• -Kalydeco Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Kindern ab 2 Jahren mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg und einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Kalydeco Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Kindern ab 12 Monaten mit einem Körpergewicht von 7 kg bis weniger als 25 kg und einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Die für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren empfohlenen Dosierungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1. Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 2 Jahren
• +Die für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 12 Monaten empfohlenen Dosierungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• +Tabelle 1. Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 12 Monaten
• -< 14 kg Ein Beutel mit 50 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 100 mg
• +≥ 7 kg bis < 14 kg Ein Beutel mit 50 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 100 mg
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kalydeco bei Kindern unter 2 Jahren mit einer Gating-Mutation (Klasse III) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kalydeco bei Kindern unter 12 Monaten mit einer Gating-Mutation (Klasse III) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -CYP3A-, P-gp- oder CYP2C9-Substrate
• +CYP3A-, Pgpoder CYP2C9-Substrate
• -Tabelle 2. Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von Ivacaftor bei Patienten ab 2 Jahren
• +Tabelle 2. Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von Ivacaftor bei Patienten ab 12 Monaten
• -Die Sicherheitsdaten wurden bei 34 Patienten im Alter zwischen 2 und unter 6 Jahren, bei 61 Patienten im Alter zwischen 6 und unter 12 Jahren und bei 94 Patienten im Alter zwischen 12 und unter 18 Jahren untersucht.
• +Die Sicherheitsdaten wurden bei 19 Patienten im Alter zwischen 12 und unter 24 Monaten, 34 Patienten im Alter zwischen 2 und unter 6 Jahren, bei 61 Patienten im Alter zwischen 6 und unter 12 Jahren und bei 94 Patienten im Alter zwischen 12 und unter 18 Jahren untersucht.
• +Während der 24-wöchigen offenen klinischen Studie der Phase III zu Ivacaftor bei Patienten im Alter von 12 Monaten bis weniger als 24 Monaten (Studie 8) betrug die Inzidenz von Patienten mit Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) > 3, > 5 und > 8 x ULN 27,8 % (5/18), 11,1 % (2/18) bzw. 11,1 % (2/18). Keine Patienten zeigten Anstiege des Gesamtbilirubins. Bei keinen Patienten wurde die Ivacaftor-Behandlung wegen Transaminasenanstiegen abgesetzt. Bei den zwei Patienten mit ALT- oder AST-Anstiegen > 8 x ULN wurde die Behandlung mit Ivacaftor vorübergehend abgesetzt und anschliessend erfolgreich wieder aufgenommen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ zur Behandlung von Transaminasenanstiegen).
• +
• -Ivacaftor ist ein selektiver Potentiator der Aktivität des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Ivacaftor erhöht in vitro die CFTR-Kanal-Gating-Aktivität und verstärkt so den Chloridionentransport bei bestimmten (in Abschnitt „Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten“ aufgeführten) Gating-Mutationen mit im Vergleich zu normalem CFTR geringerer Kanalöffnungswahrscheinlichkeit. Ivacaftor potenzierte ausserdem die Kanalöffnungswahrscheinlichkeit von R117H-CFTR, welches sowohl eine geringere Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) als auch eine verringerte Kanalstromamplitude (Leitfähigkeit) aufweist. Die G970R-Mutation verursacht einen Spleissdefekt, der zu wenig bis keinem CFTR-Protein an der Zelloberfläche führt, was die Ergebnisse erklären könnte, die bei Patienten mit dieser Mutation in Studie 5 beobachtet wurden (siehe „Pharmakodynamik“ und „Klinische Wirksamkeit und Sicherheit“).Die Reaktionen, die in vitro bei Patch-Clamp-Experimenten mit einem Messkanal und Membran-Patches von Nagetierzellen, die mutierte CFTR-Formen exprimieren, beobachtet wurden, entsprechen nicht unbedingt der pharmakodynamischen Reaktion (z. B. Chloridgehalt des Schweisses) in vivo oder dem klinischen Nutzen. Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität von normalen und einigen mutierten CFTR-Formen in diesem System verlängert, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.
• +Ivacaftor ist ein selektiver Potentiator der Aktivität des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Ivacaftor erhöht in vitro die CFTR-Kanal-Gating-Aktivität und verstärkt so den Chloridionentransport bei bestimmten (in Abschnitt „Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten“ aufgeführten) Gating-Mutationen mit im Vergleich zu normalem CFTR geringerer Kanalöffnungswahrscheinlichkeit. Ivacaftor potenzierte ausserdem die Kanalöffnungswahrscheinlichkeit von R117H-CFTR, welches sowohl eine geringere Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) als auch eine verringerte Kanalstromamplitude (Leitfähigkeit) aufweist. Die G970R-Mutation verursacht einen Spleissdefekt, der zu wenig bis keinem CFTR-Protein an der Zelloberfläche führt, was die Ergebnisse erklären könnte, die bei Patienten mit dieser Mutation in Studie 5 beobachtet wurden (siehe „Pharmakodynamik“ und „Klinische Wirksamkeit und Sicherheit“).
• +Die Reaktionen, die in vitro bei Patch-Clamp-Experimenten mit einem Messkanal und Membran-Patches von Nagetierzellen, die mutierte CFTR-Formen exprimieren, beobachtet wurden, entsprechen nicht unbedingt der pharmakodynamischen Reaktion (z. B. Chloridgehalt des Schweisses) in vivo oder dem klinischen Nutzen. Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität von normalen und einigen mutierten CFTR-Formen in diesem System verlängert, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.
• -In Studie 7 bei CF-Patienten im Alter ab 6 Jahren mit R117H-Mutation im CFTR-Gen betrug der Behandlungsunterschied bei der mittleren Veränderung des Schweisschloridgehalts nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zur Baseline -24 mmol/l (95 %-KI -28, -20).
• +In Studie 7 bei CF-Patienten im Alter ab 6 Jahren mit R117H-Mutation im CFTR-Gen betrug der Behandlungsunterschied bei der mittleren Veränderung des Schweisschloridgehalts nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zur Baseline -24 mmol/l (95 %-KI: -28, -20).
• +In Studie 8 bei CF-Patienten im Alter unter 24 Monaten betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber Baseline in Woche 24 bei Patienten im Alter von 12 Monaten bis unter 24 Monaten (n=10) -73,5 mmol/l (95%-KI: -86,0, -61,0).
• +
• -Die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksamkeitsendpunkt) von Baseline bis Woche 16 betrug 1,5 Prozentpunkte in der Ivacaftor-Gruppe und -0,2 Prozentpunkte in der Placebo-Gruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied für Ivacaftor versus Placebo lag bei 1,7 Prozentpunkten (95 %-KI: -0,6; 4,1); dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p = 0,15).
• +Die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksamkeitsendpunkt) von Baseline bis Woche 16 betrug 1,5 Prozentpunkte in der Ivacaftor-Gruppe und -0,2 Prozentpunkte in der Placebo-Gruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied für Ivacaftor versus Placebo lag bei 1,7 Prozentpunkten (95 %-KI: -0,6, 4,1); dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p = 0,15).
• -In Studie 7 wurden 69 Patienten ab 6 Jahren untersucht; 53 (76,8 %) der Patienten wiesen die F508del-Mutation im zweiten Allel auf. Die bestätigte R117H-Poly-T-Variante war bei 38 Patienten 5T bzw. bei 16 Patienten 7T. Zur Baseline betrug das mittlere FEV1 73 % des Sollwerts (Bereich: 32,5 % bis 105,5 %) und das mittlere Alter betrug 31 Jahre (Bereich: 6 bis 68 Jahre). Die mittlere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksamkeitsendpunkt) nach 24 Wochen im Vergleich zur Baseline betrug 2,57 Prozentpunkte in der Ivacaftor-Gruppe und 0,46 Prozentpunkte in der Placebogruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 2,1 Prozentpunkte (95 %-KI -1,1; 5,4).
• +In Studie 7 wurden 69 Patienten ab 6 Jahren untersucht; 53 (76,8 %) der Patienten wiesen die F508del-Mutation im zweiten Allel auf. Die bestätigte R117H-Poly-T-Variante war bei 38 Patienten 5T bzw. bei 16 Patienten 7T. Zur Baseline betrug das mittlere FEV1 73 % des Sollwerts (Bereich: 32,5 % bis 105,5 %) und das mittlere Alter betrug 31 Jahre (Bereich: 6 bis 68 Jahre). Die mittlere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksamkeitsendpunkt) nach 24 Wochen im Vergleich zur Baseline betrug 2,57 Prozentpunkte in der Ivacaftor-Gruppe und 0,46 Prozentpunkte in der Placebogruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 2,1 Prozentpunkte (95 %-KI: -1,1, 5,4).
• +Studie 8: Studie bei pädiatrischen CF-Patienten unter 24 Monaten
• +Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivacaftor bei CF-Patienten im Alter von 12 Monaten bis unter 24 Monaten wurden bei einer abgeschlossenen Patientenkohorte in einer noch laufenden 24-wöchigen offenen klinischen Studie der Phase III bei Patienten im Alter von weniger als 24 Monaten (Studie 8) beurteilt.
• +In den Teil B von Studie 8 wurden 19 Patienten im Alter von 12 Monaten bis unter 24 Monaten (mittleres Alter 15,2 Monate bei Baseline) aufgenommen. Davon schlossen 18 Patienten die 24-wöchige Behandlungsphase ab. Die Patienten erhielten entweder 50 mg oder 75 mg Ivacaftor entsprechend ihres Körpergewichts bei jeder Studienvisite (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“). Ivacaftor wurde alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit oral gegeben. Die Patienten setzten ihre verordneten CF-Standardtherapien fort.
• +In Teil B von Studie 8 wurde der primäre Sicherheitsendpunkt über 24 Wochen hinweg bewertet (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). Die sekundären Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakokinetik und die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline über 24 Wochen Behandlung (siehe Abschnitt „Pharmakodynamik“). Die tertiären Endpunkte umfassten Wirksamkeitsparameter wie die fäkale Elastase-1 und Wachstumsparameter.
• +Bei Patienten, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte von Woche 24 vorlagen, betrug der mittlere (SD) „Weight-for-Age“-z-Score bei Baseline 0,32 (0,76), bei einer mittleren (SD) absoluten Veränderung von 0,15 (0,42) nach 24 Wochen; der mittlere (SD) „Length-for-Age“-z-Score bei Baseline betrug -0,24 (0,83), bei einer mittleren (SD) absoluten Veränderung von 0,28 (0,60) nach 24 Wochen; und der mittlere (SD) „Weight-for-Length“-z-Score bei Baseline betrug 0,62 (0,94), bei einer mittleren (SD) absoluten Veränderung von 0,07 (0,65) nach 24 Wochen.
• +Von den Patienten, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte von Woche 24 vorlagen, zeigten neun Patienten eine Pankreasinsuffizienz bei Baseline (definiert als fäkale Elastase-1 < 200 µg/g) mit mittleren (SD) fäkalen Elastase-1-Werten von 13,1 µg/g (13,2) bei Baseline und 261,1 µg/g (137,6) in Woche 24 (mittlere [SD] absolute Veränderung von 248,1 µg/g [132,9]).
• -Die auf Grundlage von in Studien der Phase II und III beobachteten Ivacaftor-Spiegeln prognostizierte und mithilfe einer Populations-PK-Analyse bestimmte systemische Exposition gegenüber Ivacaftor ist in Tabelle 6 nach Altersgruppen aufgelistet. Die Expositionsdaten von 6- bis 11-Jährigen sind Schätzwerte auf der Grundlage einer Simulation des populationspharmakokinetischen Modells unter Verwendung von Daten, die für diese Altersgruppe gewonnen wurden.
• +Die auf Grundlage von in Studien der Phase II und III beobachteten Ivacaftor-Spiegeln prognostizierte und mithilfe einer Populations-PK-Analyse bestimmte systemische Exposition gegenüber Ivacaftor ist in Tabelle 6 nach Altersgruppen aufgelistet.
• +12 Monate bis weniger als 24 Monate (7 kg bis < 14 kg) 50 mg alle 12 Std. 440 (212) 9050 (3050)
• +12 Monate bis weniger als 24 Monate (≥ 14 kg bis < 25 kg) 75 mg alle12 Std. 451 (125) 9600 (1800)
• -6- bis 11-Jährige (≥ 14 kg bis < 25 kg) 75 mg alle 12 Std. 641 (329) 10’760 (4’470)
• -6- bis 11-Jährige (≥ 25 kg) 150 mg alle 12 Std. 958 (546) 15’300 (7’340)
• +6- bis 11-Jährige (≥ 14 kg bis < 25 kg)* 75 mg alle 12 Std. 641 (329) 10’760 (4’470)
• +6- bis 11-Jährige (≥ 25 kg)* 150 mg alle 12 Std. 958 (546) 15’300 (7’340)
• +* Die Expositionen von 6- bis 11-Jährigen sind Prognosen, die auf Simulationen des populationspharmakokinetischen Modells mit Daten für diese Altersgruppe basieren.
• +
• -Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden. Höhere Dosierungen bewirkten eine 92 %ige bzw. 98 %ige Reduktion der Überlebens- und Laktationsindizes sowie Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.
• +Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden. Höhere Dosen führten zu Überlebens- und Laktationsindizes von 92 % bzw. 98 % der Kontrollwerte sowie zu Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.
• -Keine besonderen Anforderungen.
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.