien verabreicht werden. Die Patienten sollten beurteilt und bis zum vollständigen Rückgang der Anzeichen und Symptome sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit schweren Infusionsreaktionen sollte ein dauerhaftes Absetzen von Perjeta erwogen werden. Die klinische Beurteilung sollte auf dem Schweregrad der vorausgegangenen Reaktion und dem Ansprechen auf die verabreichte Behandlung der unerwünschten Wirkung basieren.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie
• -Die Patienten sind engmaschig auf Überempfindlichkeitsreaktionen zu überwachen. In klinischen Studien wurde unter Perjeta schwere Überempfindlichkeit, einschliesslich Anaphylaxie, beobachtet. Es sollten Arzneimittel zur Behandlung solcher Reaktionen sowie entsprechende Notfallausrüstung zur unmittelbaren Verwendung bereitstehen. Bei schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen sollte die Infusion mit Perjeta unverzüglich abgebrochen werden.
• +Infusionsbedingte Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie
• +Unter Behandlung mit Perjeta wurden Infusionsreaktionen (jedes als Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, akute Infusionsreaktion oder Zytokin-Freisetzungssyndrom berichtetes Ereignis, das während einer Infusion oder am Tag einer Infusion auftrat) berichtet.
• +In klinischen Studien wurde unter Perjeta schwere Überempfindlichkeit, einschliesslich Anaphylaxie, beobachtet. Es sollten Arzneimittel zur Behandlung solcher Reaktionen sowie entsprechende Notfallausrüstung zur unmittelbaren Verwendung bereitstehen.
• +Bei der Verabreichung von Perjeta wird während und 60 Minuten nach der ersten Infusion sowie während und 30 Minuten nach den folgenden Perjeta-Infusionen eine engmaschige Überwachung des Patienten empfohlen. Bei Auftreten einer infusionsbedingten Reaktion sollte die Infusion verlangsamt oder unterbrochen werden und es sollten geeignete Massnahmen ergriffen werden. Die Patienten sollten bis zum vollständigen Rückgang der Symptome sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit schweren Infusionsreaktionen sollte die Infusion mit Perjeta unverzüglich abgebrochen werden und ein dauerhaftes Absetzen von Perjeta erwogen werden. Die klinische Beurteilung sollte auf dem Schweregrad der Reaktion und dem Ansprechen auf die Behandlung basieren.
• +Bei Arzneimitteln, die die HER2-Aktivität hemmen, einschliesslich Perjeta, sind Abnahmen der LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) berichtet worden.
• -Perjeta wurde nicht untersucht bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert ≤50%, einer kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) in der Vorgeschichte, Abnahmen der LVEF auf <50% während einer vorgängigen adjuvanten Therapie mit Herceptin und Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten (wie beispielsweise unkontrollierte Hypertonie, kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt, schwerwiegende behandlungsbedürftige kardiale Arrhythmie oder vorausgegangene Anthrazyklin-Exposition gegenüber 360 mg/m2 Doxorubicin oder dessen Äquivalent).
• -Die LVEF soll vor Beginn einer Behandlung mit Perjeta und in regelmässigen Abständen (z.B. alle drei Monate) während der Behandlung bestimmt werden, um zu gewährleisten, dass die LVEF innerhalb der institutionellen Grenzen des Normbereichs liegt.
• +Perjeta wurde nicht untersucht bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert ≤50%, einer kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) in der Vorgeschichte, Abnahmen der LVEF auf <50% während einer vorgängigen adjuvanten Therapie mit Herceptin und Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten (wie beispielsweise unkontrollierte Hypertonie, kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt, schwerwiegende behandlungsbedürftige kardiale Arrhythmie oder vorausgegangene Anthrazyklin-Exposition mit 360 mg/m2 Doxorubicin oder dessen Äquivalent).
• +Bei neoadjuvant behandelten Patienten war die Inzidenz von LVSD (linksventrikuläre systolische Dysfunktion) in den mit Perjeta behandelten Gruppen höher als in der mit Herceptin und Docetaxel behandelten Gruppe. Bei mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz von Abnahmen der LVEF festgestellt; bei allen Patienten normalisierte sich die LVEF wieder (≥50%).
• +Die LVEF soll vor Beginn einer Behandlung mit Perjeta und in regelmässigen Abständen (z.B. alle drei Monate bei metastasierender Erkrankung und alle sechs Wochen im Rahmen einer neoadjuvanten Therapie) während der Behandlung bestimmt werden, um zu gewährleisten, dass die LVEF innerhalb der institutionellen Grenzen des Normbereichs liegt.
• -·eine LVEF von 40-45% verbunden mit einer Abnahme um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert auftritt.
• +·eine LVEF von 40%-45% verbunden mit einer Abnahme um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert auftritt.
• -Die Wirkungen von Pertuzumab auf die Pharmakokinetik der gleichzeitig verabreichten zytotoxischen Wirkstoffe Trastuzumab, Docetaxel, Gemcitabin, Erlotinib und Capecitabine wurde im Rahmen von Studien untersucht. Es bestanden keine Hinweise auf pharmakokinetische Interaktionen zwischen Pertuzumab und einem dieser Wirkstoffe.
• +Die Wirkung von Pertuzumab auf die Pharmakokinetik der gleichzeitig verabreichten zytotoxischen Wirkstoffe Trastuzumab, Docetaxel, Gemcitabin, Erlotinib und Capecitabine wurde im Rahmen von Studien untersucht. Es bestanden keine Hinweise auf pharmakokinetische Interaktionen zwischen Pertuzumab und einem dieser Wirkstoffe.
• -Die Sicherheit von Perjeta wurde bei 808 Patienten in der randomisierten Studie CLEOPATRA (Phase-III Studie mit Perjeta plus Herceptin und Docetaxel im metastasierten Setting, n = 808) sowie in Studien der Phasen I und II bei Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen beurteilt.
• -Die Angaben zur Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen basieren auf der pivotalen Phase III Studie von Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel bei 808 Patienten aus der Gesamtbehandlungsphase in der Studie CLEOPATRA.
• -Das Sicherheitsprofil von Perjeta bleibt nach weiterer einjähriger Nachbeobachtung (mediane Gesamtdauer der Nachbeobachtung: 30 Monate) in der CLEOPATRA-Studie unverändert.
• -Die im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung gemeldeten Sicherheitsdaten und Laboranomalien korrelieren mit denjenigen aus den klinischen Studien mit Perjeta.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>50%), waren Diarrhöe, Alopezie und Neutropenie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3-4 (>10%) waren Neutropenie, febrile Neutropenie und Leukopenie.
• +Die Sicherheit von Perjeta wurde bei über 1600 Patienten mit Brustkrebs sowie in Phase-I- und -II-Studien bei Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen beurteilt, bei welchen Perjeta in Kombination mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen verabreicht wurde.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3-4 (>10%) waren Neutropenie, febrile Neutropenie und Leukopenie.
• -Infektionen und Infestationen
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (20.8% (Grad 3-4 0.7%)), Nasopharyngitis (16.9%).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (11,7% (Grad 3-4 0,3%)), Nasopharyngitis (10,8%).
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (53.4% (Grad 3-4 49.0%)), Anämie (24.0% (Grad 3-4 2.5%)), Leukopenie (18.4% (Grad 3-4 12.3%)), febrile Neutropenie (13.7% (Grad 3-5 13.7%)).
• -Störungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: Infusionsreaktionen (60.8%; im ersten Zyklus 13.2%).
• -Häufig: Überempfindlichkeit.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (29.7% (Grad 3-4 1.7%)).
• -Psychiatrische Störungen
• -Sehr häufig: Insomnie (15.7%).
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Periphere Neuropathie (22.3% (Grad 3-4 2.7%)), Kopfschmerzen (25.7% (Grad 3-4 1.7%)), Dysgeusie (18.4%), periphere sensorische Neuropathie (12.3% (Grad 3-4 0.5%)), Schwindel (15.0% (Grad 3-4 0.7%)).
• -Augenleiden
• -Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (14.7%).
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion einschliesslich symptomatischer linksventrikulärer systolischer Dysfunktion.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Sehr häufig: Hypertonie (11%).
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• -Sehr häufig: Husten (23.5%), Dyspnoe (15.2% (Grad 3-4 1.0%)).
• -Häufig: Pleuraerguss.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Diarrhöe (68.4% (Grad 3-4 9.3%)), Übelkeit (44.9% (Grad 3-4 1.2%)), Erbrechen (26.0% (Grad 3-4 1.5%)), Obstipation (15.9%), Stomatitis (19.9% (Grad 3-4 0,5%)), Dyspepsie (13.2%), Abdominalschmerzen (10.5%).
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (60.8%), Rash (37.5% (Grad 3-4 0.7%)), Störungen der Nägel (23.5% (Grad 3-4 1.2%)), Pruritus (17.6%), trockene Haut (11.3%).
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• -Sehr häufig: Myalgie (24.3% (Grad 3-4 1.2%)), Arthralgie (19.4% (resp. Grad 3-4 0.2%)), Extremitätenschmerzen (17.9%), Rückenschmerzen (16.4%), Muskelspasmen (10.3%).
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Müdigkeit (38.0% (Grad 3-4 2.2%)), Asthenie (27.7% (resp. Grad 3-4 2.7%)), periphere Ödeme (24.0% (Grad 3-4 0.5%)), Entzündungen der Schleimhäute (27.2% (Grad 3-4 1.5%)), Fieber (20.1% (Grad 3-4 1.2%)).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Neutropenie (45,2% (Grad 3-4 41,2%)), Anämie (17,1% (Grad 3-4 3,1%)), Leukopenie (14,2% (Grad 3-4 9,7%)), febrile Neutropenie (10,7% (Grad 3-4 10,4%)).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (19,6% (Grad 3-4 0,7%)).
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Sehr häufig: Insomnie (12,2%).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (19,3% (Grad 3-4 0,7%)), Dysgeusie (14,1%), Periphere Neuropathie (11,6% (Grad 3-4 1,1%)).
• +Häufig: Schwindel, periphere sensorische Neuropathie.
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Verstärkter Tränenfluss.
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion einschliesslich symptomatischer linksventrikulärer systolischer Dysfunktion, Stauungsinsuffizienz.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Dyspnoe, Pleuraerguss.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Diarrhöe (58,9% (Grad 3-4 6,6%)), Übelkeit (39,5% (Grad 3-4 0,7%)), Erbrechen (23,4% (Grad 3-4 1,3%)), Stomatitis (15,2% (Grad 3-4 0,2%)), Obstipation (12,3%).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Alopezie (51,0%), Rash (27,1% (Grad 3-4 0,6%)), Störungen der Nägel (13,5% (Grad 3-4 0,5%)).
• +Häufig: Pruritus, trockene Haut.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Myalgie (18,6% (Grad 3-4 0,6%)), Arthralgie (13,2% (Grad 3-4 0,1%)).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Müdigkeit (31,5% (Grad 3-4 1,4%)), Entzündungen der Schleimhäute (21,5% (Grad 3-4 0,9%)), Asthenie (18,6% (Grad 3-4 1,7%)), periphere Ödeme (12,4% (Grad 3-4 0,2%)), Fieber (15,6% (Grad 3-4 0,5%)).
• -Die Mehrzahl der Überempfindlichkeitsreaktionen war insgesamt von leichtem bis mässigem Schweregrad und ging nach der Behandlung zurück. Basierend auf Modifikation der Studienmedikation wurden die meisten Reaktionen als Folge der Infusionen von Docetaxel eingestuft.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Absetzen von Docetaxel
• -Nach dem Absetzen von Docetaxel traten folgende unerwünschte Wirkungen in den Behandlungsgruppen mit Perjeta und Herceptin auf: Diarrhöe (28.1%), Ausschlag (18.3%), Infektionen der oberen Atemwege (18.3%), Kopfschmerzen (17.0%), Nasopharyngitis (17.0%), Pruritus (13.7%), Müdigkeit (13.4%), Asthenie (13.4%), Extremitätenschmerzen (13.4%), Rückenschmerzen (12.1%), Übelkeit (12.7%), Husten (12.1%) und Arthralgie (11.4%). Alle anderen unerwünschten Wirkungen traten bei weniger als 10% der Patienten auf.
• +Linksventrikuläre Dysfunktion
• +In der Studie bei metastasierendem Brustkrebs war die Inzidenz von LVSD in der placebobehandelten Gruppe (Herceptin + Docetaxel) höher als in der mit Perjeta+ Herceptin + Docetaxel behandelten Gruppe (8,6% bzw. 6,6%). Auch die Inzidenz von symptomatischer LVSD war in der mit Perjeta behandelten Gruppe niedriger (1,8% vs. 1,5%).
• +In der neoadjuvanten Behandlung von Brustkrebs, war die LVSD-Inzidenz in der mit Perjeta, Herceptin und Docetaxel behandelten Gruppe höher (7,5%) als in der mit Herceptin und Docetaxel behandelten Gruppe (1,9%). In der mit Perjeta und Herceptin behandelten Gruppe gab es einen Fall von symptomatischer LVSD.
• +Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Die Gesamthäufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen war in der mit Placebo behandelten Gruppe 9,8% und in der mit Perjeta behandelten Gruppe 13,2%, wobei die Mehrheit der Reaktionen leicht- oder mittelgradig war. Am ersten Tag, an dem nur Perjeta verabreicht wurde, waren die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0%) in der mit Perjeta behandelten Gruppe Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerz, Asthenie, Überempfindlichkeit und Erbrechen. Im zweiten Zyklus, in dem alle Arzneimittel am selben Tag verabreicht wurden, waren Müdigkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Dysgeusie, Überempfindlichkeit, Myalgie und Erbrechen die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0%) in der mit Perjeta behandelten Gruppe.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie
• +Die Mehrzahl der Überempfindlichkeitsreaktionen war insgesamt von leichtem bis mässigem Schweregrad und ging nach der Behandlung zurück. Die meisten Reaktionen wurden als Folge der Infusionen von Docetaxel eingestuft.
• +In einer der beiden neoadjuvanten Studien entwickelten zwei Patienten in der mit Perjeta und Docetaxel behandelten Gruppe eine Anaphylaxie. In der anderen neoadjuvanten Studie war die Gesamthäufigkeit von Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Perjeta und TCH (Docetaxel, Carboplatin und Herceptin) behandelten Gruppe mit 13,2% am höchsten, wobei es sich bei 2,6% um Ereignisse vom Grad 3-4 handelte.
• +Immunogenität
• +Die Patienten der pivotalen Studie bei metastasiertem Brustkrebs wurden zu mehreren Zeitpunkten auf anti-therapeutische Antikörper (ATA) gegen Perjeta untersucht. Rund 6,2% (23/372) der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe und 2,8% (11/386) der Patienten in der mit Perjeta behandelten Gruppe hatten ein positives Testergebnis bezüglich ATA. Bei keinem dieser 34 Patienten traten anaphylaktische/Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in eindeutigem Zusammenhang mit ATA standen.
• -WO20698
• -Diese multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie wurde bei 808 Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht reserzierbarem Brustkrebs durchgeführt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und mit Placebo plus Herceptin und Docetaxel oder Perjeta plus Herceptin und Docetaxel behandelt.
• +Studie WO20698
• +Diese multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie wurde bei 808 Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs durchgeführt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und mit Placebo plus Herceptin und Docetaxel oder Perjeta plus Herceptin und Docetaxel behandelt.
• -Zum Zeitpunkt der primären Analyse zeigte sich eine Differenz im medianen PFS von 6.1 Monaten (medianes PFS von 12.4 Monaten in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 18.5 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (Hazard-Ratio [HR] = 0.62; 95% KI = 0.51, 0.75; p <0.0001)). Die Ergebnisse des durch die Prüfärzte beurteilten PFS waren mit den Ergebnissen des durch das IRF beurteilten PFS vergleichbar.
• +Zum Zeitpunkt der primären Analyse zeigte sich eine Differenz im medianen PFS von 6,1 Monaten (medianes PFS von 12,4 Monaten in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 18,5 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (Hazard-Ratio [HR] = 0,62; 95% KI 0,51, 0,75; p <0,0001)). Die Ergebnisse des durch die Prüfärzte beurteilten PFS waren mit den Ergebnissen des durch das IRF beurteilten PFS vergleichbar.
• -Eine ein Jahr nach der primären Wirksamkeitsanalyse durchgeführte Interimsanalyse des Gesamtüberlebens ergab einen statistisch signifikanten Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe (HR 0.66; p = 0.0008, Log-Rank-Test). Die mediane Zeit bis zum Tod betrug in der mit Placebo behandelten Gruppe 37.6 Monate, war jedoch in der mit Perjeta behandelten Gruppe noch nicht erreicht worden.
• -Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse des Gesamtüberlebens waren 389 Patienten verstorben (221 in the Placebogruppe (54.4%) und 168 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (41.8%)). Der statistisch signifikante Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe war erhalten geblieben (HR 0.68 [0.56; 0.84], p = 0.0002 Log-Rank-Test). Die mediane Dauer bis zum Tod betrug in der Placebogruppe 40.8 Monate und in der mit Perjeta behandelten Gruppe 56.5 Monate.
• -Die Differenz der Gesamtansprechrate zwischen den beiden Armen war 10.8% (69.3% in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 80.2% in der mit Perjeta behandelten Gruppe (95% KI 4.2-17.5; p = 0.0011)).
• -Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die anhand der Zeit bis zur Symptomprogression auf der FACT-B TOI-PFB Subskala ermittelt wurde und als eine Reduktion des Subskalen-Scores um 5 Punkte definiert war, bestand zwischen den Behandlungsgruppen kein statistisch signifikanter Unterschied (HR = 0.97; 95% KI = 0.81; 1.16).
• -Immunogenität
• -Die Patienten der pivotalen Studie wurden zu mehreren Zeitpunkten auf anti-therapeutische Antikörper (ATA) gegen Perjeta untersucht. Rund 6.2% (23/372) der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe und 2.8% (11/386) der Patienten in der mit Perjeta behandelten Gruppe hatten ein positives Testergebnis bezüglich ATA. Bei keinem dieser 34 Patienten traten anaphylaktische/Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in eindeutigem Zusammenhang mit ATA standen.
• +Eine ein Jahr nach der primären Wirksamkeitsanalyse durchgeführte Interimsanalyse des Gesamtüberlebens ergab einen statistisch signifikanten Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe (HR 0,66; p = 0,0008, Log-Rank-Test). Die mediane Zeit bis zum Tod betrug in der mit Placebo behandelten Gruppe 37,6 Monate, war jedoch in der mit Perjeta behandelten Gruppe noch nicht erreicht worden.
• +Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse des Gesamtüberlebens waren 389 Patienten verstorben (221 in der Placebo Gruppe (54,4%) und 168 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (41,8%)). Der statistisch signifikante Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe war erhalten geblieben (HR 0,68 [0,56; 0,84], p = 0,0002 Log-Rank-Test). Die mediane Dauer bis zum Tod betrug in der Placebo Gruppe 40,8 Monate und in der mit Perjeta behandelten Gruppe 56,5 Monate.
• +Die Differenz der Gesamtansprechrate zwischen den beiden Armen war 10,8% (69,3% in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 80,2% in der mit Perjeta behandelten Gruppe (95% KI 4,2, 17,5; p = 0,0011)).
• +Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die anhand der Zeit bis zur Symptomprogression auf der FACT-B TOI-PFB Subskala ermittelt wurde und als eine Reduktion des Subskalen-Scores um 5 Punkte definiert war, bestand zwischen den Behandlungsgruppen kein statistisch signifikanter Unterschied (HR = 0,97; 95% KI 0,81, 1,16).
• +Neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs
• +Studie WO20697
• +In der Phase II Studie NEOSPHERE wurden 417 Patienten mit operablem, lokal fortgeschrittenem oder entzündlichem HER2-positivem Brustkrebs (T2-4d) neoadjuvant behandelt. Die Patienten erhielten nach Randomisierung eine der folgenden vier Kombinationen vor der Operation: Herceptin plus Docetaxel, Perjeta plus Herceptin plus Docetaxel, Perjeta plus Herceptin oder Perjeta plus Docetaxel.
• +Perjeta wurde intravenös als Initialdosis von 840 mg, gefolgt von 420 mg alle drei Wochen über vier Zyklen verabreicht. Herceptin wurde intravenös als Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg alle drei Wochen über vier Zyklen verabreicht. Docetaxel wurde alle drei Wochen über 4 Zyklen verabreicht. Nach der Operation erhielten alle Patienten drei Zyklen mit 5-Fluorouracil (600 mg/m2), Epirubicin (90 mg/m2), Cyclophosphamid (600 mg/m2) (FEC) intravenös alle drei Wochen und intravenöses Herceptin alle drei Wochen, bis eine Therapiedauer von insgesamt einem Jahr abgeschlossen war. Die Patienten im Behandlungsarm mit Perjeta plus Herceptin erhielten nach der Operation zunächst vier Zyklen Docetaxel alle drei Wochen und danach FEC, sodass alle Patienten äquivalente kumulative Dosen der Chemotherapeutika erhielten.
• +Wirksamkeitsendpunkte waren die Rate des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR) in der Brust (ypT0/is) bzw. Brust und Lymphknoten ypT0/isN0.
• +Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 49-50 Jahre, die Mehrzahl waren Kaukasier (71%), und alle Patienten waren weiblich). Bei 7% der Patientinnen lag ein entzündliches Mammakarzinom vor, bei 32% war das Mammakarzinom lokal fortgeschritten und bei 61% operabel. Bei ungefähr der Hälfte der Patientinnen in jeder Behandlungsgruppe war der Tumor Hormonrezeptor-positiv (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv).
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in nachfolgender Tabelle dargestellt. Bei den Patientinnen unter Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel ergab sich im Vergleich zu Patientinnen, die Herceptin und Docetaxel erhielten, eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der bpCR-Rate (Brust) (45,8% vs. 29,0%, p = 0,0141) und ebenfalls der tpCR Rate (Brust und Lymphknoten) 39,3% vs. 21,5%; p = 0,0063.
• +tpCR Brust und Lymphknoten (ypT0/is N0) T + D Ptz + T + D Ptz + T Ptz + D
• +Gesamt Population ITT N = 107 N = 107 N = 107 N = 96
• +n (%) [95% KI] 23 (21,5%) [14,1, 30,5] 42 (39,3%) [30,0, 49,2] 12 (11,2%) [5,9, 18,8] 17 (17,7%) [10,7, 26,8]
• +p-Wert (CMH-Test mit Simes-Korr.) 0,0063 (vs. T + D) 0,0223 (vs. T + D) 0,0017 (vs. Ptz + T + D)
• +Hormonrezeptor positive Subgruppe N = 50 N = 50 N = 51 N = 46
• +n (%) [95% KI] 6 (12,0%) [4,5, 24,3] 11 (22,0%) [11,5, 36,0] 1 (2,0%) [0,0, 10,0] 4 (8,7%) [2,4, 20,8]
• +Hormonrezeptor negative Subgruppe N = 57 N = 57 N = 55 N = 50
• +n (%) [95% KI] 17 (29,8%) [18,4, 43,4] 31 (54,4%) [40,7, 67,6] 11 (20,0%) [10,4, 33,0] 13 (26,0%) [14,6, 40,3]
• +
• +Die Raten der pathologisch kompletten Remissionen in Brust und Lymphknoten (tpCR) sowie die Grössenordnung der Verbesserung unter Perjeta waren in der Teilgruppe der Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Tumor niedriger als bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativem Tumor.
• +Die Langzeitergebnisse nach 5 Jahren sehen im Vergleich Ptz + T + D vs T + D folgendermassen aus (explorative Analyse): Progressionsfreies Überleben (PFS) Hazard Ratio 0,69 (95% KI 0,34, 1,4); Krankheitsfreies Überleben (DFS 0,60) (95% KI 0,28, 1,27).
• +Das Auftreten eines Rezidivs im Zeitraum von 5 Jahren nach der Operation war signifikant mit Erreichen einer tpCR nach neoadjuvanter Behandlung korreliert: 22,6% (n = 73/323) aller Patientinnen ohne eine tpCR hatten eine Progression im Zeitraum von 5 Jahren, dagegen hatten nur 14,9% (n = 14/94) aller Patientinnen mit einer tpCR einen Rückfall oder Rezidiv. Die Zeit bis zur Progression betrug 70,6 vs. 75,6 Monate (Hazard Ratio 0,54 (95% KI 0,29, 1,00), p = 0,0459).
• +Im Disease Free Survival fand sich bei einer medianen Zeit von 67,2 bei Patientinnen ohne tpCR vs. 72,2 Monate bei Patientinnen mit tpCR kein signifikanter Unterschied (p = 0,2182; Hazard Ratio 0,68; 95%; KI 0,36, 1,26).
• +Studie BO22280
• +Die Phase II Studie TRYPHAENA erfasste bei 225 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, operablem oder entzündlichem HER2-positivem Brustkrebs (T2-4d) die kardiale Sicherheit verschiedener Therapiekombinationen.
• +Die Patienten erhielten nach Randomisierung eine der folgenden drei neoadjuvanten Therapien, welche alle Perjeta und Herceptin in gleichen Dosierungen wie in Studie Neosphere enthielten:
• +·3 Zyklen FEC mit Perjeta und Herceptin, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel mit Perjeta und Herceptin,
• +·3 Zyklen FEC allein, gefolgt von 3 Zyklen mit Docetaxel, Perjeta und Herceptin,
• +·6 Zyklen mit Docetaxel, Carboplatin und Herceptin in Kombination mit Perjeta.
• +5-Fluorouracil (500 mg/m2), Epirubicin (100 mg/m2), Cyclophosphamid (600 mg/m2) wurden intravenös alle drei Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Docetaxel wurde alle drei Wochen verabreicht. Im Therapiearm mit Perjeta in Kombination mit TCH wurde Docetaxel intravenös mit 75 mg/m2 ohne Möglichkeit einer Dosissteigerung auf 100 mg/m2 verabreicht. Carboplatin (AUC 6) wurde alle drei Wochen intravenös verabreicht. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 49-50 Jahre, die Mehrzahl waren Kaukasier (77%)), und alle Patienten waren weiblich. Insgesamt lag bei 6% der Patientinnen ein entzündliches Mammakarzinom vor, bei 25% war das Mammakarzinom lokal fortgeschritten und bei 69% operabel, wobei bei etwa der Hälfte der Patientinnen in jeder Behandlungsgruppe ein ER-positiver und/oder PgR-positiver Tumor vorlag.
• +Die Inzidenz von LVSD (in der Gesamtbehandlungsphase) war in der Gruppe, die zunächst Perjeta in Kombination mit Herceptin und FEC und anschliessend Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel erhalten hatte, 8,3%, in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 9,3% und in der mit Perjeta in Kombination mit TCH behandelten Gruppe 6,6%. Die Inzidenz von symptomatischer LVSD (Stauungsinsuffizienz) betrug in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 1,3% (ausschliesslich eines Patienten mit symptomatischer LVSD während der FEC-Behandlung vor Erhalt von Perjeta plus Herceptin und Docetaxel), und ebenso 1,3% in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit TCH erhalten hatte. In der Gruppe unter Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und FEC, gefolgt von Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel, entwickelte keiner der Patienten eine symptomatische LVSD.
• +Die tpCR-Raten (pathologische komplette Remission in Brust und Lymphknoten) waren 56,2% (95% KI 44,1, 67,8), 54,7% (95% KI 42,7, 66,2) und 63,6% (95% KI 51,9, 74,3). Die tpCR Raten waren in der Teilgruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Tumor niedriger als bei Patienten mit Hormonrezeptor-negativem Tumor.
• -Gemäss einem expandierten Patienten-Datensatz aus allen klinischen Studien (Populations-pharmakokinetische Analyse) betrug der typische Wert für das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) 3.11 l und für das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartiments (Vp) 2.46 l.
• +Gemäss einem expandierten Patienten-Datensatz aus allen klinischen Studien (Populations-pharmakokinetische Analyse) betrug der typische Wert für das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) 3,11 l und für das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartiments (Vp) 2,46 l.
• -Entsprechend dem expandierten Patienten-Datensatz aus allen klinischen Studien (Populations-pharmakokinetische Analyse) beträgt die mediane Clearance von Pertuzumab 0.235 l/Tag bei einer Eliminationshalbwertszeit von 18 Tagen.
• +Entsprechend dem expandierten Patienten-Datensatz aus allen klinischen Studien (Populations-pharmakokinetische Analyse) beträgt die mediane Clearance von Pertuzumab 0,235 l/Tag bei einer Eliminationshalbwertszeit von 18 Tagen.
• -Es wurden keine auf ältere Patienten ausgerichteten Studien mit Pertuzumab durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pertuzumab. In dieser Analyse waren 32.5% (n = 143) der Patienten ≥65 Jahre und 9.1% (n = 40) der Patienten ≥75 Jahre alt.
• +Es wurden keine auf ältere Patienten ausgerichteten Studien mit Pertuzumab durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pertuzumab. In dieser Analyse waren 32,5% (n = 143) der Patienten ≥65 Jahre und 9,1% (n = 40) der Patienten ≥75 Jahre alt.
• -Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Cynomolgus-Affen mit Sättigungsdosen von 30 bis 150 mg/kg und Erhaltungsdosen von 10 bis 100 mg/kg durchgeführt, wodurch klinisch relevante Expositionen erreicht wurden. Die intravenöse Verabreichung von Pertuzumab ab Gestationstag (GD) 19 bis GD 50 (Phase der Organogenese) hat sich als embryotoxisch bei einer dosisabhängigen Zunahme der embryofötalen Todesfälle zwischen GD25 und GD70 erwiesen. Verzögerte Entwicklung der Nieren und Oligohydramnien wurden an GD 100 festgestellt.
• +Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Cynomolgus-Affen mit Sättigungsdosen von 30 bis 150 mg/kg und Erhaltungsdosen von 10 bis 100 mg/kg durchgeführt, wodurch klinisch relevante Expositionen erreicht wurden. Die intravenöse Verabreichung von Pertuzumab ab Gestationstag (GD) 19 bis GD 50 (Phase der Organogenese) hat sich als embryotoxisch bei einer dosisabhängigen Zunahme der embryofötalen Todesfälle zwischen GD 25 und GD 70 erwiesen. Verzögerte Entwicklung der Nieren und Oligohydramnien wurden an GD 100 festgestellt.
• -Die benötigte Menge Perjeta Konzentrat (14 ml) soll aus der Durchstechflasche entnommen, und in einem Polyvinylchlorid (PVC) - oder PVC-freien Polyolefin-Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9% Natriumchlorid verdünnt werden. Für die Initialdosis sind 2 Durchstechflaschen Perjeta (840 mg Pertuzumab), für die nachfolgenden Dosen ist 1 Durchstechflasche Perjeta (420 mg Pertuzumab) erforderlich.
• +Die benötigte Menge Perjeta Konzentrat (14 ml bzw. 2× 14 ml) soll aus der Durchstechflasche entnommen, und in einem Polyvinylchlorid (PVC) - oder PVCfreien Polyolefin-Infusionsbeutel mit 250 ml 0,9% Natriumchlorid verdünnt werden. Die entsprechende Menge Kochsalzlösung nicht vorgängig aus dem Infusionsbeutel entnehmen.
• +Für die Initialdosis sind 2 Durchstechflaschen Perjeta (840 mg Pertuzumab), für die nachfolgenden Dosen ist 1 Durchstechflasche Perjeta (420 mg Pertuzumab) erforderlich.
• +Nach dem Verdünnen sollte die Lösung für die Initialdosis, für die zwei Durchstechflaschen benötigt werden, eine Nennkonzentration von 3,0 mg/ml Pertuzumab enthalten, und für die nachfolgende Dosis, für die eine Durchstechflasche benötigt wird, 1,6 mg/ml Pertuzumab.
• +
• -Dezember 2015.
• +Januar 2017.