• -Wirkstoff: Nalmefen (als Hydrochlorid Dihydrat).
• +Wirkstoff: Nalmefenum ut nalmefenum hydrochloridum dihydricum.
• -Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, wasserfreie Laktose, Crospovidon, Magnesiumstearat.
• -Tablettenüberzug: Hypromellose, Macrogol 400, E171 (Titanium Dioxid).
• -
• +Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, Lactosum anhydricum, Crospovidonum, Magnesii stearas.
• +Tablettenüberzug: Hypromellosum, Macrogolum 400, Titanii dioxidum (E171).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Für diese Patientengruppe wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Nierenfunktionsstörung
• +Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Leberfunktionsstörung
• +Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +·Patienten, die Opioid-Agonisten einnehmen (wie Opioid-Analgetika, Opioide für eine Substitutionstherapie mit Opioid-Agonisten (z.B. Methadon) oder Partialagonisten (z.B. Buprenorphin)), (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Patienten mit bestehender oder kurz zurückliegender Opioid-Abhängigkeit oder Opioid-Missbrauch, da das Risiko besteht, ein akutes Opioid-Entzugssyndrom auszulösen.
• +·Patienten, bei denen ein kürzlicher Gebrauch von Opioiden vermutet wird.
• +
• -·Patienten mit vorliegender Opioid-Abhängigkeit oder Opioid-Missbrauch, da das Risiko besteht, ein akutes Opioid-Entzugssyndrom auszulösen.
• -Wenn in einer Notfallsituation einem Patienten, der Selincro eingenommen hat, Opioide verabreicht werden müssen, kann der Bedarf an Opioiden grösser sein als üblich, um den gewünschten Effekt zu erzielen. Der Patient sollte bezüglich der Symptome einer Atemdepression als Folge der Opioid-Verabreichung oder bezüglich anderer unerwünschter Symptome oder Anzeichen eng überwacht werden.
• -Patienten mit seltenen hereditären Problemen einer Galaktose-Intoleranz, einem Lapp-Laktase-Mangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Präparat nicht einnehmen.
• +Opioid-Verabreichung
• +Wenn in einer Notfallsituation einem Patienten, der Selincro eingenommen hat, Opioide verabreicht werden müssen, kann der Bedarf an Opioiden grösser sein als üblich, um den gewünschten Effekt zu erzielen. Der Patient sollte bezüglich der Symptome einer Atemdepression als Folge der Opioid-Verabreichung und bezüglich anderer Nebenwirkungen eng überwacht werden.
• +Falls in einem Notfall Opioide benötigt werden, muss die Dosis stets individuell eingestellt werden. Falls ungewöhnlich hohe Dosen benötigt werden, ist eine engmaschige Beobachtung erforderlich.
• +Selincro muss 1 Woche vor der voraussichtlichen Anwendung von Opioiden vorübergehend abgesetzt werden, z.B. wenn Opioid-Analgetika bei einer geplanten Operation eingesetzt werden könnten.
• +Der verschreibende Arzt sollte die Patienten darauf aufmerksam machen, dass es wichtig ist, ihre behandelnden Ärzte über die letzte Einnahme von Selincro zu informieren, wenn die Anwendung von Opioiden erforderlich wird.
• +Vorsicht ist geboten bei der Anwendung opioidhaltiger Arzneimittel (z.B. Hustenmittel, Opioid-Analgetika (siehe «Interaktionen»)).
• +Komorbidität
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Bei Patienten ab 65 Jahren mit Alkoholabhängigkeit liegen zur Anwendung von Selincro begrenzte klinische Daten vor.
• +Vorsicht ist geboten, wenn Selincro Patienten ab 65 Jahren verordnet wird (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Laktose
• +Patienten mit seltenen hereditären Problemen einer Galaktose-Intoleranz, einem Lapp-Laktase-Mangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Präparat nicht einnehmen.
• +Es wurden keine in-vivo Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.
• +
• -Falls ein Patient Selincro gleichzeitig mit Opiat-Agonisten einnimmt (beispielsweise gewisse Arzneimittel gegen Husten und Erkältungen, gewisse Antidiarrhoika und Opiat-Analgetika), spricht er möglicherweise auf die Opiat-Agonisten nicht an.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die starke Inhibitoren des UGT2B7-Enzyms sind (z.B. Diclofenac, Fluconazol, Medroxyprogesteronacetat, Meclofenaminsäure), kann die Exposition mit Nalmefen signifikant ansteigen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies bei gelegentlicher Anwendung ein Problem darstellt, wenn jedoch eine längerfristige gleichzeitige Behandlung mit einem starken UGT2B7-Inhibitor begonnen wird, kann die Möglichkeit für einen Anstieg der Exposition mit Nalmefen nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Umgekehrt kann die gleichzeitige Behandlung mit UGT-Induktoren (z.B. Dexamethason, Phenobarbital, Rifampicin, Omeprazol) potenziell zu subtherapeutischen Nalmefen-Konzentrationen im Plasma führen.
• +Falls ein Patient Selincro gleichzeitig mit Opiat-Agonisten einnimmt (z.B. gewisse Arzneimittel gegen Husten und Erkältungen, gewisse Antidiarrhoika und Opiat-Analgetika), spricht er möglicherweise auf die Opiat-Agonisten nicht an.
• -Die Alkohol-bedingten Effekte der Trunkenheit werden durch die gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Selincro nicht verhindert.
• +Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Selincro verhindert die berauschende Wirkung von Alkohol nicht.
• -Es liegen keine oder limitierte Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.
• +Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor.
• -In den klinischen Studien wurden auch Verwirrtheit und selten Halluzinationen beobachtet. Die Mehrzahl dieser Reaktionen war mild oder mässig, mit dem Beginn der Behandlung verbunden und von kurzer Dauer (wenige Stunden bis wenige Tage). Die meisten dieser unerwünschten Reaktionen verschwanden während der Weiterbehandlung und traten bei wiederholter Verabreichung nicht wieder auf. Obwohl diese unerwünschten Ereignisse im Allgemeinen von kurzer Dauer waren, könnten sie Ausdruck einer Alkoholpsychose, eines Alkoholentzugssyndroms oder einer begleitenden psychiatrischen Erkrankung sein.
• +In den klinischen Studien wurden Verwirrtheit und selten Halluzinationen und Dissoziation beobachtet. Die Mehrzahl dieser Reaktionen war mild oder mässig, mit dem Beginn der Behandlung verbunden und von kurzer Dauer (wenige Stunden bis wenige Tage). Die meisten dieser unerwünschten Reaktionen verschwanden während der Weiterbehandlung und traten bei wiederholter Verabreichung nicht wieder auf. Obwohl diese unerwünschten Ereignisse im Allgemeinen von kurzer Dauer waren, könnten sie Ausdruck einer Alkoholpsychose, eines Alkoholentzugssyndroms oder einer begleitenden psychiatrischen Erkrankung sein.
• -Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: sehr häufig: (≥1/10), häufig: (<1/10, ≥1/100), gelegentlich: (<1/10, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000) oder unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht angegeben werden).
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: Sehr häufig: (≥1/10), häufig: (<1/10, ≥1/100), gelegentlich: (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000) oder unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht angegeben werden).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -·unbekannt: Halluzinationen (inklusive auditorische, taktile, visuelle und somatische Halluzinationen)
• -Störungen des Nervensystems
• +·unbekannt: Halluzinationen (inklusive auditorische, taktile, visuelle und somatische Halluzinationen), Dissoziation
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Beide Studien waren randomisiert, doppel-blind und placebo-kontrolliert, mit 2 Parallel-Gruppen. Nach 6 Monaten Behandlung wurden die Patienten, die Nalmefen erhalten hatten, erneut randomisiert und erhielten entweder Placebo oder Nalmefen in einer 1-monatigen run-out-Periode.
• -Die Wirksamkeit von Nalmefen wurde auch in einer Sicherheits-Studie über 1 Jahr untersucht. Diese Studie war ebenfalls randomisiert, doppel-blind und placebo-kontrolliert mit 2 Parallel-Gruppen.
• +Beide Studien waren randomisierte, doppel-blinde und placebo-kontrollierte Parallelgruppen-Studien. Nach 6 Monaten Behandlung wurden die Patienten, die Nalmefen erhalten hatten, erneut randomisiert und erhielten entweder Placebo oder Nalmefen in einer 1-monatigen Auslaufphase.
• +Die Wirksamkeit von Nalmefen wurde auch in einer Sicherheits-Studie über 1 Jahr untersucht. Diese Parallelgruppen-Studie war ebenfalls randomisiert, doppel-blind und placebo-kontrolliert.
• -Die Wirksamkeit wurde mit zwei primären Endpunkten gemessen: die Veränderung der Anzahl Tage pro Monat mit übermässigem Alkoholkonsum (Heavy Drinking Days, HDDs) ab Studienbeginn bis Monat 6 sowie die Veränderung des totalen täglichen Alkoholkonsums (Total Alcohol Consumption, TAC) ab Studienbeginn bis Monat 6. Ein Heavy Drinking Day wurde definiert als ein Tag mit einem Alkoholkonsum von ≥60 g Alkohol für Männer und ≥40 g Alkohol für Frauen.
• +Die Wirksamkeit von Nalmefen wurde mit zwei primären Endpunkten gemessen: die Veränderung der Anzahl Tage pro Monat mit übermässigem Alkoholkonsum (Heavy Drinking Days, HDDs) ab Studienbeginn bis Monat 6 sowie die Veränderung des totalen täglichen Alkoholkonsums (Total Alcohol Consumption, TAC) ab Studienbeginn bis Monat 6. Ein Heavy Drinking Day wurde definiert als ein Tag mit einem Alkoholkonsum von ≥60 g Alkohol für Männer und ≥40 g Alkohol für Frauen.
• - Endpunkt Durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert gegenüber Placebo über 6 Monate 95% Konfidenz- Intervall p-Wert
• + Endpunkt Durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert gegenüber Placebo über 6 Monate 95% Konfidenz-Intervall p-Wert
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Nalmefen beträgt 41%. Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit auf 53%. Diese Erhöhung ist wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung.
• +Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Nalmefen beträgt 41%. Die Aufnahme von fettreicher Nahrung erhöht die Gesamtexposition (AUC) um 30% und die maximale Konzentration (Cmax) um 50%; die Zeit bis zur maximalen Konzentration (tmax) ist um 30 min verlängert (tmax beträgt 1.5 Stunden). Diese Erhöhung ist wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung.
• -Nach oraler Verabreichung wird Nalmefen extensiv und rasch zum Hauptmetaboliten Nalmefen 3-O-Glukuronid metabolisiert, wobei für die Umwandlung primär das Enzym UGT2B7 und nur zu einem geringen Anteil die Enzyme UGT1A3 und UGT1A8 verantwortlich sind. Ein kleiner Anteil von Nalmefen wird durch Sulfatierung zu Nalmefen 3-O-Sulfat und durch CYP3A4/5 zu Nornalmefen umgewandelt. Nornalmefen wird weiter zu Nornalmefen 3-O-Glukuronid und Nornalmefen 3-O-Sulfat umgewandelt. Die Metaboliten scheinen keine signifikanten pharmakologischen Wirkungen an menschlichen Opioid-Rezeptoren zu haben.
• +Nach oraler Verabreichung wird Nalmefen extensiv und rasch zum Hauptmetaboliten Nalmefen 3-O-Glukuronid metabolisiert, wobei für die Umwandlung primär das Enzym UGT2B7 und nur zu einem geringen Anteil die Enzyme UGT1A3 und UGT1A8 verantwortlich sind. Ein kleiner Anteil von Nalmefen wird durch Sulfatierung zu Nalmefen 3-O-Sulfat und durch CYP3A4/5 zu Nornalmefen umgewandelt. Nornalmefen wird weiter zu Nornalmefen 3-O-Glukuronid und Nornalmefen 3-O-Sulfat umgewandelt. Die Metaboliten scheinen keine signifikanten pharmakologischen Wirkungen an menschlichen Opioid-Rezeptoren zu haben, mit Ausnahme von Nalmefen-3-O-Sulfat, das eine mit Nalmefen vergleichbare Potenz besitzt. Nalmefen-3-O-Sulfat liegt jedoch in Konzentrationen von weniger als 10% der Nalmefen-Konzentration vor und es kann als sehr unwahrscheinlich erachtet werden, dass es wesentlich zur pharmakologischen Wirkung beiträgt.
• -Nalmefen zeigt im Dosierungsintervall von 18-72 mg ein Dosis-unabhängiges lineares pharmakokinetisches Profil.
• +Nalmefen zeigt im Dosierungsintervall von 18-72 mg ein Dosis-unabhängiges lineares pharmakokinetisches Profil, mit einem 4.4-fachen Anstieg der Cmax und einer 4.3-fachen Zunahme der AUC0-tau (beim oder nahe beim Steady-State).
• +Die Körpergrösse scheint jedoch die Clearance von Nalmefen in geringem Mass zu beeinflussen (die Clearance nimmt mit steigender Körpergrösse zu); eine klinische Relevanz wird aber als unwahrscheinlich erachtet.
• -Die intravenöse Verabreichung von Nalmefen an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zeigte eine 1.6-fach grössere Exposition und eine 0.7-fach geringere Clearance von Nalmefen im Vergleich zu gesunden Probanden. Trotz der erhöhten Exposition war keine Auswirkung auf die Sicherheit und Verträglichkeit erkennbar.
• +Die intravenöse Verabreichung von Nalmefen an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zeigte eine 1.6-fach grössere Exposition (dosisadjustierte AUCinf) und ein niedrigeres Cmax (um einen Faktor von ca. 2.1 bis 4.6) als bei gesunden Probanden. Die Eliminationshalbwertzeit (26 Stunden) war länger als bei gesunden Probanden (10 Stunden) (siehe ).
• -Die Verabreichung einer einzelnen Dosierung von 18 mg an Patienten mit geringer bis mässiger Leberinsuffizienz zeigte eine erhöhte Exposition im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Patienten mit geringer Leberinsuffizienz erhöhte sich die Exposition um das 1.5-fache und die orale Clearance verminderte sich um circa 35%. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz war die Exposition erhöht, die AUC um das 2.9-fache und die Cmax um das 1.7-fache, während sich die orale Clearance um circa 60% verminderte. In keiner dieser Gruppen wurde eine Veränderung von tmax oder der Eliminations-Halbwertszeit festgestellt. Trotz der erhöhten Exposition war keine Auswirkung auf die Sicherheit und Verträglichkeit erkennbar.
• +Die Verabreichung einer einzelnen Dosierung von 18 mg an Patienten mit geringer bis mässiger Leberinsuffizienz zeigte eine erhöhte Exposition im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Patienten mit geringer Leberinsuffizienz erhöhte sich die Exposition um das 1.5-fache und die orale Clearance verminderte sich um circa 35%. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz war die Exposition erhöht, die AUC um das 2.9-fache und die Cmax um das 1.7-fache, während sich die orale Clearance um circa 60% verminderte. In keiner dieser Gruppen wurde eine Veränderung von tmax oder der Eliminations-Halbwertszeit festgestellt. Pharmakokinetische Daten nach oraler Verabreichung von Nalmefen an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind nicht verfügbar (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ältere Patienten
• +Es wurde keine spezifische Studie zur oralen Gabe an Patienten ab 65 Jahren durchgeführt. Eine Studie mit i.v. Anwendung deutete darauf hin, dass es keine relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik bei älteren Personen im Vergleich zu nicht-älteren Personen gab (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Fertilitätsstudien an Ratten wurden keine Effekte von Nalmefen auf Fertilität, Paarungsverhalten, Trächtigkeit oder Spermien-Parameter beobachtet.
• -Nicht verwendete oder abgelaufene Medikamente sollen dem Arzt oder der Apotheke zur Entsorgung zurückgebracht werden.
• +Nicht verwendete oder abgelaufene Arzneimittel sollen dem Arzt oder der Apotheke zur Entsorgung zurückgebracht werden.
• -Packungen mit 14, 28 und 42 Filmtabletten zu 18 mg Nalmefen. [B]
• +Packungen mit 14 und 42 Filmtabletten zu 18 mg Nalmefen. [B]
• +Packungen mit 28 Filmtabletten zu 18 mg Nalmefen (zur Zeit in der Schweiz nicht im Handel).
• +
• -September 2013.
• -03042014FI
• +November 2015.
• +07042016FI