• -Hellblaue ovale Tabletten, auf der einen Seite mit dem Aufdruck „V 150“ in schwarzer Druckfarbe und auf der anderen Seite unbedruckt (16,5 mm x 8,4 mm in ovaler Form).
• +Hellblaue, ovale Filmtabletten, auf der einen Seite mit dem Aufdruck „V 150“ in schwarzer Druckfarbe und auf der anderen Seite unbedruckt (16,5 mm x 8,4 mm in ovaler Tablettenform).
• +Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) sollte Kalydeco in einer Dosis von einer Filmtablette oder einem Beutel zweimal wöchentlich eingenommen werden (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin) sollte die Kalydeco-Dosis auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
• +Ältere Patienten
• +Auch wenn für die in Studie 7 mit Ivacaftor behandelten älteren Patienten mit R117H-CFTR-Mutation nur sehr wenige Daten verfügbar sind, wird eine Dosisanpassung nicht als notwendig erachtet, solange keine mässige Einschränkung der Leberfunktion vorliegt. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).
• -Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) sollte Kalydeco in einer Dosis von einer Filmtablette oder einem Beutel zweimal wöchentlich eingenommen werden (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin) sollte die Kalydeco-Dosis auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
• -Ältere Patienten
• -Auch wenn für die in Studie 7 mit Ivacaftor behandelten älteren Patienten mit R117H-CFTR-Mutation nur sehr wenige Daten verfügbar sind, wird eine Dosisanpassung nicht als notwendig erachtet, solange keine mässige Einschränkung der Leberfunktion vorliegt. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).
• -In die Studien 1, 2, 5, 6 und 7 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, G970R-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R-Gating-Mutation (Klasse III) oder eine R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“). Von Patienten, die Träger der G551D-CFTR-Mutation sind und die einen Wert der Einsekundenkapazität (FEV1 – forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde) von weniger als 40 % des Sollwerts haben, sind nur begrenzte Daten verfügbar (12 Patienten). Patienten mit einem FEV1 unter 40 % des Sollwerts waren nicht in die Studie bei Patienten mit CF und Nicht-G551D-Gating-Mutationen eingeschlossen worden (Studie 5, siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +In die Studien 1, 2, 5, 6 und 7 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, G970R-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R-Gating-Mutation (Klasse III) oder eine R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Arzneimittel, welche die CYP3A-Aktivität hemmen oder induzieren, können deshalb die Pharmakokinetik von Ivacaftor beeinflussen (siehe Abschnitt „Interaktionen“). Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Interaktionen“). Die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Ivacaftor führen kann (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Interaktionen“).
• -Ivacaftor ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor und kann die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über das CYP3A-System metabolisiert werden, modifizieren. In-vitro-Untersuchungen wiesen darauf hin, dass Ivacaftor die Aktivität von CYP2C9 hemmen kann. Ivacaftor ist ein schwacher Hemmer von P-Glykoprotein (P-gp) und kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate von P-gp sind, erhöhen (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
• +CYP3-Induktoren
• +Die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Ivacaftor führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
• +CYP3A-Inhibitoren
• +Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Interaktionen“).
• -Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• +CYP3A-Induktoren
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor (AUC) um 89 % sowie zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber dem Metaboliten M1, die geringer ausfiel als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die gleichzeitige Anwendung schwacher bis mässiger CYP3A-Induktoren (z. B. Dexamethason, hochdosiertes Prednison) kann die Exposition gegenüber Ivacaftor reduzieren. Für Ivacaftor wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor mit mässigen CYP3A-Induktoren sollen die Patienten auf eine herabgesetzte Wirksamkeit von Ivacaftor überwacht werden.
• -CYP3A-Induktoren
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor (AUC) um 89 % sowie zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber dem Metaboliten M1, die geringer ausfiel als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Die gleichzeitige Anwendung schwacher bis mässiger CYP3A-Induktoren (z. B. Dexamethason, hochdosiertes Prednison) kann die Exposition gegenüber Ivacaftor reduzieren und damit auch die Wirksamkeit von Ivacaftor herabsetzen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ivacaftor und sein Metabolit M1 das Potential zur Hemmung von CYP3A und P-gp besitzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem CYP3A-Substrat, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem Substrat mit starker P-gp-Affinität, erhöhte die systemische Exposition gegenüber Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Kalydeco kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate mit starker CYP3A-Affinität und/oder P-gp-Substrate sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie unerwünschte Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei Anwendung zusammen mit Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist Vorsicht geboten und der Patient auf Benzodiazepin-bedingte unerwünschte Wirkungen zu überwachen. Bei Anwendung zusammen mit Digoxin, Ciclosporin oder Tacrolimus ist Vorsicht geboten und eine entsprechende Überwachung angezeigt. Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher werden bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin INR-Kontrollen empfohlen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ivacaftor und sein Metabolit M1 das Potential zur Hemmung von CYP3A und P-gp besitzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem CYP3A-Substrat, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem Substrat mit starker P-gp-Affinität, erhöhte die systemische Exposition gegenüber Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Kalydeco kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate mit starker CYP3A-Affinität und/oder P-gp-Substrate sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie unerwünschte Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Benzodiazepin-bedingte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Digoxin, Ciclosporin oder Tacrolimus wird zur Vorsicht geraten und eine entsprechende Überwachung wird empfohlen. Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher werden bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin INR-Kontrollen empfohlen.
• -Ivacaftor wurde zusammen mit dem CYP2C8-Substrat Rosiglitazon untersucht. Es fand sich keine signifikante Beeinflussung der systemischen Exposition gegenüber Rosiglitazon. Daher ist bei CYP2C8-Substraten wie Rosiglitazon keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche
• +Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Ivacaftor bei Schwangeren vor. Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen mit einer täglichen Exposition von etwa dem 5-Fachen (basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten) bzw. dem 11-Fachen (basierend auf der AUC für Ivacaftor) der Exposition beim Menschen bei der maximal empfohlenen humantherapeutischen Dosis (MRHD) ergaben keinen Anhalt für eine schädliche Wirkung von Ivacaftor auf die Entwicklung der Föten (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“). Aus Vorsichtsgründen wird empfohlen, eine Anwendung von Ivacaftor während der Schwangerschaft zu vermeiden, sofern der klinische Zustand der Mutter eine Behandlung mit Ivacaftor nicht zwingend erforderlich macht.
• +Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“). Aus Vorsichtsgründen ist es vorzuziehen, die Anwendung von Kalydeco während der Schwangerschaft zu vermeiden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Ivacaftor und/oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier haben gezeigt, dass Ivacaftor in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden wird. Daher kann ein Risiko für Neugeborene / Kleinkinder nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Ivacaftor verzichtet werden soll / die Behandlung mit Ivacaftor zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Ivacaftor und/oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier haben gezeigt, dass Ivacaftor in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden wird. Daher kann ein Risiko für Neugeborene / Kleinkinder nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Kalydeco verzichtet werden soll / die Behandlung mit Kalydeco zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Fertilität
• +Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag (mit daraus resultierenden Expositionen von ungefähr dem 8- bzw. 5-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen nach der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten), wenn die Muttertiere vor Beginn der Trächtigkeit und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. Bei Gabe von ≤ 100 mg/kg/Tag (mit daraus resultierenden Expositionen von ungefähr dem 6- bzw. 3-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen nach der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten) wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet.
• -Ivacaftor hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ivacaftor kann Schwindel auslösen (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). Daher sind Patienten, bei denen es zu Schwindel kommt, anzuweisen, so lange nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.
• +Kalydeco hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ivacaftor kann Schwindel auslösen (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). Daher sind Patienten, bei denen es zu Schwindel kommt, anzuweisen, so lange nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.
• -Pathologische Laborwerte
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Bei einer Überdosierung mit Kalydeco steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Massnahmen, einschliesslich Überwachung der Vitalparameter, Leberfunktionstests und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
• +Bei einer Überdosierung mit Ivacaftor steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Massnahmen, einschliesslich Überwachung der Vitalparameter, Leberfunktionstests und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
• +Studie 1 und 2: Studien an Patienten mit CF und G551D-Gating-Mutationen
• +
• -In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z. B. Tobramycin, Dornase alfa) 48 Wochen lang alle 12 Stunden entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit. Die Anwendung von inhalativer hypertoner Kochsalzlösung war nicht gestattet.
• -In Studie 1 wurden 161 Patienten ab 12 Jahren untersucht. 122 (75,8 %) der Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Zu Beginn der Studie wendeten Patienten in der Placebo-Gruppe einige Arzneimittel häufiger an als die Ivacaftor-Gruppe. Diese Medikationen waren u. a. Dornase alfa (73,1 % versus 65,1 %), Salbutamol (53,8 % versus 42,2 %), Tobramycin (44,9 % versus 33,7 %) und Salmeterol/Fluticason (41,0 % versus 27,7 %). Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 63,6 % (Bereich: 31,6 % bis 98,2 %) und das mittlere Alter 26 Jahre (Bereich: 12 bis 53 Jahre).
• +In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z. B. Tobramycin, Dornase alfa) 48 Wochen lang alle 12 Stunden entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit. Die Anwendung von inhalativer hypertoner Natriumchlorid-Lösung war nicht gestattet.
• +In Studie 1 wurden 161 Patienten ab 12 Jahren untersucht. 122 (75,8 %) Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Zu Beginn der Studie wendeten Patienten in der Placebo-Gruppe einige Arzneimittel häufiger an als die Ivacaftor-Gruppe. Diese Medikationen waren u. a. Dornase alfa (73,1 % versus 65,1 %), Salbutamol (53,8 % versus 42,2 %), Tobramycin (44,9 % versus 33,7 %) und Salmeterol/Fluticason (41,0 % versus 27,7 %). Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 63,6 % (Bereich: 31,6 % bis 98,2 %) und das mittlere Alter 26 Jahre (Bereich: 12 bis 53 Jahre).
• -Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kalydeco eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt. Siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“ bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
• +Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kalydeco eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“ bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Dosis/Zeit-Proportionalität
• +Linearität/Nicht-Linearität
• -Geschlecht
• -Der Einfluss des Geschlechts auf die Ivacaftor-Pharmakokinetik wurde populationspharmakokinetisch an Daten aus klinischen Studien mit Ivacaftor untersucht. Geschlechtsbedingte Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.
• -Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag (mit daraus resultierenden Expositionen von ungefähr dem 8- bzw. 5-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen nach der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten), wenn die Muttertiere vor Beginn der Trächtigkeit und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. Bei Gabe von ≤ 100 mg/kg/Tag (mit daraus resultierenden Expositionen von ungefähr dem 6- bzw. 3-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen nach der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten) wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet.
• -Granulat im Beutel – Nach dem Vermischen mit einer Speise ist das Arzneimittel für eine Stunde stabil.
• +Granulat im Beutel – Nach dem Vermischen mit einer Speise ist die Mischung für eine Stunde stabil.
• -62’686, 66’169 (Swissmedic).
• +62686, 66169 (Swissmedic).
• -Mai 2017
• +November 2017