• -Mannitol (E421), mikrokristalline Cellulose (E460), Crospovidon (E1201), Hypromellose (E464), Acesulfam-Kalium (E950), Magnesiumstearat (E470b), künstliches Beerenaroma (Maltodextrin, Propylenglykol 0.036 mg [E1520], künstliche Aromen, Triethylcitrat [E1505], Benzylalkohol <0.00078 mg [E1519]), kolloidales Siliciumdioxid (E551).
• +Mannitol (E421), mikrokristalline Cellulose (E460), Crospovidon (E1202), Hypromellose (E464), Acesulfam-Kalium (E950), Magnesiumstearat (E470b), künstliches Beerenaroma (Maltodextrin, Propylenglykol 0.036 mg [E1520], künstliche Aromen, Triethylcitrat [E1505], Benzylalkohol <0.00078 mg [E1519]), kolloidales Siliciumdioxid (E551).
• -Tafinlar in Kombination mit Trametinib ist angezeigt zur Behandlung von pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr mit niedriggradigem Gliom (Low grade Gliom, LGG) mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Therapie benötigen
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird/werden diese Indikation/en befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Tafinlar in Kombination mit Trametinib ist angezeigt zur Behandlung von pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr mit niedriggradigem Gliom (Low grade Gliom, LGG) mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Therapie benötigen.
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage,
• +wird/werden diese Indikation/en befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung
• +kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Nicht-resezierbare oder metastasierte solide Tumore
• +Tafinlar in Kombination mit Trametinib ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten indiziert, bei denen ein nicht resezierbarer oder metastasierter solider Tumor mit einer BRAF V600E-Mutation vorliegt, der nach einer früheren Behandlung fortgeschritten ist und für den es keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Tafinlar ist nicht indiziert bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Tumoren oder kolorektalem Karzinom, aufgrund dessen bekannter intrinsischer Resistenz gegenüber BRAF Inhibition (siehe «Wirkungsmechanismus»).
• +
• -Hartkapseln
• -Bei erwachsenen Patienten beträgt die empfohlene Dosis Tafinlar, sowohl bei der Tafinlar Monotherapie als auch in Kombination mit Trametinib, 150 mg Tafinlar (zwei Kapseln à 75 mg) zweimal täglich (entspricht einer Tagesgesamtdosis von 300 mg).
• -Bei pädiatrischen Patienten richtet sich die empfohlene Dosis für Tafinlar dispergierbare Tabletten nach dem Körpergewicht (Tabelle 1)
• -Tabelle -1 Empfohlene gewichtsabhängige Dosierung für Tafinlar Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Bei erwachsenen Patienten beträgt die empfohlene Dosis Tafinlar, sowohl bei der Tafinlar Monotherapie als auch in Kombination mit Trametinib, 150 mg Tafinlar (zwei Kapseln à 75 mg) zweimal täglich (entspricht einer Tagesgesamtdosis von 300 mg), unabhängig vom Körpergewicht.
• +Bei pädiatrischen Patienten richtet sich die empfohlene Dosis für Tafinlar nach dem Körpergewicht (Tabelle 1 für Kapseln und Tabelle 2 für Tabletten).
• +Tabelle 1: Empfohlene gewichtsabhängige Dosierung für Tafinlar Kapseln für pädiatrische Patienten (Körpergewicht ≥26kg)
• +Körpergewicht Empfohlene Dosis
• +26 bis 37 Kilo 75 mg (eine Kapsel à 75 mg) zweimal täglich
• +38 bis 50 Kilo 100 mg (zwei Kapseln à 50 mg) zweimal täglich
• +≥51 Kilo 150 mg (zwei Kapseln à 75 mg) zweimal täglich
• +Tafinlar Kapseln sind für Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 26 Kilo nicht geeignet.
• +
• +Tabelle 2: Empfohlene gewichtsabhängige Dosierung für Tafinlar Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• -Körpergewicht Gesamttagesdosis Anzahl der Tabletten für die orale Lösung
• +Körpergewicht Gesamttagesdosis Anzahl der Tabletten für die orale Suspension
• -Die Behandlung wird bis zur Feststellung einer Progression bzw. bis zum Auftreten nicht zumutbarer Toxizitätserscheinungen fortgesetzt (siehe Tabellen 2, 3 und 4). Bei Auftreten einer Tumorprogression ist die Behandlung abzubrechen.
• +Die Behandlung wird bis zur Feststellung einer Progression bzw. bis zum Auftreten nicht zumutbarer Toxizitätserscheinungen fortgesetzt (siehe Tabellen 3-5). Bei Auftreten einer Tumorprogression ist die Behandlung abzubrechen.
• -Bei unerwünschten Reaktionen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Behandlungsabbruch erforderlich werden (siehe Tabellen 2, 3 und 4).
• +Bei unerwünschten Reaktionen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Behandlungsabbruch erforderlich werden (siehe Tabellen 3-6).
• -Die Empfehlungen zu den stufenweisen Dosisreduktionen und den Dosisanpassungen sind den Tabellen 2 bzw. 3 zu entnehmen. Tafinlar als Kapsel ist dauerhaft abzusetzen, wenn 50 mg zweimal täglich nicht vertragen wird (Tabelle 2). Bei Patienten, die über mehrere Wochen ihre Dosis als Kapsel nicht auf > 50 mg BID erhöhen können, ist die Behandlung abzubrechen. Tafinlar als Tabletten zur Herstellung einer Suspension ist dauerhaft abzusetzen, wenn 10 mg zweimal täglich oder nach maximal drei Dosisreduktionen nicht vertragen wird (Tabelle 3).
• -Tabelle 2: Empfohlene Dosisreduktionsstufen von Tafinlar-Kapseln bei erwachsenen Patienten
• +Die Empfehlungen zu den stufenweisen Dosisreduktionen und den Dosisanpassungen sind den Tabellen 3,4 bzw. 5 zu entnehmen. Tafinlar als Kapsel ist dauerhaft abzusetzen, wenn 50 mg zweimal täglich nicht vertragen wird (Tabelle 3 und 4). Bei Patienten, die über mehrere Wochen ihre Dosis als Kapsel nicht auf > 50 mg BID erhöhen können, ist die Behandlung abzubrechen. Tafinlar als Tabletten zur Herstellung einer Suspension ist dauerhaft abzusetzen, wenn 10 mg zweimal täglich oder nach maximal drei Dosisreduktionen nicht vertragen wird (Tabelle 5).
• +Tabelle 3: Empfohlene Dosisreduktionsstufen von Tafinlar-Kapseln bei erwachsenen Patienten
• -Tabelle 3: Empfohlene gewichtsabhängige Dosisreduktionsstufen von Tafinlar Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Tabelle 4: Empfohlene Dosisreduktionen für Tafinlar-Kapseln bei pädiatrischen Patienten
• +Dosisreduktion Empfohlene Anfangsdosis
• + 75 mg oral zweimal täglich 100 mg oral zweimal täglich 150 mg oral zweimal täglich
• +Erste Dosisreduktion 50 mg oral zweimal täglich 75 mg oral zweimal täglich 100 mg oral zweimal täglich
• +Zweite Dosisreduktion - 50 mg oral zweimal täglich 75 mg oral zweimal täglich
• +Dritte Dosisreduktion - - 50 mg oral zweimal täglich
• +Werden maximal drei Dosisreduktionen oder eine Tafinlar 50 mg Kapsel oral zweimal täglich nicht vertragen, muss es dauerhaft abgesetzt werden.
• +
• +Tabelle 5: Empfohlene gewichtsabhängige Dosisreduktionsstufen von Tafinlar Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• -Tabletten zur oralen Suspension zweimal täglich
• + Tabletten zur oralen Suspension zweimal täglich
• -Tabelle 4: Empfohlene Dosierungsänderungen für Tafinlar bei Nebenwirkungen
• -Schweregrad der Nebenwirkung [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]a Dosierungsänderung für Tafinlarb
• +Tabelle 6: Empfohlene Dosierungsänderungen für Tafinlar bei Nebenwirkungen
• +Schweregrad der Nebenwirkung [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen] a Dosierungsänderung für Tafinlarb
• -Andere Nebenwirkungen, einschliesslich Blutungen
• +Andere Nebenwirkungens, einschliesslich Blutungen
• -a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0. b Siehe Tabelle 2 und 3 für empfohlene Dosisreduktionen von Tafinlar. c Für die folgenden Nebenwirkungen werden keine Dosisanpassungen von Tafinlar empfohlen, wenn es zusammen mit Trametinib verabreicht wird: retinaler Venenverschluss (RVO), retinale Pigmentepithelablösung (RPED), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis und unkomplizierte venöse Thrombembolie. Eine Dosisanpassung von Tafinlar ist bei neuen primären Malignomen der Haut nicht erforderlich.
• +a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0.
• +b Siehe Tabelle 3-5 für empfohlene Dosisreduktionen von Tafinlar.
• +c Für die folgenden Nebenwirkungen werden keine Dosisanpassungen von Tafinlar empfohlen, wenn es zusammen mit Trametinib verabreicht wird: retinaler Venenverschluss (RVO), retinale Pigmentepithelablösung (RPED), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis und unkomplizierte venöse Thrombembolie. Eine Dosisanpassung von Tafinlar ist bei neuen primären Malignomen der Haut nicht erforderlich.
• -Wenn die unerwünschten Reaktionen bei einem Patienten effektiv kontrolliert sind, kann eine erneute Aufdosierung in entsprechenden Stufen wie bei der Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Die Tafinlar-Dosis darf bei erwachsenen Patienten 150 mg zweimal täglich nicht überschreiten, siehe Tabelle 2 für empfohlene Dosisreduktionsstufen für Tafinlar-Hartkapseln. Bei pädiatrischen Patienten richtet sich die Dosisreduktion für Tafinlar dispergierbare Tabletten nach dem Körpergewicht (Tabelle 3).
• +Wenn die unerwünschten Reaktionen bei einem Patienten effektiv kontrolliert sind, kann eine erneute Aufdosierung in entsprechenden Stufen wie bei der Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Die empfohlene Anfangsdosierung darf nicht überschritten, siehe Tabellen 3 und 4 für empfohlene Dosisreduktionsstufen für Tafinlar-Hartkapseln, und Tabelle 5 für empfohlene Dosisreduktionsstufenfür Tafinlar dispergierbare Tabletten.
• -Die Therapie sollte unterbrochen werden (Tafinlar, wenn es als Monotherapie angewendet wird, bzw. sowohl Tafinlar als auch Trametinib, wenn sie in Kombination angewendet werden), wenn die Körpertemperatur eines Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden. Es wird eine antipyretische Behandlung, z.B. mit Ibuprofen oder mit Paracetamol, eingeleitet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung mit Tafinlar bzw. sowohl mit Tafinlar als auch mit Trametinib, wenn diese in Kombination angewendet werden, sollte wieder aufgenommen werden, wenn der Patient seit mindestens 24 Stunden symptomfrei ist, und zwar:
• +Die Therapie sollte unterbrochen werden (Tafinlar, wenn es als Monotherapie angewendet wird, bzw. sowohl Tafinlar als auch Trametinib, wenn sie in Kombination angewendet werden), wenn die Körpertemperatur eines Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden. Es wird eine antipyretische Behandlung, z.B. mit Ibuprofen oder mit Paracetamol, eingeleitet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”). Die Behandlung mit Tafinlar bzw. sowohl mit Tafinlar als auch mit Trametinib, wenn diese in Kombination angewendet werden, sollte wieder aufgenommen werden, wenn der Patient seit mindestens 24 Stunden symptomfrei ist, und zwar:
• -Es sollte versucht werden, die Uveitis mit einer lokalen Therapie am Auge zu beherrschen, ohne dabei die Dosierung von Tafinlar zu verändern. Wenn die Uveitis nicht auf eine lokale okulare Therapie anspricht, ist die Behandlung mit Dabrafenib bis zum Rückgang der Augenentzündung zu unterbrechen und anschliessend mit einer um eine Dosisstufe reduzierten Tafinlar-Dosis wiederaufzunehmen. Falls Tafinlar in Kombination mit Trametinib eingenommen wird, so ist keine Trametinib Dosisanpassung nötig.
• +Es sollte versucht werden, die Uveitis mit einer lokalen Therapie am Auge zu beherrschen, ohne dabei die Dosierung von Tafinlar zu verändern. Wenn die Uveitis nicht auf eine lokale okulare Therapie anspricht, ist die Behandlung mit Tafinlar bis zum Rückgang der Augenentzündung zu unterbrechen und anschliessend mit einer um eine Dosisstufe reduzierten Tafinlar-Dosis wiederaufzunehmen. Falls Tafinlar in Kombination mit Trametinib eingenommen wird, so ist keine Trametinib Dosisanpassung nötig.
• -Ein studienübergreifender Vergleich bei 1810 Patienten, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, zeigte eine Verringerung der Inzidenz von hochgradiger Pyrexie und anderen pyrexiebezogenen unerwünschten Ereignissen, wenn die Behandlung sowohl mit Tafinlar als auch mit Trametinib unterbrochen wurde, im Vergleich zu einer Unterbrechung nur von Tafinlar. Daher wird eine Unterbrechung sowohl von Tafinlar als auch von Trametinib empfohlen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Zur Behandlung von Pyrexie, siehe Leitlinien zur Dosisänderung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ein studienübergreifender Vergleich bei 1810 Patienten, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, zeigte eine Verringerung der Inzidenz von hochgradiger Pyrexie und anderen pyrexiebezogenen unerwünschten Ereignissen, wenn die Behandlung sowohl mit Tafinlar als auch mit Trametinib unterbrochen wurde, im Vergleich zu einer Unterbrechung nur von Tafinlar. Daher wird eine Unterbrechung sowohl von Tafinlar als auch von Trametinib empfohlen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden (siehe „Dosierung/Anwendung” und „Klinische Wirksamkeit”).
• +Zur Behandlung von Pyrexie, siehe Leitlinien zur Dosisänderung (siehe „Dosierung/Anwendung”).
• -Sowohl bei Patienten unter Behandlung mit Tafinlar Monotherapie als auch mit Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurden Fälle von cuSCC (einschliesslich der als Keratoakanthom oder als Subtyp gemischtes Keratoakanthom klassifizierten Fälle) gemeldet (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
• +Sowohl bei Patienten unter Behandlung mit Tafinlar Monotherapie als auch mit Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurden Fälle von cuSCC (einschliesslich als Keratoakanthom oder als Subtyp gemischtes Keratoakanthom klassifizierte Fälle) gemeldet (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
• -Nichtkutane sekundäre/ rezidivierende Malignome
• +Nichtkutane sekundäre/rezidivierende Malignome
• -Der Patient sollte bis zu 6 Monate nach Beendigung der Tafinlar-Therapie bzw. bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie regelmässig auf nichtkutane sekundäre / wiederkehrende Malignome kontrolliert werden.
• +Der Patient sollte bis zu 6 Monate nach Beendigung der Tafinlar -Therapie bzw. bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie regelmässig auf nichtkutane sekundäre / wiederkehrende Malignome kontrolliert werden.
• -Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse in kritische Körperbereiche und Organe, sind bei Patienten aufgetreten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien mit dieser Kombination wurden in 17% der Patienten Blutungen berichtet, 3% der Patienten hatten gastrointestinale Blutungen. Sechs von 559 Patienten (1%) mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten, hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Drei Fälle wurden in einer Studie MEK115306 (COMBI-d) und drei in einer Studie MEK116513 (COMBI-v) beobachtet. Bei der adjuvanten Behandlung des Melanoms traten in der Phase-III-Studie keine tödlich verlaufenden Blutungsereignisse auf.
• +Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse in kritische Körperbereiche und Organe, sind bei Patienten aufgetreten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib angewendet haben (siehe „Unerwünschte Wirkungen”). In klinischen Studien mit dieser Kombination wurden in 17% der Patienten Blutungen berichtet, 3% der Patienten hatten gastrointestinale Blutungen. Sechs von 559 Patienten (1%) mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten, hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Drei Fälle wurden in Studie MEK115306 (COMBI-d) und drei in Studie MEK116513 (COMBI-v) beobachtet. Bei der adjuvanten Behandlung des Melanoms traten in der Phase-III-Studie keine tödlich verlaufenden Blutungsereignisse auf.
• -Bei Anwendung von Tafinlar in Kombination mit Trametinib können venöse Thromboembolien (VTE), einschliesslich der tiefen Venenthrombose (TVT) und der Lungenembolie (LE), auftreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich beim Auftreten von Symptomen einer VTE umgehend in ärztliche Behandlung zu begeben.
• -Im Fall einer lebensbedrohlichen Lungenembolie ist die Behandlung mit Trametinib und Dabrafenib dauerhaft abzusetzen.
• +Bei Anwendung von Tafinlar in Kombination mit Trametinib können venöse Thromboembolien (VTE), einschliesslich der tiefen Venenthrombose (TVT) und der Lungenembolie (LE), auftreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich beim Auftreten von Symptomen einer VTE umgehend in ärztliche Behandlung zu begeben. Im Fall einer lebensbedrohlichen Lungenembolie ist die Behandlung mit Trametinib und Dabrafenib dauerhaft abzusetzen.
• -Berichte über schwere unerwünschte Hautreaktionen, inklusive Stevens-Johnson Syndrom und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), welche lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, sind während der Therapie mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gemeldet worden. Vor Beginn der Behandlung sollen Patienten über Zeichen und Symptome aufgeklärt werden.
• +Berichte über schwere unerwünschte Hautreaktionen, inklusive Stevens-Johnson-Syndrom und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), welche lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, sind während der Therapie mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gemeldet worden. Vor Beginn der Behandlung sollen Patienten über Zeichen und Symptome aufgeklärt werden.
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse (Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen)
• +Hilfsstoffe von besonderem Interesse (Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.)
• -In der Erfahrung nach der Markteinführung von Tafinlar in Kombination mit Mekinist (Trametinib) wurde HLH beobachtet. HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Entzündung wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenien, Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Die Symptome treten in der Regel innerhalb von 2 Monaten nach Beginn der Behandlung auf, ein späteres Auftreten ist aber möglich. Bei Verdacht auf HLH sollte die Behandlung unterbrochen werden. Nach Bestätigung von HLH sollte die Behandlung abgebrochen und eine geeignete HLH-Behandlung eingeleitet werden.
• +In der Erfahrung nach der Markteinführung von Tafinlar in Kombination mit Mekinist (trametinib) wurde HLH beobachtet. HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Entzündung wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenien, Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Die Symptome treten in der Regel innerhalb von 2 Monaten nach Beginn der Behandlung auf, ein späteres Auftreten ist aber möglich. Bei Verdacht auf HLH sollte die Behandlung unterbrochen werden. Nach Bestätigung von HLH sollte die Behandlung abgebrochen und eine geeignete HLH-Behandlung eingeleitet werden.
• +Tumorlysesyndrom (TLS)
• +Bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Tafinlar behandelt wurden, sind Fälle von TLS, einschliesslich tödlich verlaufender Fälle, berichtet worden. Zu den Risikofaktoren für TLS gehören schnell wachsende Tumore, eine hohe Tumorlast, Nierenfunktionsstörungen und Dehydrierung. Patienten mit Risikofaktoren für TLS sollten engmaschig überwacht werden, eine Prophylaxe sollte in Betracht gezogen werden (z.B. intravenöse Flüssigkeitszufuhr und Behandlung hoher Harnsäurespiegel vor Beginn der Behandlung) und je nach klinischer Indikation behandelt werden.
• +
• -So liegen keine ausreichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung und optimaler Therapiedauer der Behandlung mit Tafinlar in Kombination mit Trametinib in der pädiatrischen Population vor. Die mediane Therapie- und Nachbeobachtungsdauer betrug in den relevanten klinischen Studien bisher ca. 24 respektive 26 Monate (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Langzeitfolgen der unter der kombinierten sehr häufig beobachteten unerwünschten Gewichtszunahmen sind derzeit unklar. Obwohl bisher keine Zunahme der Häufigkeiten sekundärer maligner Neoplasien in der pädiatrischen Population berichtet wurde, ist eine abschliessende Bewertung zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +So liegen keine ausreichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung und optimaler Therapiedauer der Behandlung mit Tafinlar in Kombination mit Trametinib in der pädiatrischen Population vor. Die mediane Therapie- und Nachbeobachtungsdauer betrug in den relevanten klinischen Studien bisher ca. 24 respektive 26 Monate (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Langzeitfolgen der unter der Kombination sehr häufig beobachteten unerwünschten Gewichtszunahmen sind derzeit unklar. Obwohl bisher keine Zunahme der Häufigkeiten sekundärer maligner Neoplasien in der pädiatrischen Population berichtet wurde, ist eine abschliessende Bewertung zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Der Beitrag von Tafinlar und Trametinib zur Wirksamkeit der Kombination bei pädiatrische Patienten mit LGG ist unklar, da ein direkter Vergleich zwischen Kombination und Monotherapien in einer ausreichend grossen Patientenpopulation fehlt.
• +Der Beitrag von Tafinlar und Trametinib zur Wirksamkeit der Kombination bei pädiatrischen Patienten mit LGG ist unklar, da ein direkter Vergleich zwischen Kombination und Monotherapien in einer ausreichend grossen Patientenpopulation fehlt.
• -Wirkung von Tafinlar
• -auf andere Arzneimittel
• -Dabrafenib führte bei humanen Hepatozyten zu einem dosisabhängigen Konzentrationsanstieg der CYP2B6- und CYP3A4-mRNA bis zum 32-fachen der Kontrollen und erwies sich in vivo als CYP3A4- und CYP2C9-Induktor. In einer klinischen Studie mit 12 Teilnehmern waren bei Verabreichung mit einer Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam unter regelmässiger Einnahme von Dabrafenib die AUC und die Cmax von Midazolam um 74 % und um 61% herabgesetzt gegenüber einer Einzeldosis Midazolam ohne Dabrafenib. In einer weiteren Studie mit 14 Teilnehmern war bei wiederholter Verabreichung von Dabrafenib die AUC nach Einzeldosen von S-Warfarin (CYP2C9 Substrat) und R-Warfarin (CYP3A4/CYP1A2 Substrat) um 37 % bzw. 33 % vermindert, wobei es zu einem minimal Anstieg der Cmax um (18 % bzw. 19 %) kam. Dabrafenib kann auch andere Enzyme, unter anderem CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C19, UDP Glucuronosyltransferase (UGT) und Transporter (z.B. P-Glycoprotein, P-gp) induzieren.
• +Wirkung von Tafinlar auf andere Arzneimittel
• +Dabrafenib führte bei humanen Hepatozyten zu einem dosisabhängigen Konzentrationsanstieg der CYP2B6- und CYP3A4-mRNA bis zum 32-fachen der Kontrollen und erwies sich in vivo als CYP3A4- und CYP2C9-Induktor. In einer klinischen Studie mit 12 Teilnehmern waren bei Verabreichung mit einer Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam unter regelmässiger Einnahme von Dabrafenib die AUC und die Cmax von Midazolam um 74 % und um 61% herabgesetzt gegenüber einer Einzeldosis Midazolam ohne Dabrafenib. In einer weiteren Studie mit 14 Teilnehmern war bei wiederholter Verabreichung von Dabrafenib die AUC nach Einzeldosen von S-Warfarin (CYP2C9 Substrat) und R-Warfarin (CYP3A4/CYP1A2 Substrat) um 37 % bzw. 33 % vermindert, wobei es zu einem minimalen Anstieg der Cmax um 18 % bzw. 19 % kam. Dabrafenib kann auch andere Enzyme, unter anderem CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C19, UDP Glucuronosyltransferase (UGT) und Transporter (z.B. P-Glycoprotein, P-gp) induzieren.
• -Dabrafenib ist ein in vitro Hemmer des humanen organischen Anionen-Transporterpolypeptids (OATP) 1B1 (OATP1B1) und des OATP1B3; eine klinische Relevanz dieser Eigenschaft kann nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Dabrafenib mit OATB1B1- bzw. OATP1B3-Substraten, z.B. Statinen.
• +Dabrafenib ist ein in vitro Hemmer des humanen organischen Anionen-Transporterpolypeptids (OATP) 1B1 (OATP1B1) und des OATP1B3; eine klinische Relevanz dieser Eigenschaft kann nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Dabrafenib mit OATP1B1- bzw. OATP1B3-Substraten, z.B. Statinen.
• -Der Eintritt der induzierenden Wirkung tritt wahrscheinlich nach 3 Tagen wiederholter Gabe von Dabrafenib auf. Nach Absetzen von Dabrafenib erfolgt die Kompensation der Induktion schrittweise, die Konzentrationen der sensitiven CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- und CYP2C19-Enzyme, der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) und der Transportsubstrate können ansteigen, auch sollten die Patienten auf Toxizitäten hin überwacht und, falls erforderlich, die Dosis dieser Arzneimittel angepasst werden. Bei Kombination mit Arzneimitteln, welche den pH-Wert im Magen erhöhen wie Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida ist nicht untersucht worden. Die Kombination mit solchen Arzneimitteln könnte aufgrund der pH-abhängigen Löslichkeit von Dabrafenib die Absorption von Dabrafenib beeinträchtigen und ist deshalb zu vermeiden.
• +Der Eintritt der induzierenden Wirkung tritt wahrscheinlich nach 3 Tagen wiederholter Gabe von Dabrafenib auf. Nach Absetzen von Dabrafenib erfolgt die Kompensation der Induktion schrittweise, die Konzentrationen der sensitiven CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- und CYP2C19-Enzyme, der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) und der Transportsubstrate können ansteigen, auch sollten die Patienten auf Toxizitäten hin überwacht und, falls erforderlich, die Dosis dieser Arzneimittel angepasst werden. Die Kombination mit Arzneimitteln, welche den pH-Wert im Magen erhöhen wie Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida ist nicht untersucht worden. Die Kombination mit solchen Arzneimitteln könnte aufgrund der pH-abhängigen Löslichkeit von Dabrafenib die Absorption von Dabrafenib beeinträchtigen und ist deshalb zu vermeiden.
• -In den präklinischen in-vitro-Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass Dabrafenib hauptsächlich über CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert wird, während es sich bei Hydroxy-Dabrafenib und Desmethyl-Dabrafenib um CYP3A4-Substrate handelt. Die pharmakokinetischen Daten haben bei gleichzeitiger Verabreichung von Dabrafenib (wiederholte Dosen) mit Ketoconazol (CYP3A4 Inhibitor) einen Anstieg der Dabrafenib Cmax um 33 % und der AUC um 71 %, sowie einen Anstieg der AUC von Hydroxy- und Desmethyl-Dabrafenib um 82 bzw. 68 % ergeben. Bei Carboxy-Dabrafenib wurde eine Abnahme der AUC um 16 % festgestellt. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Gemfibrozil (CYP2C8 Inhibitor) ergab sich in dieser Studie ein Anstieg der Dabrafenib AUC um 47 %, aber ohne Anstieg der Cmax. Gemfibrozil hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die systemische Exposition der Dabrafenib-Metaboliten ≤13 %).
• +In den präklinischen in-vitro-Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass Dabrafenib hauptsächlich über CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert wird, während es sich bei Hydroxy-Dabrafenib und Desmethyl-Dabrafenib um CYP3A4-Substrate handelt. Die pharmakokinetischen Daten haben bei gleichzeitiger Verabreichung von Dabrafenib (wiederholte Dosen) mit Ketoconazol (CYP3A4 Inhibitor) einen Anstieg der Dabrafenib Cmax um 33 % und der AUC um 71 %, sowie einen Anstieg der AUC von Hydroxy- und Desmethyl-Dabrafenib um 82 bzw. 68 % ergeben. Bei Carboxy-Dabrafenib wurde eine Abnahme der AUC um 16 % festgestellt. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Gemfibrozil (CYP2C8 Inhibitor) ergab sich in dieser Studie ein Anstieg der Dabrafenib AUC um 47 %, aber ohne Anstieg der Cmax. Gemfibrozil hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die systemische Exposition der Dabrafenib-Metaboliten (≤13 %).
• -Frauen in gebärfähigen Alter, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass Tafinlar die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Empfängnisverhütungsmethoden, angewendet werden sollten (siehe «Interaktionen»).
• +Frauen in gebärfähigen Alter, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass Tafinlar die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Empfängnisverhütungsmethoden angewendet werden sollten (siehe «Interaktionen»).
• -Unresezierbares oder metastasiertes Melanom
• +Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom
• -Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30 % der Patienten erhielten eine Tafinlar Therapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Tafinlar beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥15 %) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel- / Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
• +Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30 % der Patienten erhielten eine Tafinlar Therapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Tafinlar beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥ 15 %) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel- / Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
• -Häufig: Seborrhoische Keratose, Akrochordon (Stielwarzen).
• +Häufig: Seborrhoische Keratose, Akrochordon (Fibrome).
• -Nicht bekannt: Hämophagozytische Lymphohistiozytose.
• +Nicht bekannt: Hämophagozytische Lymphohistiozytose
• +Häufig: Periphere Neuropathie.
• -Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von 1087 Patienten mit BRAF V600-mutiertem inoperablem oder metastasiertem Melanom Stadium III, BRAF V600-mutiertes Melanom nach vollständiger Resektion mit adjuvanter Behandlung und fortgeschrittenes NSCLC.
• -Alle Patienten wurden mit 2 mg Trametinib einmal täglich und 150 mg Tafinlar zweimal täglich behandelt. Von diesen Patienten wurden 559 in zwei randomisierten Phase-III-Studien, MEK115306 (COMBI-d) und MEK116513 (COMBI-v)a, mit der Kombination für BRAF V600-mutiertes-Melanom behandelt. 435 wurden mit der Kombination in der adjuvanten Behandlung von BRAF V600-mutiertem Melanom im Stadium III nach vollständiger Resektion in einer randomisierten Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD) behandelt, und 93 wurden mit der Kombination für BRAF-V600-mutiertes NSCLC in einer nicht-randomisierten Phase-II-Multi-Kohortenstudie BRF113928 behandelt.
• +Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von 1228 erwachsenen Patienten mit BRAF V600-mutiertem inoperablem oder metastasiertem Melanom Stadium III, BRAF V600-mutiertem Melanom nach vollständiger Resektion mit adjuvanter Behandlung, fortgeschrittenem NSCLC und fortgeschrittenen soliden Tumoren.
• +Alle Patienten wurden mit 2 mg Trametinib einmal täglich und 150 mg Tafinlar zweimal täglich behandelt. Von diesen Patienten wurden 559 in zwei randomisierten Phase-III-Studien, MEK115306 (COMBI-d) und MEK116513 (COMBI-v)a, für BRAF V600-mutiertes-Melanom behandelt. 435 in der adjuvanten Behandlung von BRAF V600-mutiertem Melanom im Stadium III nach vollständiger Resektion in einer randomisierten Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD), 93 für BRAF-V600-mutiertes NSCLC in einer nicht-randomisierten Phase-II-Multi-Kohortenstudie BRF113928 und 141 in einer nicht-randomisierten Phase-II-Studie in fortgeschrittenen BRAF-V600E-mutierten soliden Tumoren (Studie BRF117019) behandelt.
• -Infektionen und Infestationen
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (11%).
• -Häufig: Harnwegsinfektion, Cellulitis, Follikulitis, Paronychie, pustulärer Hautausschlag.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis (11%)
• +Häufig: Harnwegsinfektion, Cellulitis, Follikulitis, Paronychie, pustulärer Hautausschlag
• -Häufig: Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC)b, Papillomec, seborrhoische Keratose.
• -Gelegentlich: Neues Primärmelanomd, Acrochordon (Fibrome).
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Häufig: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie.
• -Störungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeite, Sarkoidose.
• +Häufig: Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC)b, Papillomec, seborrhoische Keratose
• +Gelegentlich: Neues Primärmelanomd, Acrochordon (Fibrome)
• +Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• +Häufig: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeite, Sarkoidose
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (14 %).
• -Häufig: Dehydration, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie.
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (33%), Schwindelgefühl (11%).
• -Augenkrankheiten
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (14 %)
• +Häufig: Dehydration, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie
• +Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (33%), Schwindelgefühl (11%)
• +Häufig: Periphere Neuropathie
• +Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Chorioretinopathie, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/ Netzhautablösung (RPED), periorbitales Ödem.
• +Gelegentlich: Chorioretinopathie, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/ Netzhautablösung (RPED), periorbitales Ödem
• -Häufig: Verminderte Ejektionsfraktion.
• -Gelegentlich: Bradykardie, Atrioventrikulärer Blockl.
• -Selten: Myokarditis*, Bündelzweigblockm.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Sehr häufig: Hypertonie (19 %), Hämorrhagie (19 %)f.
• -Häufig: Hypotonie, Lymphödem.
• +Häufig: Verminderte Ejektionsfraktion, Atrioventrikulärer Blockl
• +Gelegentlich: Bradykardie, Bündelzweigblockm
• +Selten: Myokarditis*
• +Gefässererkrankungen
• +Sehr häufig: Hypertonie (17 %), Hämorrhagie (19 %)f
• +Häufig: Hypotonie, Lymphödem
• -Sehr häufig: Husten (20 %).
• -Häufig: Dyspnoe.
• -Gelegentlich: Pneumonitis.
• +Sehr häufig: Husten (20 %)
• +Häufig: Dyspnoe
• +Gelegentlich: Pneumonitis
• -Sehr häufig: Übelkeit (38 %), Diarrhö (32 %), Erbrechen (29 %), Bauchschmerzen (17 %)g, Verstopfung (13 %).
• -Häufig: Mundtrockenheit, Stomatitis.
• -Gelegentlich: Pankreatitis, Kolitis.
• +Sehr häufig: Übelkeit (38 %), Diarrhö (31 %), Erbrechen (29 %), Bauchschmerzen (17 %)g, Verstopfung (14 %),
• +Häufig: Mundtrockenheit, Stomatitis
• +Gelegentlich: Pankreatitis, Kolitis
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Sehr häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (14 %), Erhöhte Aspartataminotransferase (13 %).
• -Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlag (24 %), Trockene Haut (13 %), Pruritus (10 %), Erythemh (10%).
• -Häufig: akneähnliche Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis, Lichtempfindlichkeit.
• +Leber und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (14 %), Erhöhte Aspartataminotransferase (13 %)
• +Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr häufig: Ausschlag (25 %), Trockene Haut (13 %), Pruritus (11 %), Erythemh (10%)
• +Häufig: akneiformeDermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis, Lichtempfindlichkeit
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• -Sehr häufig: Arthralgie (26 %), Myalgie (15 %), Schmerzen in den Extremitäten (12 %), Muskelkrämpfei (10%).
• -Häufig: Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut.
• -Nierenerkrankungen
• -Häufig: Nierenversagen.
• -Gelegentlich: Nephritis.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Sehr häufig: Pyrexie (58 %), Müdigkeit (38 %), Schüttelfrost (33 %), peripheres Ödem (16 %), Asthenie (15 %), grippaler Infekt (11%).
• -Häufig: Schleimhautentzündung, Gesichtsödem.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Arthralgie (26 %), Myalgie (15 %), Schmerzen in den Extremitäten (11 %), Muskelkrämpfei (10%)
• +Häufig: Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Nierenversagen
• +Gelegentlich: Nephritis
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Pyrexie (57 %), Müdigkeit (38 %), Schüttelfrost (31 %), peripheres Ödem (16 %), Asthenie (15 %), grippaler Infekt (10%)
• +Häufig: Schleimhautentzündung, Gesichtsödem
• -i schliesst Muskelkrämpfe und muskuloskelettale Steifigkeit ein.
• -l Der atrioventrikuläre Block umfasst den atrioventrikulären Block, den atrioventrikulären Block ersten Grades, den atrioventrikulären Block zweiten Grades und den vollständigen atrioventrikulären Block.
• -m Der Bündelzweigblock umfasst den Bündelzweigblock, den rechten Bündelzweigblock und den linken Bündelzweigblock.
• +i schliesst Muskelkrämpfe und muskuloskelettale Steifigkeit ein
• +lDer atrioventrikuläre Block umfasst den atrioventrikulären Block, den atrioventrikulären Block ersten Grades, den atrioventrikulären Block zweiten Grades und den vollständigen atrioventrikulären Block
• +m Der Bündelzweigblock umfasst den rechten Bündelzweigblock und den linken Bündelzweigblock
• -Die Sicherheit von Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurde bei 171 pädiatrischen Patienten in zwei Studien untersucht (Studie DRB436G2201; n=123 und Studie TMT212 X2101; n=48) , davon 159 mit BRAF V600E-Mutation-positivem Gliom.
• +Die Sicherheit von Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurde bei 171 pädiatrischen Patienten in zwei Studien untersucht (Studie DRB436G2201; n=123 und Studie TMT212X2101; n=48) , davon 159 mit BRAF V600E-Mutation-positivem Gliom.
• -Tabelle 5 Häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3/4 (≥2 %) bei Tafinlar in Kombination mit Trametinib bei pädiatrischen Patienten
• +Tabelle 7:Häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3/4 (≥2 %) bei Tafinlar in Kombination mit Trametinib bei pädiatrischen Patienten
• -Grade 3/4 n (%)
• + Grade 3/4 n (%)
• -Hautausschlag4 4 (2)
• +Ausschlag4 4 (2)
• -1. Neutropenie beinhaltet Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt und febrile Neutropenie. 2. ALT beinhaltet Alaninaminotransferase erhöht und Transaminasen erhöht. 3. AST beinhaltet Aspartataminotransferase erhöht und Transaminasen erhöht. 4. Ausschlag beinhaltet Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und makulöser Ausschlag.
• +1Neutropenie beinhaltet Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt und febrile Neutropenie. 2 ALT beinhaltet Alaninaminotransferase erhöht und Transaminasen erhöht. 3 AST beinhaltet Aspartataminotransferase erhöht und Transaminasen erhöht. 4 Ausschlag beinhaltet Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und makulöser Ausschlag.
• -Bei pädiatrischen Patienten kleiner 6 Jahre wurden unter kombinierter Behandlung mit Tafinlar und Trametinib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern kleiner 6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
• +Bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wurden unter kombinierter Behandlung mit Tafinlar und Trametinib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern unter 6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
• -QTc-Verlängerungen im ungünstigsten Fall um mehr als 60 Millisekunden (ms) wurden bei 3 % der mit Dabrafenib behandelten Patienten beobachtet (in einem Fall davon auf > 500 ms in der integrierten Sicherheitspopulation). In der Phase-III-Studie MEK115306 trat bei keinem der mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelten Patienten der ungünstigste Fall einer QTcB-Verlängerung auf > 500 ms auf; bei 1 % (3/209) der Patienten war die QTcB-Strecke um mehr als 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert verlängert. In der Phase-III-Studie MEK116513 hatten vier mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelte Patienten (1 %) einen QTcB-Anstieg vom Grad 3 auf > 500 ms. Zwei dieser Patienten hatten einen QTcB-Anstieg vom Grad 3 auf > 500 ms, der gleichzeitig einen Anstieg um > 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert darstellte.
• +In der Phase-III-Studie MEK115306 trat bei keinem der mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelten Patienten der ungünstigste Fall einer QTcB-Verlängerung auf > 500 ms auf; bei 1 % (3/209) der Patienten war die QTcB-Strecke um mehr als 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert verlängert. In der Phase-III-Studie MEK116513 hatten vier mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelte Patienten (1 %) einen QTcB-Anstieg vom Grad 3 auf > 500 ms. Zwei dieser Patienten hatten einen QTcB-Anstieg vom Grad 3 auf > 500 ms, der gleichzeitig einen Anstieg um > 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert darstellte.
• -Bei der im Voraus festgelegten Analyse der Daten, welche bis zum 19. Dezember 2011 erhoben wurden, ergab sich eine signifikante Verbesserung des primären Endpunktes PFS (HR = 0.30; 95 % Cl 0.18, 0.51; p < 0.0001). Die Wirksamkeitsergebnisse einer post-hoc Analyse mit zusätzlichen 6 Monaten Nachfolgeuntersuchungen sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Das Gesamtüberleben (OS) aus einer weiteren post-hoc Analyse basierend auf einer Datenerhebung vom 18. Dezember 2012 ist in Tabelle 6 und Abbildung 1 dargestellt.
• -Tabelle 6: Wirksamkeit von nicht vorbehandelten Patienten gemäss Prüfärzten (BREAK-3-Studie, 25. Juni 2012)
• +Bei der im Voraus festgelegten Analyse der Daten, welche bis zum 19. Dezember 2011 erhoben wurden, ergab sich eine signifikante Verbesserung des primären Endpunktes PFS (HR = 0.30; 95 % Cl 0.18, 0.51; p < 0.0001). Die Wirksamkeitsergebnisse einer post-hoc Analyse mit zusätzlichen 6 Monaten Nachfolgeuntersuchungen sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Das Gesamtüberleben (OS) aus einer weiteren post-hoc Analyse basierend auf einer Datenerhebung vom 18. Dezember 2012 ist in Tabelle 9 und Abbildung 1 dargestellt.
• +Tabelle 8: Wirksamkeit in nicht vorbehandelten Patienten gemäss Prüfärzten (BREAK-3-Studie, 25. Juni 2012)
• -Gesamtansprechratea
• +Gesamtansprechrate a
• -P < 0.0001
• + P < 0.0001
• -Tabelle 7: Überlebensdaten aus der post-hoc Analyse (18. Dezember 2012).
• +Tabelle 9: Überlebensdaten aus der post-hoc Analyse (18. Dezember 2012).
• -Tafinlar 78 (42 %) 70 %
• -(a) Patienten waren nicht zensiert zur Zeit des Behandlungsgruppenwechsels
• +Tafinlar 78 (42 %) 70 %
• +(a) Patienten waren nicht zensiert zur Zeit des Behandlungsgruppenwechsels
• -Der primäre Endpunkt dieser Studie war das intrakranielle Gesamt-Ansprechen (Overall Intracranial Response Rate, OIRR) nach Einschätzung der Prüfärzte in der Population mit der V600E-Mutation. Das bestätigte OIRR sowie andere Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 8 dargestellt.
• -Tabelle 8: Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Hirnmetastase (BREAK-MB Studie)
• +Der primäre Endpunkt dieser Studie war das intrakranielle Gesamt-Ansprechen (Overall Intracranial Response Rate, OIRR) nach Einschätzung der Prüfärzte in der Population mit der V600E-Mutation. Das bestätigte OIRR sowie andere Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 10 dargestellt.
• +Tabelle 10: Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Hirnmetastase (BREAK-MB Studie)
• -Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; NR: nicht erreicht; NA: nicht anwendbar a – Bestätigtes Ansprechen. b – Diese Studie wurde konzipiert, um bei Studienteilnehmern mit der BRAF-V600E-Mutation die Null-Hypothese einer OIRR ≤10 % (basierend auf historischen Ergebnissen) entweder zu unterstützen oder zugunsten der Alternativ-Hypothese einer OIRR ≥30 % abzulehnen
• +Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; NR: nicht erreicht; NA: nicht anwendbar
• +a – Bestätigtes Ansprechen.
• +b – Diese Studie wurde konzipiert, um bei Studienteilnehmern mit der BRAF-V600E-Mutation die Null-Hypothese einer OIRR ≤10 % (basierend auf historischen Ergebnissen) entweder zu unterstützen oder zugunsten der Alternativ-Hypothese einer OIRR ≥30 % abzulehnen
• -Die bestätigte Ansprechrate nach Einschätzung der Prüfärzte bei Patienten mit metastasiertem Melanom und der BRAF-V600E-Mutation (n = 76) betrug 59 % (95 % KI: 48.2; 70.3) und die mediane Dauer des Ansprechens 5.2 Monate (95 % KI: 3.9; nicht abschätzbar), basierend auf einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6.5 Monaten seit Beginn der Behandlung. Bei Patienten mit metastasiertem Melanom und der BRAF-V600K Mutation (n = 16) betrug die Ansprechrate 13 % (2 Patienten von 16) (95 % KI: 0.0; 28.7) mit einer medianen Ansprechdauer von 5.3 Monaten (95 % KI: 3.7; 6.8).
• +Die bestätigte Ansprechrate nach Einschätzung der Prüfärzte bei Patienten mit metastasiertem Melanom und der BRAF-V600E-Mutation (n = 76) betrug 59 % (95 % KI: 48.2; 70.3) und die mediane Dauer des Ansprechens 5.2 Monate (95 % KI: 3.9; nicht abschätzbar), basierend auf einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6.5 Monaten seit Beginn der Behandlung. Bei Patienten mit metastasiertem Melanom und der BRAF-V600K Mutation (n = 16) betrug die Ansprechrate 13 % (2 Patienten von 16) (95 % KI: 0.0; 28.7) mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 5.3 Monaten (95 % KI: 3.7; 6.8).
• -Die Kombination von Tafinlar 150 mg BID und Trametinib 2 mg QD zeigte in einer frühen Studie begrenzte klinische Aktivität bei einer geringen Anzahl von 26 Patienten, bei denen es nach einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor zur Krankheitsprogression kam. Die vom Prüfarzt bewertete, bestätigte Ansprechrate lag bei 15 % (95-%-KI: 4.4, 34.9) und mittlere PFS lag bei 3.6 Monaten (95-%-KI: 1.9, 5.2). Ähnlich waren die Resultate bei den 45 Patienten, die von der Tafinlar-Monotherapie in die Kombination von Tafinlar 150 mg BID und Trametinib 2 mg QD in Teil C der Studie wechselten. Bei diesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13 % (95-%-KI: 5.0, 27.0) mit einem mittleren PFS von 3.6 Monaten beobachtet (95-%-KI: 2, 4). Diese Ansprechrate ist deutlich tiefer als bei Patienten, die keine Krankheitsprogression unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor gezeigt hatten, so dass eine Anwendung von Tafinlar in Kombination mit Trametinib bei diesen Patienten erst nach Abwägen weiterer Therapieoptionen in Betracht gezogen werden sollte.
• +Die Kombination von Tafinlar 150 mg BID und Trametinib 2 mg QD zeigte in einer frühen Studie begrenzte klinische Aktivität bei einer geringen Anzahl von 26 Patienten, bei denen es nach einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor zur Krankheitsprogression kam. Die vom Prüfarzt bewertete, bestätigte Ansprechrate lag bei 15 % (95-%-KI: 4.4, 34.9) und mittlere PFS lag bei 3.6 Monaten (95-%-KI: 1.9, 5.2). Ähnlich waren die Resultate bei den 45 Patienten, die von der Tafinlar -Monotherapie in die Kombination von Tafinlar 150 mg BID und Trametinib 2 mg QD in Teil C der Studie wechselten. Bei diesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13 % (95-%-KI: 5.0, 27.0) mit einem mittleren PFS von 3.6 Monaten beobachtet (95-%-KI: 2, 4). Diese Ansprechrate ist deutlich tiefer als bei Patienten, die keine Krankheitsprogression unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor gezeigt hatten, so dass eine Anwendung von Tafinlar in Kombination mit Trametinib bei diesen Patienten erst nach Abwägen weiterer Therapieoptionen in Betracht gezogen werden sollte.
• -MEK115306 (COMBI-d) war eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zum Vergleich der Kombination von Tafinlar und Trametinib gegenüber Tafinlar und Placebo in der Erstlinientherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem (Stadium IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) BRAF-V600E/K-Mutations-positivem kutanem Melanom. Der primäre Endpunkt der Studie war das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS), die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) und die Ansprechdauer (duration of response, DOR). Die Studienteilnehmer wurden nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität (> obere Normgrenze (ONG) versus ≤ ONG) und BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.
• -Es wurden insgesamt 423 Studienteilnehmer im Verhältnis von 1:1 randomisiert und dem Kombinationstherapie-Arm (zweimal täglich Tafinlar 150 mg und einmal täglich Trametinib 2 mg) (N = 211) bzw. dem Tafinlar-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 150 mg) (N = 212) zugeordnet. Die Merkmale bei Baseline waren in den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Bei den meisten Patienten lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (85 %); bei den übrigen 15 % der Patienten lag eine BRAF-V600K-Mutation vor.
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse des PFS wurden unter der Kombinationstherapie ein medianes PFS von 9.3 Monaten unter der Kombination von Tafinlar und Trametinib beobachtet und von 8.8 Monaten unter der Tafinlar-Monotherapie (HR = 0.75, 95 % CI: 0.57, 0.99, p = 0.035). ORR war 67 % vs. 51 % (p = 0.0014) und DOR betrug 9.2 vs. 10.2 Monate bei der Kombination gegenüber der Tafinlar-Monotherapie. In einer späteren Analyse, welche zusammenfiel mit der Hauptanalyse des OS (siehe hier weiter unten) wurde ein noch deutlicherer Unterschied zugunsten der Kombination von Tafinlar und Trametinib als in der vorausgegangenen Hauptanalyse dieses Parameters beobachtet, mit 11.0 Monaten im PFS unter der Kombination (95 % CI: 8.0, 13.9) und weiter von 8.8 Monaten (95 % CI: 5.9, 9.3) unter der Tafinlar-Monotherapie (HR = 0.67, 95 % CI: 0.53, 0.84, p<0.001). In dieser Analyse betrug die ORR 69 % gegenüber 53 % (p = 0.0014) und die DOR betrug 12.9 gegenüber 10.6 Monaten bei der Kombinationstherapie respektive bei Behandlung mit der Tafinlar-Monotherapie.
• -Zum Zeitpunkt der Hauptanalyse des OS-Analyse wurden 222 Todesfälle (52.5 %) aus der randomisierten (oder ITT-) Population berichtet [Kombination 99 Todesfälle (47 %) und Tafinlar 123 Todesfälle (58 %)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 20 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 16 Monate im Tafinlar-Monotherapie-Arm. Die Studie MEK115306 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 29 % im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zum Tafinlar-Monotherapie-Arm (HR = 0.71, 95%-KI: 0.55, 0.92; p = 0.011). Das mediane OS betrug 25.1 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 18.7 Monate im Tafinlar-Monotherapie-Arm. Die ermittelten OS-Werte für 12 Monate (74 %) und 24 Monate (51.4 %) waren zudem im Kombinationsarm höher als die im Tafinlar-Monotherapie-Arm (67.6 bzw. 42.1 %).
• -Eine Analyse des Gesamtüberlebens (OS) nach 5 Jahren ergab, dass das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Kombinationstherapie etwa 7 Monate länger war als das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Tafinlar-Monotherapie (25,8 Monate (95%-KI: 19.2, 38.2) gegenüber 18.7 Monaten (95%-KI: 15.2, 23.1)) mit einer Hazard Ratio von 0,80 (95% KI: 0.63, 1.01). Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 32% (95%-KI: 25.1, 38.3) unter der Kombinationstherapie gegenüber 27% (95%-KI: 20.7, 33.0) unter der Tafinlar-Monotherapie. Nach 5 Jahren war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) für die Kombinationstherapie 10.2 Monate (95% Kl: 8.1, 12.8) gegenüber 8.8 Monate (95% Kl: 5.9, 9.3) für Tafinlar-Monotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,73 (95% KI: 0.59, 0.91).
• +MEK115306 (COMBI-d) war eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zum Vergleich der Kombination von Tafinlar und Trametinib gegenüber Tafinlar und Placebo in der Erstlinientherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem (Stadium IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) BRAF-V600E/K-Mutations-positivem kutanem Melanom. Der primäre Endpunkt der Studie war das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS), die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR). Die Studienteilnehmer wurden nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität (> obere Normgrenze (ONG) versus ≤ ONG) und BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.
• +Es wurden insgesamt 423 Studienteilnehmer im Verhältnis von 1:1 randomisiert und dem Kombinationstherapie-Arm (zweimal täglich Tafinlar 150 mg und einmal täglich Trametinib 2 mg) (N = 211) bzw. dem Tafinlar -Monotherapie-Arm (zweimal täglich 150 mg) (N = 212) zugeordnet. Die Merkmale bei Baseline waren in den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Bei den meisten Patienten lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (85 %); bei den übrigen 15 % der Patienten lag eine BRAF-V600K-Mutation vor.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse des PFS wurden ein medianes PFS von 9.3 Monaten unter der Kombination von Tafinlar und Trametinib beobachtet und von 8.8 Monaten unter der Tafinlar -Monotherapie (HR = 0.75, 95 % CI: 0.57, 0.99, p = 0.035). ORR war 67 % vs. 51 % (p = 0.0014) und DOR betrug 9.2 vs. 10.2 Monate bei der Kombination gegenüber der Tafinlar -Monotherapie. In einer späteren Analyse, welche zusammenfiel mit der Hauptanalyse des OS (siehe weiter unten) wurde ein noch deutlicherer Unterschied zugunsten der Kombination von Tafinlar und Trametinib als in der vorausgegangenen Hauptanalyse dieses Parameters beobachtet, mit 11.0 Monaten im PFS unter der Kombination (95 % CI: 8.0, 13.9) und weiter von 8.8 Monaten (95 % CI: 5.9, 9.3) unter der Tafinlar-Monotherapie (HR = 0.67, 95 % CI: 0.53, 0.84, p<0.001). In dieser Analyse betrug die ORR 69 % gegenüber 53 % (p = 0.0014) und die DOR betrug 12.9 gegenüber 10.6 Monaten bei der Kombinationstherapie respektive bei Behandlung mit der Tafinlar -Monotherapie.
• +Zum Zeitpunkt der Hauptanalyse des OS-Analyse wurden 222 Todesfälle (52.5 %) aus der randomisierten (oder ITT-) Population berichtet [Kombination 99 Todesfälle (47 %) und Tafinlar 123 Todesfälle (58 %)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 20 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 16 Monate im Tafinlar -Monotherapie-Arm. Die Studie MEK115306 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 29 % im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zum Tafinlar -Monotherapie-Arm (HR = 0.71, 95%-KI: 0.55, 0.92; p = 0.011). Das mediane OS betrug 25.1 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 18.7 Monate im Tafinlar-Monotherapie-Arm. Die ermittelten OS-Werte für 12 Monate (74 %) und 24 Monate (51.4 %) waren zudem im Kombinationsarm höher als die im Tafinlar-Monotherapie-Arm (67.6 bzw. 42.1 %).
• +Eine Analyse des Gesamtüberlebens (OS) nach 5 Jahren ergab, dass das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Kombinationstherapie etwa 7 Monate länger war als das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Tafinlar -Monotherapie (25,8 Monate (95%-KI: 19.2, 38.2) gegenüber 18.7 Monaten (95%-KI: 15.2, 23.1)) mit einer Hazard Ratio von 0,80 (95% KI: 0.63, 1.01). Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 32% (95%-KI: 25.1, 38.3) unter der Kombinationstherapie gegenüber 27% (95%-KI: 20.7, 33.0) unter der Tafinlar -Monotherapie. Nach 5 Jahren war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) für die Kombinationstherapie 10.2 Monate (95% Kl: 8.1, 12.8) gegenüber 8.8 Monate (95% Kl: 5.9, 9.3) für Tafinlar-Monotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,73 (95% KI: 0.59, 0.91).
• -Der primäre Endpunkt der Studie war das intrakranielle Ansprechen in Kohorte A, definiert als der Prozentsatz der Patienten mit einem bestätigten intrakraniellen Ansprechen, das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren), Version 1.1, bewertet wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die sekundären Endpunkte waren die Dauer des intrakraniellen Ansprechens, die Gesamtansprechrate sowohl der intrakraniellen wie auch der extrakraniellen Tumormanifestationen, das PFS und das OS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• -Tabelle 9. COMBI-MB - Wirksamkeitsergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes
• +Der primäre Endpunkt der Studie war das intrakranielle Ansprechen in Kohorte A, definiert als der Prozentsatz der Patienten mit einem bestätigten intrakraniellen Ansprechen, das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren), Version 1.1, bewertet wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 11 zusammengefasst. Die sekundären Endpunkte waren die Dauer des intrakraniellen Ansprechens, die Gesamtansprechrate sowohl der intrakraniellen wie auch der extrakraniellen Tumormanifestationen, das PFS und das OS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
• +Tabelle 11. COMBI-MB - Wirksamkeitsergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes
• -Insgesamt 870 Patienten wurden zur Kombinationstherapie (n = 438) und zu Placebo (n = 432) randomisiert. Die Studie nahm Patienten mit Erkrankung aller Stadium-III-Substadien vor der Resektion auf; 18 % dieser Patienten wiesen nur mikroskopisch nachweisbare Lymphknotenbeteiligung und keine primäre Tumorulzeration auf. Die Mehrheit der Patienten hatte eine BRAF-V600E-Mutation (91 %). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung (Zeit ab Randomisierung bis zum letzten Kontakt oder Tod) betrug 2,83 Jahre in der Behandlungsgruppeund 2,75 Jahre in der Placebo-gruppe.
• -Die Ergebnisse der Primäranalyse sind in Tabelle 10 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Tafinlar und Trametinib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• -Tabelle 10: COMBI-AD – Ergebnisse des rückfallfreien Überlebens
• +Insgesamt 870 Patienten wurden zur Kombinationstherapie (n = 438) und zu Placebo (n = 432) randomisiert. Die Studie nahm Patienten mit Erkrankung aller Stadium-III-Substadien vor der Resektion auf; 18 % dieser Patienten wiesen nur mikroskopisch nachweisbare Lymphknotenbeteiligung und keine primäre Tumorulzeration auf. Die Mehrheit der Patienten hatte eine BRAF-V600E-Mutation (91 %). Zum Zeitpunkt der Primäranalyse, die mediane Dauer der Nachbeobachtung (Zeit ab Randomisierung bis zum letzten Kontakt oder Tod) betrug 2,83 Jahre in der Behandlungsgruppeund 2,75 Jahre in der Placebo-gruppe.
• +Die Ergebnisse der Primäranalyse sind in Tabelle 12 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Tafinlar und Trametinib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• +Tabelle 12: COMBI-AD Primäranalyse – Ergebnisse des rückfallfreien Überlebens
• +Aufgrund der aktualisierten Daten aus weiterer 29-monatigen Nachbeobachtungszeit im Vergleich zur Primäranalyse (Mindestnachbeobachtung von 59 Monaten) wurde der Vorteil des rezidivfreies Überleben mit einer geschätzten Hazard Ratio von 0.51 (95% KI: 0,42, 0,61) aufrechterhalten. 5-jährige rezidivfreie Überlebensrate betrug 52 % (95 % Ki: 48, 58) im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zu 36 % (95 % KI: 32, 41) im Placebo-Arm.
• +
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurde in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie bei 57 mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten mit metastasiertem BRAF-V600E-Mutations-positivem NSCLC untersucht. Der primäre Endpunkt war die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) unter Verwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren). Die sekundären Endpunkte umfassten die Ansprechdauer (duration of response, DoR), das progressionsfreie Überleben (PFS), das und Gesamtüberleben (overall survival, OS). ORR, DoR und PFS wurden von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) in Form einer Empfindlichkeitsanalyse beurteilt.
• -Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Tafinlar in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 11).
• -Die Dauer des Ansprechens lag bei einer medianen DoR von 9.8 (95% CI, 6.9, 16.0) Monaten, gemäss Beurteilung des Prüfarztes .
• -Tabelle 11 ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurden in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie bei 57 mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten mit metastasiertem BRAF-V600E-Mutations-positivem NSCLC untersucht. Der primäre Endpunkt war die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) unter Verwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren). Die sekundären Endpunkte umfassten die Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR), das progressionsfreie Überleben (PFS), das und Gesamtüberleben (overall survival, OS). ORR, DoR und PFS wurden von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) in Form einer Empfindlichkeitsanalyse beurteilt.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalysis, für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Tafinlar in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 13).
• +Tabelle 13: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung laut der Abschlussanalyse nach 5 Jahren
• -ORR (CR + PR) 38 (66,7) 36 (63,2)
• -(95% KI) (52,9; 78,6) (49,3; 75,6)
• +ORR (CR + PR) 39 (68.4) 36 (63,2)
• +(95% KI) (54.8, 80.1) (49,3; 75,6)
• -Anzahl der Responder 38 36
• +Anzahl der Responder 39 36
• -Medianwert DoR, Monate (95% KI) 9.8 (6,9; 16,0) 12.6 (5,8; NR)
• +Medianwert DoR, Monate (95% KI) 9.8 (6,9; 18,3) 12.6 (5,8; 26,2 )
• -Medianwert, Monate (95% KI) 18,2 (14,3; nicht erreicht (NR))
• -Konfidenzintervall (KI) errechnet mit der exakten Methode (das sogenannte Clopper-Pearson-Intervall). CR=komplette Remission; PR=partielle Remission; SD=stabile Erkrankung; PD=Krankheitsprogress; NR=nicht erreicht
• +Medianwert, Monate (95% KI) 18,2 (14,3; 28,6)
• +Konfidenzintervall (KI) errechnet mit der exakten Methode (das sogenannte Clopper-Pearson-Intervall). CR=komplette Remission; PR=partielle Remission; SD=stabile Erkrankung; PD=Krankheitsprogress
• -In die Studie BRF113928 wurden auch 36 Patienten mit BRAF V600E-mutationspositivem NSCLC eingeschlossen, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib als Erstlinientherapie bei einer metastasierenden Erkrankung erhielten. Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren für alle Studienteilnehmer, die mit der Erstlinientherapie behandelt wurden (Datenstichtag: 22. Juni 2019), lag der primäre Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) bei 63.9 % (95%-KI, 46.2 %, 79.2 %). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die vom Prüfarzt beurteilte mediane Dauer der Remission (DoR) betrug 10.2 Monate (95%-KI: 8.3, 15.2), das vom Prüfarzt beurteilte mediane progressionsfreie Überleben betrug 10.8 Monate (95%-KI: 7.0, 14.5), das vom Prüfarzt beurteilte mediane Gesamtüberleben betrug 17.3 Monate (95%-KI: 12.3, 40.2), wobei 61 % der Todesfälle zum Zeitpunkt der Analyse vorlagen.
• +In die Studie BRF113928 wurden auch 36 Patienten mit BRAF V600E-mutationspositivem NSCLC eingeschlossen, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib als Erstlinientherapie bei einer metastasierenden Erkrankung erhielten. Bei der Abschlussanalyse nach 5 Jahren für alle Studienteilnehmer, die mit der Erstlinientherapie behandelt wurden, lag der primäre Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) bei 63.9 % (95%-KI, 46.2 %, 79.2 %). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die vom Prüfarzt beurteilte mediane Dauer der Remission (DoR) betrug 10.2 Monate (95%-KI: 8.3, 15.2), das vom Prüfarzt beurteilte mediane progressionsfreie Überleben betrug 10.8 Monate (95%-KI: 7.0, 14.5), das vom Prüfarzt beurteilte mediane Gesamtüberleben betrug 17.3 Monate (95%-KI: 12.3, 40.2), wobei 61 % der Todesfälle zum Zeitpunkt der Analyse vorlagen.
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie von Tafinlar plus Trametinib bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren mit BRAF V600E-mutation-positivem Gliom wurde in der multizentrischen, offenen klinischen Phase II Studie CDRB436G2201 untersucht. Patienten mit niedriggradigem Gliom (Low-grade-Gliom) (WHO-Grade 1 und 2)), die eine systemische Ersttherapie benötigten und zuvor keine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden im Verhältnis 2:1 zu Dabrafenib plus Trametinib (D+T) oder Carboplatin plus Vincristin (C+V) randomisiert. Etwa 83% aller Patienten hatten sich einem vorgängigen chirurgischen Eingriff unterzogen; nur zwei Patienten (beide im D+T Arm) hatten nach dem Eingriff keine Resterkrankung. Patienten mit einem Karnofsky/Lansky-Performance-Score von < 50 %, Patienten ohne ausreichende Knochenmark-, Nieren-, Leber- und Herzfunktion sowie Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten Erkrankungen, einschliesslich Herzerkrankungen, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Lebererkrankungen oder Infektionen von der Teilnahme ausgeschlossen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Der BRAF-Mutationsstatus wurde prospektiv durch eines lokalen Tests oder, wenn ein lokaler Test nicht verfügbar war, durch einen Echtzeit-PCR-Test des Zentrallabors ermittelt. Darüber hinaus wurden retrospektive Tests von verfügbaren Tumorproben durch das Zentrallabor durchgeführt, um die BRAF-V600E-Mutation zu bestätigen.
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie von Tafinlar plus Trametinib bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren mit BRAF V600E-mutation-positivem Gliom wurden in der multizentrischen, offenen klinischen Phase II Studie CDRB436G2201 untersucht. Patienten mit niedriggradigem Gliom (Low-grade-Gliom) (WHO-Grade 1 und 2)), die eine systemische Ersttherapie benötigten und zuvor keine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden im Verhältnis 2:1 zu Dabrafenib plus Trametinib (D+T) oder Carboplatin plus Vincristin (C+V) randomisiert. Etwa 83% aller Patienten hatten sich einem vorgängigen chirurgischen Eingriff unterzogen; nur zwei Patienten (beide im D+T Arm) hatten nach dem Eingriff keine Resterkrankung. Patienten mit einem Karnofsky/Lansky-Performance-Score von < 50 %, Patienten ohne ausreichende Knochenmark-, Nieren-, Leber- und Herzfunktion sowie Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten Erkrankungen, einschliesslich Herzerkrankungen, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Lebererkrankungen oder Infektionen von der Teilnahme ausgeschlossen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Der BRAF-Mutationsstatus wurde prospektiv durch einen lokalen Test oder, wenn ein lokaler Test nicht verfügbar war, durch einen Echtzeit-PCR-Test des Zentrallabors ermittelt. Darüber hinaus wurden retrospektive Tests von verfügbaren Tumorproben durch das Zentrallabor durchgeführt, um die BRAF-V600E-Mutation zu bestätigen.
• -In der Kohorte der niedriggradigen Gliome (LGG) der Studie G2201 wurden 110 Patienten nach dem Zufallsprinzip für D+T (n = 73) oder C+V (n = 37) ausgewählt. Das Durchschnittsalter betrug 9,5 Jahren, wobei 34 Patienten (30,9 %) zwischen 12 Monaten und < 6 Jahren, 36 Patienten (32,7 %) zwischen 6 und < 12 Jahren und 40 Patienten (36,4 %) zwischen 12 und < 18 Jahren alt waren; 60 % waren weiblich. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Therapiedauer im D+T Arm 76 Wochen, die mediane Nachbeobachtungszeit in der LGG Kohorte 18,9 Monate. Die ORR im D+T-Arm (46,6 %) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem C+V-Arm (10,8 %), mit einer Odds Ratio (95% KI) von 7,19 (2.3, 22.4) und einem einseitigen p-Wert < 0,001 (Tabelle 12). Die anschliessende hierarchische Prüfung ergab ebenfalls eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber der Chemotherapie, mit einer hazard Ratio (95% KI) von 0,31 (0.17,0.55) (einseitiger log-rank p-Wert des Log-Rang-Tests < 0,001). Es wurden Unterschiede in der Beurteilung der Wirksamkeit zwischen der unabhängigen Überprüfung und den Prüfzentren beobachtet, welche auch die Feststellung von kompletten und partiellen Remissionen sowie Krankheitsprogressionen umfassten. Die Rate der Übereinstimmung betrug im D+T Arm insgesamt 52%.
• +In der Kohorte der niedriggradigen Gliome (LGG) der Studie G2201 wurden 110 Patienten nach dem Zufallsprinzip für D+T (n = 73) oder C+V (n = 37) ausgewählt. Das Durchschnittsalter betrug 9,5 Jahren, wobei 34 Patienten (30,9 %) zwischen 12 Monaten und < 6 Jahren, 36 Patienten (32,7 %) zwischen 6 und < 12 Jahren und 40 Patienten (36,4 %) zwischen 12 und < 18 Jahren alt waren; 60 % waren weiblich. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Therapiedauer im D+T Arm 76 Wochen, die mediane Nachbeobachtungszeit in der LGG Kohorte 18,9 Monate. Die ORR im D+T-Arm (46,6 %) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem C+V-Arm (10,8 %), mit einer Odds Ratio (95% KI) von 7,19 (2.3, 22.4) und einem einseitigen p-Wert < 0,001 (Tabelle 14). Die anschliessende hierarchische Prüfung ergab ebenfalls eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber der Chemotherapie, mit einer hazard Ratio (95% KI) von 0,31 (0.17,0.55) (einseitiger log-rank p-Wert des Log-Rang-Tests < 0,001). Es wurden Unterschiede in der Beurteilung der Wirksamkeit zwischen der unabhängigen Überprüfung und den Prüfzentren beobachtet, welche auch die Feststellung von kompletten und partiellen Remissionen sowie Krankheitsprogressionen umfassten. Die Rate der Übereinstimmung betrug im D+T Arm insgesamt 52%.
• -Tabelle 12 Ansprechen und progressionsfreies Überleben in der Studie G2201 (LGG-Kohorte)
• +Tabelle 14: Ansprechen und progressionsfreies Überleben in der Studie G2201 (LGG-Kohorte)
• +Nicht resezierbare oder metastasierte solide Tumore
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tafinlar in Kombination mit Trametinib zur Behandlung von BRAF-V600E-Mutation-positiven nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren wurde in den Studien BRF117019 und NCI-MATCH bei erwachsenen Patienten untersucht.
• +Patienten in beiden Studien erhielten Tafinlar 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich. Die wichtigsten Ergebnisse der Wirksamkeitsmessung waren die ORR (komplette (CR) oder partielle Remission (PR)) nach den RECIST v1.1-, RANO 2010-[HGG]- oder den modifizierten RANO 2017-[LGG]-Kriterien und die Dauer des Ansprechens (DoR). Minor Responses wurden von der ORR ausgeschlossen.
• +BRF117019-Studie und NCI-MATCH-Studie
• +Die BRF117019- Studie ist eine multizentrische, nicht-randomisierte, offene Studie mit mehreren Kohorten bei erwachsenen Patienten mit ausgewählten seltenen Tumoren mit der BRAF-V600E- Mutation. Die Studie umfasste 7 solide Tumorkohorten: hochgradiges Gliom (HGG) (n = 45), Gallengangskarzinom (BTC) (n = 43), anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (ATC) (n = 36), niedriggradiges Gliom (LGG) (n = 13), Adenokarzinom des Dünndarms (ASI) (n = 3), und gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n = 1) sowie nicht-seminomatöse Keimzelltumoren (keine Patienten eingeschlossen). Es musste sich dabei um histologisch bestätigte, nach vorheriger Therapie fortgeschrittene Tumore (metastasiert oder lokal, nicht resezierbar) ohne alternative Behandlungsmöglichkeiten handeln. Die Patienten wurden auf der Grundlage lokaler Beurteilungen des BRAF-V600E-Mutationsstatus in die Studie aufgenommen; ein zentrales Labor bestätigte die BRAF-Mutation bei 126 der vorgenannten 141 Patienten. 34 der 141 Patienten (24%) wurden von einem einzigen Studienzentrum rekrutiert (beschränkt auf die Tumortypen HGG, BTC und ATC), was die Verallgemeinerbarkeit der Studienergebnisse beeinflusst haben könnte.
• +Die wichtigsten studienspezifischen Ausschlusskriterien umfassten das bekannte Vorliegen einer aktivierenden RAS-Mutation; vorhergehende Behandlung mit BRAF und/oder MEK-Inhibitoren; das Vorliegen von Gehirnmetastasen (ausser in den Gliom-Kohorten); interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis; Vorgeschichte eines Netzhautvenenverschlusses; und klinisch signifikante gastrointestinale Störungen.
• +Der Arm H (EAY131-H) der NCI-MATCH-Studie ist eine einarmige, offene Studie, in die erwachsene Patienten mit einer BRAF V600E-Mutation- positiven malignen Erkrankung aufgenommen wurden. Patienten mit Melanom, Schilddrüsenkarzinom oder Kolorektalkarzinom (KRK) wurden ausgeschlossen. Der BRAF-V600E-Mutationsstatus für die Aufnahme in die Studie wurde entweder durch einen zentralen oder lokalen Labortest bestimmt. Tabelle 13 schliesst die primäre Wirksamkeitspopulation der Studie ein, darunter gastrointestinale Tumoren (n = 14), Lungentumoren mit Ausnahme von NSCLC (n = 1), gynäkologische oder peritoneale Tumore (n = 6), ZNS-Tumore (n = 4) und Ameloblastom des Unterkiefers (n = 1).
• +Die Ausgangscharakteristika der 167 Patienten mit den in Tabelle 13 dargestellten Tumorarten, die in die BRF117019- und NCI-MATCH-Studien aufgenommen wurden, waren: mittleres Alter von 56 Jahren mit 32% im Alter von 65 Jahren oder älter; 56% weiblich; 77% weiss, 17% asiatisch, 2% schwarz, 4% andere; und 31% mit ECOG 0, 63% mit ECOG 1 und 6% mit ECOG 2. 85% der 167 Patienten hatten eine vorherige systemische Therapie erhalten. Die mittlere Expositionsdauer gegenüber der Kombinationstherapie betrug in beiden Studien 8,0 Monate.
• +Tabelle 15: Wirksamkeitsergebnisse basierend auf unabhängiger Überprüfung in der Studie BRF117019 und NCI-MATCH Arm H
• +Art des Tumors N Objektive Ansprechrate (ORR) Dauer des Ansprechens (DoR)
• + % 95% KI Spanne (Monate)
• +Gallenwegskarzinomb 48 46 (31, 61) 1.8d, 40d
• +Hochgradiges Gliomc 48 33 (20, 48) 3.9, 44
• +Glioblastom 32 25 (12, 43) 3.9, 27
• +Anaplastisches pleomorphes Xanthoastrozytom 6 67 (22, 96) 6, 43
• +Anaplastisches Astrozytom 5 20 (0.5, 72) 15
• +Astroblastom 2 100 (16, 100) 15, 23d
• +Undifferenziert 1 PR (2.5, 100) 6
• +Anaplastisches Gangliogliom 1 0 KA KA
• +Anaplastisches Oligodendrogliom 1 0 KA KA
• +ATC 36 53 (35.5, 69.6) (0.9 d, 43.0 d)
• +Niedriggradiges Gliom 14 50 (23, 77) 6, 29d
• +Astrozytom 4 50 (7, 93) 7, 23
• +Gangliogliom 4 50 (7, 93) 6, 13
• +Pleomorphes Xanthoastrozytom 2 50 (1.3, 99) 6
• +Pilozytisches Astrozytom 2 0 KA KA
• +Papillom des Plexus choroideus 1 PR (2.5, 100) 29d
• +Gangliozytom/Gangliogliom 1 PR (2.5, 100) 18d
• +Niedriggradiges seröses Ovarialkarzinom 5 80 (28, 100) 12, 42d
• +Adenokarzinom im Dünndarm 4 50 (7, 93) 7, 8
• +Adenokarzinom im Pankreas 3 0 KA KA
• +Gemischtes duktales / adenoneuroendokrines Karzinom 2 0 KA KA
• +Neuroendokrines Karzinom des Dickdarms 2 0 KA KA
• +Ameloblastom des Unterkiefers 1 PR (2.5, 100) 30
• +Kombiniertes kleinzellig-squamöses Karzinom der Lunge 1 PR (2.5, 100) 5
• +Papillär-muzinöses seröses Adenokarzinom des Peritoneums 1 PR (2.5, 100) 8
• +Adenokarzinom des Anus 1 0 KA KA
• +Gastrointestinaler Stromatumor 1 0 KA KA
• +Abkürzungen: PR, partielle Remission. aAusgeschlossen sind NSCLC (n = 6). b Mediane DoR 9,8 Monate (95% KI: 5,3, 20,4). c Mediane DoR 13,6 Monate (95% KI: 5,5, 26,7). d Bezeichnet eine rechtszensierte DoR.
• +
• +Es wurden Unterschiede in der Beurteilung der Wirksamkeit zwischen der unabhängigen Überprüfung und den Prüfzentren beobachtet, welche auch die Feststellung von kompletten und partiellen Remissionen sowie Krankheitsprogressionen umfassten. In der BRF117019-Studie betrug die Rate der Übereinstimmung für ORR über die Tumorkohorten hinweg zwischen 46% und 67%; in NCI-MATCH Arm H bei 61%.
• +CTMT212X2101 (X2101) Studie
• +In der Studie X2101, einer multizentrische, offenen Studie bei pädiatrischen Patienten mit refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren wurde die Wirksamkeit von Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurde bei 48 Patienten untersucht, darunter 34 Patienten mit LGG und 2 Patienten mit HGG. Das Durchschnittsalter der LGG-Patienten lag bei 10 Jahren (Spanne: 1 bis 17)).
• +Die Dosierung von Tafinlar und Trametinib war in der klinischen Studie alters- und gewichtsabhängig, wobei Tafinlar bei Altersgruppen < 12 Jahren zweimal täglich mit 2,625 mg/kg und bei Altersgruppen ab 12 Jahren mit 2,25 mg/kg zweimal täglich dosiert wurde; Trametinib wurde oral in einer Dosierung von 0,032 mg/kg einmal täglich für Kinder unter 6 Jahren und in einer Dosierung von 0,025 mg/kg einmal täglich für Kinder ab 6 Jahren verabreicht. Die Tafinlar-Dosen wurden auf 150 mg zweimal täglich und die Trametinib-Dosen auf 2 mg einmal täglich begrenzt.
• +Die ORR gemäss unabhängiger Überprüfung betrug 25% (95% KI: 12%, 42%), wobei es sich in allen Fällen um partielle Remissionen handelte. Eine Schätzung der DoR war bei 2 DoR-Ereignissen in 9 Respondern nicht möglich.
• +
• -Die Populationsanalyse der Pharmakokinetik von Dabrafenib, zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen Asiatischen und Kaukasischen Patienten. Dosierungsanpassungen bei Patienten mit asiatischer Abstammung sind nicht erforderlich.
• +Die Populationsanalyse der Pharmakokinetik von Dabrafenib zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen Asiatischen und Kaukasischen Patienten. Dosierungsanpassungen bei Patienten mit asiatischer Abstammung sind nicht erforderlich.
• -In Studien zur juvenilen Toxizität bei Ratten wurden Auswirkungen auf das Wachstum (verminderte Länge der Röhrenknochen), renale Toxizität (Ablagerungen in den Nierenkanälchen, erhöhte Inzidenz von kortikalen Nierenzysten und tubuläre Basophilie sowie ein reversibler Anstieg von Harnstoff und/oder der Kreatininkonzentrationen) und testikuläre Toxizität (Degeneration und Dilatation der Tubuli) beobachtet (≥0.2-fache klinische Exposition der Erwachsenendosis basierend auf AUC).
• +In Studien zur juvenilen Toxizität bei Ratten wurden Auswirkungen auf das Wachstum (verminderte Länge der Röhrenknochen), renale Toxizität (Ablagerungen in den Nierenkanälchen, erhöhte Inzidenz von kortikalen Nierenzysten und tubuläre Basophilie sowie ein reversibler Anstieg von Harnstoff und/oder der Kreatininkonzentrationen)undtestikuläre Toxizität (Degeneration und Dilatation der Tubuli) beobachtet (≥0.2-fache klinische Exposition der Erwachsenendosis basierend auf AUC).
• -Nicht über 30°C lagern. In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Trockenmittel nicht entfernen.
• +Nicht über 30°C lagern In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Trockenmittel nicht entfernen.
• -Oktober 2023
• -Sonstige Hinweise
• -Hinweise für die Anwendung und Handhabung
• +April 2024
• +Sonstige Hinweise - Hinweise für die Anwendung und Handhabung
• -·Lesen Sie diese Gebrauchsanweisung sorgfältig durch, bevor Sie Tafinlar zum ersten Mal anwenden und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllpackung erhalten. Sie kann neue Informationen enthalten. ·Diese Anwendungshinweise ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt oder Apotheker über Ihre Erkrankung oder die Ihres Kindes und deren Behandlung. ·Ihr Arzt oder Apotheker sollte Ihnen zeigen, wie Sie eine Dosis von Tafinlar richtig einnehmen oder geben. Sie sollten Tafinlar immer genau so einnehmen oder verabreichen, wie Ihr Arzt es Ihnen sagt. ·Wenn Sie Fragen zur Zubereitung, Einnahme oder Gabe von Tafinlar haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. ·Verwenden Sie stets den Dosierbecher, der Ihrer Tafinlar-Packung beiliegt. Wenn Ihre Packung keinen Dosierbecher enthält, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. ·Wenn Tafinlar-Suspension zum Einnehmen zu irgendeinem Zeitpunkt auf Ihre Haut oder die Ihres Kindes gelangt, waschen Sie die betroffene Stelle gründlich mit Wasser und Seife. ·Wenn Tafinlar-Suspension zum Einnehmen zu irgendeinem Zeitpunkt in Ihre Augen oder die Ihres Kindes gelangt, spülen Sie die Augen gründlich mit kaltem Wasser aus. ·Wenn Sie Tafinlar-Suspension zum Einnehmen verschütten, befolgen Sie die Anweisungen am Ende dieser Gebrauchsanweisung im Abschnitt «Wie man verschüttete Tafinlar-Suspension aufräumt». ·Sie erhalten Ihr Tafinlar Rezept oder das ihres Kindes in einer versiegelten Flasche, die lösliche Tabletten enthält. Sie müssen die Tabletten in Wasser auflösen, bevor Sie Tafinlar einnehmen oder geben. Befolgen Sie die nachstehenden Anweisungen, um die Tabletten in Wasser aufzulösen. ·Ihre Tafinlar-Packung sollte enthalten: (image) 1.1 Flasche mit Tafinlar Tabletten 2.2 wiederverwendbare Dosierbecher Beipackzettel und Patienteninformation (dieses Dokument) Ausserdem benötigen Sie Trinkwasser. Für die Anwendung durch Schlucken gehen Sie zu Abschnitt A. Für die Anwendung über eine Ernährungssonde oder eine orale Spritze gehen Sie zu Abschnitt B.
• +·Lesen Sie diese Gebrauchsanweisung sorgfältig durch, bevor Sie Tafinlar zum ersten Mal anwenden und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllpackung erhalten. Sie kann neue Informationen enthalten. ·Diese Anwendungshinweise ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt oder Apotheker über Ihre Erkrankung oder die Ihres Kindes und deren Behandlung. ·Ihr Arzt oder Apotheker sollte Ihnen zeigen, wie Sie eine Dosis von Tafinlar richtig einnehmen oder geben. Sie sollten Tafinlar immer genau so einnehmen oder verabreichen, wie Ihr Arzt es Ihnen sagt. ·Wenn Sie Fragen zur Zubereitung, Einnahme oder Gabe von Tafinlar haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. ·Verwenden Sie stets den Dosierbecher, der Ihrer Tafinlar-Packung beiliegt. Wenn Ihre Packung keinen Dosierbecher enthält, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. ·Wenn Tafinlar-Suspension zum Einnehmen zu irgendeinem Zeitpunkt auf Ihre Haut oder die Ihres Kindes gelangt, waschen Sie die betroffene Stelle gründlich mit Wasser und Seife. ·Wenn Tafinlar-Suspension zum Einnehmen zu irgendeinem Zeitpunkt in Ihre Augen oder die Ihres Kindes gelangt, spülen Sie die Augen gründlich mit kaltem Wasser aus. ·Wenn Sie Tafinlar-Suspension zum Einnehmen verschütten, befolgen Sie die Anweisungen am Ende dieser Gebrauchsanweisung im Abschnitt «Reinigung nach Verschütten». Sie erhalten Tafinlaroder das ihres Kindes in einer versiegelten Flasche, die lösliche Tabletten enthält. Sie müssen die Tabletten in Wasser auflösen, bevor Sie Tafinlar einnehmen oder geben. Befolgen Sie die nachstehenden Anweisungen, um die Tabletten in Wasser aufzulösen. ·Ihre Tafinlar-Packung sollte enthalten: (image) 1.1 Flasche mit Tafinlar Tabletten 2.2 wiederverwendbare Dosierbecher Beipackzettel und Patienteninformation (dieses Dokument) Ausserdem benötigen Sie Trinkwasser. Für die Anwendung durch Schlucken gehen Sie zu Abschnitt A. Für die Anwendung über eine Ernährungssonde oder eine orale Spritze gehen Sie zu Abschnitt B.
• -ABSCHNITT A. Zubereitung und Gabe einer Dosis durch Schlucken direkt aus dem Dosierbecher Falls die Tafinlar-Lösung verschüttet wurde oder mit der Haut oder den Augen in Berührung gekommen ist, befolgen Sie die Hinweise in Abschnitt E, Beseitigen von verschütteter «Tafinlar-Suspension zum Einnehmen». Für die Zubereitung und Gabe von Tafinlar benötigen Sie: ·die vorgeschriebene Anzahl von Tabletten ·1 Dosierbecher ·1 Teelöffel ·Stilles Trinkwasser Zur oralen Anwendung (d.h. zum Schlucken der Lösung) können Sie oder Ihr Kind diese direkt aus dem Dosierbecher trinken.
• -Schritt 1. Waschen und trocknen Sie sich die Hände, bevor Sie Tafinlar zubereiten. Fügen Sie wie in der nachstehenden Tabelle angegeben kühles Trinkwasser bis zu den Markierungen auf dem Dosierbecher hinzu. Hinweis: Die Wassermenge muss nicht genau abgemessen werden. ·Wenn die verschriebene Dosis von Ihnen oder Ihrem Kind 1 bis 4 Tabletten beträgt, benötigen Sie etwa 5 ml Wasser. ·Wenn die verschriebene Dosis von Ihnen oder Ihrem Kind 5 bis 15 Tabletten beträgt, benötigen Sie etwa 10 ml Wasser. (image) (image)
• +ABSCHNITT A. Zubereitung und Gabe einer Dosis durch Schlucken direkt aus dem Dosierbecher Falls die Tafinlar-Lösung verschüttet wurde oder mit der Haut oder den Augen in Berührung gekommen ist, befolgen Sie die Hinweise in Abschnitt E, Beseitigen von verschütteter Tafinlar-Suspension zum Einnehmen. Für die Zubereitung und Gabe von Tafinlar benötigen Sie: ·die vorgeschriebene Anzahl von Tabletten ·1 Dosierbecher ·1 Teelöffel (aus Edelstahl) ·Stilles Trinkwasser Zur oralen Anwendung (d.h. zum Schlucken der Lösung) können Sie oder Ihr Kind diese direkt aus dem Dosierbecher trinken.
• +Schritt 1. Waschen und trocknen Sie sich die Hände, bevor Sie Tafinlar zubereiten. Fügen Sie die nachstehend angegebene Menge an kühlem Trinkwasser bis zu den Markierungen auf dem Dosierbecher hinzu (Hinweis: Die Wassermenge muss nicht genau abgemessen werden): ·Wenn die verschriebene Dosis von Ihnen oder Ihrem Kind 1 bis 4 Tabletten beträgt, benötigen Sie etwa 5 ml Wasser. ·Wenn die verschriebene Dosis von Ihnen oder Ihrem Kind 5 bis 15 Tabletten beträgt, benötigen Sie etwa 10 ml Wasser. (image) (image)
• -Schritt 4. Setzen Sie die Kappe wieder auf die Flasche und drehen Sie sie wie gezeigt im Uhrzeigersinn in Pfeilrichtung, um sie zu schliessen (image)
• -Schritt 5. Kippen Sie mit einer Hand den Dosierbecher. ·Rühren Sie mit der anderen Hand vorsichtig das Wasser und die Tabletten vorsichtig mit dem Stiel eines Teelöffels um, bis die Tabletten vollständig aufgelöst sind. ·Es kann 3 Minuten (oder länger) dauern, bis die Tabletten vollständig aufgelöst sind. Sobald sie aufgelöst sind, sollte die Lösung trüb-weiss aussehen, kann aber kleine Stücke enthalten. Geben Sie die Lösung nicht später als 30 Minuten nach dem Auflösen der Tabletten. Sind mehr als 30 Minuten vergangen, entsorgen Sie die Lösung entsprechend den lokalen Bestimmungen und beginnen Sie wieder am Anfang von Abschnitt A. Wenn Sie sich nicht sicher sind, wie die Tafinlar-Suspension zum Einnehmen zu entsorgen ist, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. (image) (image)
• +Schritt 4. Setzen Sie die Kappe wieder auf die Flasche und drehen Sie sie wie gezeigt im Uhrzeigersinn in Pfeilrichtung, um sie zu schließen (image)
• +Schritt 5. Kippen Sie mit einer Hand den Dosierbecher. ·Rühren Sie mit der anderen Hand das Wasser und die Tabletten vorsichtig mit dem Stiel eines Teelöffels um, bis die Tabletten vollständig aufgelöst sind. ·Es kann 3 Minuten (oder länger) dauern, bis die Tabletten vollständig aufgelöst sind. Sobald sie aufgelöst sind, sollte die Lösung trüb-weiss aussehen, kann aber kleine Stücke enthalten. Geben Sie die Lösung nicht später als 30 Minuten nach dem Auflösen der Tabletten. Sind mehr als 30 Minuten vergangen, entsorgen Sie die Lösung entsprechend den lokalen Bestimmungen und beginnen Sie wieder am Anfang von Abschnitt A. Wenn Sie sich nicht sicher sind, wie die Tafinlar-Suspension zum Einnehmen zu entsorgen ist, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. (image) (image)
• -WICHTIGE ANWENDUNGSHINWEISE Stellen Sie sicher, dass alle Tabletten vollständig aufgelöst sind, bevor Sie die Lösung geben. Die Mindestgröße der Ernährungssonde, die Sie verwenden können, um die TAFINLAR-Suspension zum Einnehmen zu verabreichen: ·Wenn Ihre verschriebene Dosis 1 bis 3 Tabletten beträgt, beträgt die Mindestgrösse der zu verwendenden Ernährungssonde 10 French. ·Wenn Ihre verschriebene Dosis 4 bis 15 Tabletten beträgt, beträgt die Mindestgrösse der zu verwendenden Ernährungssonde 12 French. ·Falls Tafinlar-Suspension zum Einnehmen mit Ihrer Haut oder Ihren Augen in Kontakt kommt, während Sie die nachstehenden Schritte befolgen, befolgen Sie die Anweisungen im Abschnitt «Wichtige Informationen, die Sie vor der Einnahme oder Verabreichung von Tafinlar als Suspension zum Einnehmen beachten sollten». ·Falls Tafinlar -Suspension zum Einnehmen verschüttet wird, befolgen Sie die Anweisungen im Abschnitt «Wie man verschüttete Tafinlar -Suspension zum Einnehmen aufräumt». ·Waschen und trocknen Sie Ihre Hände, bevor Sie eine Dosis Tafinlar -Suspension zum Einnehmen verabreichen.
• +WICHTIGE ANWENDUNGSHINWEISE Stellen Sie sicher, dass alle Tabletten vollständig aufgelöst sind, bevor Sie die Lösung geben. Die Mindestgrösse der Ernährungssonde, die Sie verwenden können, um die TAFINLAR-Lösung zu verabreichen: ·Wenn Ihre verschriebene Dosis 1 bis 3 Tabletten beträgt, beträgt die Mindestgrösse der zu verwendenden Ernährungssonde 10 Charrière. ·Wenn Ihre verschriebene Dosis 4 bis 15 Tabletten beträgt, beträgt die Mindestgrösse der zu verwendenden Ernährungssonde 12 Charrière. ·Falls Tafinlar-Lösung mit Ihrer Haut oder Ihren Augen in Kontakt kommt, während Sie die nachstehenden Schritte befolgen, befolgen Sie die Anweisungen im Abschnitt «Wichtige Informationen, die Sie vor der Einnahme oder Verabreichung von Tafinlar beachten müssen». ·Falls Tafinlar -Lösung verschüttet wird, befolgen Sie die Anweisungen im Abschnitt «Reinigung nach Verschütten». ·Waschen und trocknen Sie Ihre Hände, bevor Sie eine Dosis Tafinlar verabreichen.
• -Schritt 2. Ziehen Sie die gesamte TAFINLAR-Suspension zum Einnehmen aus dem Dosierbecher in eine Spritze auf, indem Sie den Kolben zurückziehen. Achten Sie darauf, eine Spritze zu verwenden, die mit der Ernährungssonde verwendet werden kann, oder um die TAFINLAR-Suspension zum Einnehmen oral zu verabreichen. Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind, welche Spritze Sie verwenden sollen. (image)
• -Schritt 3. Bei Gabe über eine Ernährungssonde geben Sie die Lösung entsprechend den Angaben des Sondenherstellers in die Ernährungssonde. Bei oraler Gabe platzieren Sie das Ende der Spritze in den Mund, so dass die Spitze die Innenseite einer Wange berührt. Achten Sie bei der Gabe an ein Kind darauf, dass es aufrecht sitzt. Drücken Sie den Kolben langsam ganz hinein, um die volle Dosis abzugeben. Achtung: Die direkte Gabe von Tafinlar in den Rachen oder ein zu schnelles Eindrücken des Kolbens kann zu Erstickung führen. (image)
• +Schritt 2. Ziehen Sie die gesamte TAFINLAR-Lösung aus dem Dosierbecher in eine Spritze auf, indem Sie den Kolben zurückziehen. Achten Sie darauf, eine Spritze zu verwenden, die mit der Ernährungssonde verwendet werden kann, oder um die TAFINLAR-Suspension zum Einnehmen oral zu verabreichen. Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind, welche Spritze Sie verwenden sollen. (image)
• +Schritt 3. Bei Gabe über eine Ernährungssonde geben Sie die Lösung entsprechend den Angaben des Sondenherstellers in die Ernährungssonde. Bei oraler Gabe platzieren Sie das Ende der Spritze in den Mund, so dass die Spitze die Innenseite einer Wange berührt. Achten Sie bei der Gabe an ein Kind darauf, dass es aufrecht sitzt. Drücken Sie den Kolben langsam ganz hinein, um die volle Dosis abzugeben. Achtung:Die direkte Gabe von Tafinlar in den Rachen oder ein zu schnelles Eindrücken des Kolbens kann zu Erstickung führen. (image)
• -3 Mal wiederholen Es ist der gesamte Arzneimittelrest anzuwenden. Wiederholen Sie Schritt 4 bis Schritt 7 insgesamt dreimal, um eine vollständige Dosis zu geben.
• +3 Mal wiederholen Es ist der gesamte Arzneimittelrest einzunehmen. Wiederholen Sie Schritt 4 bis Schritt 7 insgesamt dreimal, um eine vollständige Dosis zu geben.
• -Schritt 2. Spülen Sie den Teelöffel in sauberem, kaltem Wasser ab, waschen Sie ihn dann in warmer Seifenlauge und trocknen Sie ihn mit sauberen Papiertüchern ab. Stattdessen können Sie den Teelöffel auch in der Spülmaschine abwaschen. (image)
• -Schritt 3. Reinigen Sie die orale Spritze oder die enterale Spritze (sofern verwendet) entsprechend den Herstellerangaben. (image)
• +Schritt 2. Spülen Sie den Teelöffel mit warmem Wasser mit Spülmittel von Hand oder in einer Geschirrspülmaschine. (image)
• +Schritt 3. Reinigen Sie die Applikationsspritze (sofern verwendet) entsprechend den Herstellerangaben. (image)
• -·Bewahren Sie die Tafinlar-Flasche so auf, dass sich die beiden Kunststoffbehälter im Inneren befinden und die Kappe fest verschlossen ist. Die Behälter halten das Arzneimittel trocken und schützen es vor Feuchtigkeit. ·Bewahren Sie die Flasche und die Dosierbecher in der Originalverpackung auf. ·Lagern zwischen nicht über 30°C. ·Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
• +·Bewahren Sie die Tafinlar-Flasche so auf, dass sich die beiden Kunststoffbehälter im Inneren befinden und die Kappe fest verschlossen ist. Die Behälter halten das Arzneimittel trocken und schützen es vor Feuchtigkeit. ·Bewahren Sie die Flasche und die Dosierbecher in der Originalverpackung auf. ·Lagern nicht über 30°C. ·Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.