• -Nach der ersten Gabe sowie zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung kann Tecfidera eine Anaphylaxie und Angioödem verursachen. Patienten müssen über die möglichen Symptome wie Atemschwierigkeiten, Urtikaria oder Anschwellen des Rachens/der Zunge informiert sein und angewiesen werden, in diesen Fällen die Therapie zu sistieren und unverzüglich ärztliche Hilfe aufzusuchen.
• +Es wurden Fälle von Anaphylaxie unter der Behandlung mit Tecfidera berichtet. Diese Reaktionen traten meist nach der ersten Dosis auf, können jedoch zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten und können schwerwiegend und lebensbedrohlich sein. Patienten müssen über die möglichen Symptome wie Atemschwierigkeiten, Urtikaria oder Anschwellen des Rachens/der Zunge informiert sein und angewiesen werden, in diesen Fällen die Therapie zu sistieren und unverzüglich ärztliche Hilfe aufzusuchen. Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden.
• -Die Wirksamkeit von Impfungen während einer Behandlung mit Tecfidera wurde in den klinischen Studien nicht untersucht.
• +In einer klinischen Studie konnten mit Tecfidera behandelte Patienten mit schubförmiger MS eine effektive Immunantwort gegenüber inaktiviertem Neoantigen (Erstimpfung, konjugierter Meningokokken C Polysaccharid-Impfstoff), wiederholter Antigengabe (erneute Exposition mit Tetanus-Diphterie-Impfstoff) oder Polysaccharidantigen (Pneumokokken-Impfstoff) zeigen.
• +Für die Tetanus- und Pneumokokkenimpfung wurden in der Tecfidera-Gruppe jedoch numerisch geringere Anstiege der Antikörper dokumentiert als in der Vergleichsgruppe der Patienten unter Behandlung mit nicht-pegylierten Interferonen. Mit Tecfidera behandelte Patienten können Totimpfstoffe erhalten. Es wird jedoch empfohlen, Routineimpfungen mit Totimpfstoffen wenn möglich vor einer Behandlung mit Tecfidera durchzuführen.
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von attenuierten Lebendimpfstoffen bei mit Tecfidera behandelten Patienten vor. Lebendimpfstoffe sind aufgrund des potentiellen Risikos einer klinischen Infektion während einer Behandlung mit Tecfidera nicht empfohlen.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht.
• -Häufig: Anwesenheit von Albumin im Urin, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Leukozytenzahl vermindert
• +Häufig: Anwesenheit von Albumin im Urin, Leukozytenzahl vermindert
• -Nierenveränderungen wurden nach wiederholter oraler Verabreichung von Dimethylfumarat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Bei allen Spezies wurden Regenerationsprozesse des Nierentubulusepithels beobachtet, die auf eine Schädigung hindeuten. Bei Ratten unter lebenslanger Dosierung (Zweijahresstudie) wurden Hyperplasien der Nierentubuli beobachtet. Unter täglicher oraler Dosierung von Dimethylfumarat während 12 Monaten wurden bei Hunden und Affen kortikale Atrophien sowie bei Affen Einzelzellnekrosen und interstitielle Fibrosen ohne Sicherheitsabstand zur klinischen Exposition beobachtet. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• +Nierenveränderungen wurden nach wiederholter oraler Verabreichung von Dimethylfumarat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Bei allen Spezies wurden Regenerationsprozesse des Nierentubulusepithels beobachtet, die auf eine Schädigung hindeuten. Bei Ratten unter lebenslanger Dosierung (Zweijahresstudie) wurden Hyperplasien der Nierentubuli beobachtet. Bei Hunden, die über 11 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, welche dem Dreifachen der empfohlenen Dosis im Menschen (RHD, recommended human dose; basierend auf dem AUC-Wert) entsprach, wurde eine kortikale Atrophie beobachtet. Bei Affen, die über 12 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, wurde beim Doppelten der RHD Einzelzellnekrosen und beim Sechsfachen der RHD (jeweils basierend auf dem AUC-Wert) kortikale Atrophie und interstitielle Fibrose beobachtet. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Ratten und Kaninchen die Plazentaschranke ins fötale Blut überwinden kann, wobei das Verhältnis der fetalen zu den mütterlichen Plasmakonzentrationen 0.48 bis 0.64 beziehungsweise 0.1 betrug. Bei Ratten und Kaninchen wurden unter keiner der Dosen von Dimethylfumarat Fehlbildungen beobachtet. Die Verabreichung von Dimethylfumarat in oralen Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese führte zu unerwünschten Wirkungen und zu niedrigem fötalem Gewicht und zu Verzögerungen der Ossifikation (Metatarsalknochen und Phalangen der Hintergliedmassen). Der Sicherheitsabstand bei NOAEL zu klinisch relevanten Expositionen betrug 1 bis 2. Das verminderte fötale Gewicht und die verzögerte Ossifikation wurden als Folgen der maternalen Toxizität angesehen (verringertes Körpergewicht und Futteraufnahme).
• -Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte bei 150 mg/kg/Tag zu Schwangerschaftsabbrüchen und bei 75 mg/kg/Tag zu verringerten maternalen Körpergewichten. Ein Sicherheitsabstand von 5 konnte bei NOEL zur klinischen Exposition berechnet werden.
• -Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an Ratten während der Gravidität und Laktation resultierten unter dem Elffachen der empfohlenen Dosis bezogen auf die AUC in niedrigerem Körpergewicht der F1-Nachkommen und Verzögerung der Geschlechtsreife der männlichen Tiere der F1-Generation. Der Sicherheitsabstand bei NOAEL zu klinisch relevanten Expositionen betrug 1 bis 2. Wirkungen auf die Fertilität der F1-Nachkommen wurden nicht beobachtet. Das verminderte Körpergewicht der F1-Nachkommen wurde als Folge der maternalen Toxizität angesehen.
• +Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Ratten und Kaninchen die Plazentaschranke ins fötale Blut überwinden kann, wobei das Verhältnis der fetalen zu den mütterlichen Plasmakonzentrationen 0.48 bis 0.64 beziehungsweise 0.1 betrug. Bei Ratten und Kaninchen wurden unter keiner der Dosen von Dimethylfumarat Fehlbildungen beobachtet. Die Verabreichung von Dimethylfumarat in oralen Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese führte zu einem verminderten Körpergewicht des Muttertiers beim 4-fachen der empfohlenen Dosis im Menschen (RHD, recommended human dose), basierend auf dem AUC-Wert und zu niedrigem fötalem Gewicht und zu Verzögerungen der Ossifikation (Metatarsalknochen und Phalangen der Hintergliedmassen) beim 11-fachen der RHD basierend auf dem AUC-Wert. Das verminderte fötale Gewicht und die verzögerte Ossifikation wurden als Folgen der maternalen Toxizität angesehen (verringertes Körpergewicht und Futteraufnahme).
• +Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese wirkten sich nicht auf die Entwicklung des Embryos/Fötus aus und führten zu einem verminderten Körpergewicht des Muttertiers bei der 7-fachen empfohlenen Dosis im Menschen und zu einer erhöhten Fehlgeburtenrate bei der 16-fachen empfohlenen Dosis im Menschen basierend auf dem AUC Wert.
• +Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an Ratten während der Gravidität und Laktation resultierten unter dem Elffachen der empfohlenen Dosis bezogen auf die AUC in niedrigerem Körpergewicht der F1-Nachkommen und Verzögerung der Geschlechtsreife der männlichen Tiere der F1-Generation. Wirkungen auf die Fertilität der F1-Nachkommen wurden nicht beobachtet. Das verminderte Körpergewicht der F1-Nachkommen wurde als Folge der maternalen Toxizität angesehen.
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Juli 2017.
• +Mai 2018.