• -Bei einer Lymphopenie <0.5× 109/l bzw. bei einer Leukopenie <3.0× 109/l darf eine Therapie nicht begonnen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Tecfidera muss ein aktuelles grosses Blutbild mit Differentialblutbild vorliegen. Eine engmaschige Beurteilung des vollständigen Blutbilds wird in den ersten 1.5 Jahren mindestens alle 3 Monate und danach mindestens alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation empfohlen.
• +Bei einer Lymphopenie <0.5× 109/l bzw. bei einer Leukopenie <3.0× 109/l darf eine Therapie nicht begonnen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Tecfidera muss ein aktuelles grosses Blutbild mit Differentialblutbild vorliegen. Eine engmaschige Beurteilung des vollständigen Blutbilds wird in den ersten 1.5 Jahren mindestens alle 3 Monate und danach mindestens alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation empfohlen. In klinischen Studien (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert) wiesen 9% der Patienten mindestens 6 Monate lang eine Lymphozytenzahl ≥0.5× 109/l und <0.8× 109/l auf (anhaltende mässige Lymphopenie).
• +Falls die Therapie trotz Bestehen einer anhaltenden mäßigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risiko einer opportunistischen Infektion, einschließlich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), nicht ausgeschlossen werden. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Tecfidera abzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen von ≥0.5× 109/l und <0.8× 109/l während mehr als 6 Monaten, sollte der Nutzen/das Risiko abgewägt werden.
• -In den klinischen Studien mit Tecfidera war ein Absinken der Lymphozytenzahl nicht mit einer erhöhten Frequenz an Infektionen assoziiert. Aufgrund des potentiellen Risikos einer Infektion unter anhaltender Lymphopenie sollten die Patienten angewiesen werden, Symptome einer Infektion an den behandelnden Arzt/Ärztin zu melden. Im Falle einer schweren Infektion während der Behandlung mit Tecfidera ist eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen, bis sich die Infektion zurückgebildet hat.
• +Aufgrund des potentiellen Risikos einer Infektion unter anhaltender Lymphopenie sollten die Patienten angewiesen werden, Symptome einer Infektion an den behandelnden Arzt/Ärztin zu melden. Im Falle einer schweren Infektion während der Behandlung mit Tecfidera ist eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen, bis sich die Infektion zurückgebildet hat.
• -Im Rahmen einer klinischen Studie ereignete sich ein tödlich verlaufender Fall von PML unter der Behandlung mit Tecfidera, der im Rahmen einer schweren und prolongierten Lymphopenie auftrat, welche ein bekannter Risikofaktor für opportunistische Infektionen wie z.B. PML ist. Vorhandene Daten mit weiteren PML Fällen unter der Behandlung mit Fumarsäureestern unterstützen diesen Zusammenhang. Weitere Meldungen von PML Fällen wurden unter der Behandlung mit Tecfidera gemeldet. Wurde eine PML bestätigt, war die Ursache auf eine vorangegangene, langjährige Exposition mit Natalizumab zurückzuführen, ein bekannter Risikofaktor für eine PML. Bei einem Wechsel von Immunsuppressiva auf Tecfidera ist daher Vorsicht geboten und es sollten zumindest in den ersten Behandlungsmonaten engmaschige klinische Verlaufsuntersuchungen stattfinden.
• +Unter Tecfidera sind bei Patienten mit anhaltender mässiger bis schwerer Lymphopenie Fälle von PML aufgetreten. Vorhandene Daten mit weiteren PML Fällen unter der Behandlung mit Fumarsäureestern unterstützen diesen Zusammenhang.
• +PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die zu schwerer Behinderung oder Tod führen kann. PML kann ähnliche Symptome wie ein MS-Schub hervorrufen. Die typischen Symptome in Zusammenhang mit PML sind unterschiedlicher Art, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und bestehen beispielsweise aus progressiver Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmaßen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, was zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen kann. Beim ersten Anzeichen oder Symptom, das eine PML vermuten lässt, muss die Anwendung von Tecfidera eingestellt und eine entsprechende diagnostische Abklärung durchgeführt werden.
• +Zusätzlich gab es PML Fälle in Patienten, welche zuvor mit Natalizumab behandelt wurden (Natalizumab ist mit einem erhöhten Risiko für eine PML assoziiert). Bei einem Wechsel von einer krankheitsmodifizierenden Therapie und/oder Immunsuppressiva auf Tecfidera ist daher Vorsicht geboten und es sollten zumindest in den ersten Behandlungsmonaten engmaschige klinische Verlaufsuntersuchungen stattfinden.
• +Serum Anti-JCV Antikörper Tests sind zur PML-Risikobestimmung bei Tecfidera behandelten Patienten nicht validiert. Im Falle einer Testung auf anti-JCV Antikörper ist zu berücksichtigen, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Aussagekraft des anti-JCV-Antikörpertests nicht bei Patienten, die mit Tecfidera behandelt wurden, untersucht wurde. Es sollte auch beachtet werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalem Lymphozytenwert) die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst.
• +
• -In der Niere von Mäusen und Ratten wurden höhere Inzidenzen von tubulären Adenomen und Karzinomen beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unklar, stellt aber möglicherweise für den Menschen ein Risiko dar. In den Hoden von Ratten wurden Adenome beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Plattenepithelpapillome und -karzinome im Vormagen von Mäusen sind wahrscheinlich nicht relevant, da der Mensch keinen Vormagen besitzt.
• +In der Niere von Mäusen und Ratten wurden höhere Inzidenzen von renal tubulären Adenomen und Karzinomen beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unklar, stellt aber möglicherweise für den Menschen ein Risiko dar. In den Hoden von Ratten wurden Adenome beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Plattenepithelpapillome und -karzinome im Vormagen von Mäusen sind wahrscheinlich nicht relevant, da der Mensch keinen Vormagen besitzt.
• +Es wurde eine pharmakokinetische Studie mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und Dimethylfumarat (Tecfidera) durchgeführt. Dimethylfumarat hatte keine bedeutsamen Auswirkungen auf das pharmakokinetische Profil von Norelgestromin und Ethinylestradiol. Mit oralen Kontrazeptiva, die andere Progestogene enthalten, wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt; ein Einfluss von Tecfidera auf deren Exposition ist jedoch nicht zu erwarten.
• +
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
• +Bei Patienten mit prolongierter mittelschwerer bis schwerer Lymphopenie nach Verabreichung von Tecfidera kam es zum Auftreten einer PML.
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Überdosierung von Tecfidera werden Überwachung und unterstützende Behandlung gemäss medizinischer Indikation empfohlen. Es sind weder therapeutische Massnahmen zur Beschleunigung der Elimination noch ein Antidot bekannt.
• +Es wurden Fälle von Überdosierung berichtet. Die beschriebenen Symptome korrelierten mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil von Tecfidera. Bei Überdosierung von Tecfidera werden Überwachung und unterstützende Behandlung gemäss medizinischer Indikation empfohlen. Es sind weder therapeutische Massnahmen zur Beschleunigung der Elimination noch ein Antidot bekannt.
• -Es wurden zwei zweijährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien [Studie 1 (DEFINE), 1'234 Patienten und Studie 2 (CONFIRM), 1'417 Patienten] an Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) durchgeführt. An diesen Studien nahmen keine Patienten mit progredienten Formen von MS teil. Wirksamkeit (siehe Tabelle unten) und Sicherheit wurden bei Patienten mit Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Werten zwischen 0 und einschliesslich 5 gezeigt, die mindestens einen Schub während des Jahres vor der Randomisierung erlitten hatten, oder bei denen innerhalb 6 Wochen vor Randomisierung eine Magnetresonanztomographie (MRT)-Aufnahme des Gehirns mindestens eine Gadolinium anreichernde (Gd+) Läsion zeigte.
• +Es wurden zwei zweijährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien [Studie 1 (DEFINE), 1'234 Patienten und Studie 2 (CONFIRM), 1'417 Patienten] an Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) durchgeführt. An diesen Studien nahmen keine Patienten mit progredienten Formen von MS teil. Wirksamkeit (siehe Tabelle unten) und Sicherheit wurden bei Patienten mit Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Werten zwischen 0 und einschliesslich 5 gezeigt, die mindestens einen Schub während des Jahres vor der Randomisierung erlitten hatten, oder bei denen innerhalb 6 Wochen vor Randomisierung eine Magnetresonanztomographie (Magnetic Resonance Imaging, MRI)-Aufnahme des Gehirns mindestens eine Gadolinium anreichernde (Gd+) Läsion zeigte.
• -MRT Endpunkteb
• +MRI Endpunkteb
• -b für die MRT-Analysen wurde die MRT-Kohorte verwendet;
• +b für die MRI-Analysen wurde die MRI-Kohorte verwendet;
• -Karzinogenitätsstudien mit Dimethylfumarat wurden an Mäusen und Ratten über eine Dauer von bis zu 2 Jahren durchgeführt. An Mäusen wurde Dimethylfumarat oral in Dosen von 25, 75, 200 und 400 mg/kg/Tag und an Ratten in Dosen von 25, 50, 100 und 150 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Mäusen war die Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 75 mg/kg/Tag, d.h. unter einer der empfohlenen Dosis für den Menschen entsprechenden Exposition (AUC), erhöht. Bei Ratten war die Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 100 mg/kg/Tag, d.h. unter etwa einer dreifach höheren Exposition als der empfohlenen Dosis für den Menschen, erhöht. Die Bedeutung dieser Befunde ist unklar, eine Relevanz für das Risiko beim Menschen kann aber nicht ausgeschlossen werden.
• -Bei männlichen Ratten wurde unter dem 1.5-fachen der empfohlenen Dosis eine erhöhte Inzidenz benigner Adenome der Interstitialzellen (Leydig-Zell-Adenome) in den Hoden beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Die Inzidenz von Plattenepithelpapillomen und -karzinomen in der Pars nonglandularis des Magens (Pars proventricularis) war bei Mäusen bei einer Exposition, die der empfohlenen Dosis für den Menschen entsprach, und bei Ratten bei einer Exposition, die unter der für den Menschen empfohlenen Dosis lag, erhöht. Der Mensch besitzt keinen der Pars proventricularis von Nagetieren entsprechenden Magenabschnitt.
• +Karzinogenitätsstudien mit Dimethylfumarat wurden an Mäusen und Ratten über eine Dauer von bis zu 2 Jahren durchgeführt. An Mäusen wurde Dimethylfumarat oral in Dosen von 25, 75, 200 und 400 mg/kg/Tag und an Ratten in Dosen von 25, 50, 100 und 150 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Mäusen war eine erhöhte Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 75 mg/kg/Tag, d.h. bei einer Exposition vergleichbar mit der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis. Bei Ratten war eine erhöhte Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 100 mg/kg/Tag, d.h. bei einer Exposition etwa zweifach höher als die Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis. Die Bedeutung dieser Befunde ist unklar, eine Relevanz für das Risiko beim Menschen kann aber nicht ausgeschlossen werden.
• +Bei männlichen Ratten wurde bei einer Exposition, die etwa unter dem 1.5-Fachen der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis entsprach, eine erhöhte Inzidenz benigner Adenome der Interstitialzellen (Leydig-Zell-Adenome) in den Hoden beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• +Die Inzidenz von Plattenepithelpapillomen und -karzinomen in der Pars nonglandularis des Magens (Pars proventricularis) war bei Mäusen bei einer Exposition, die der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis entsprach und bei Ratten bei einer Exposition, die unter der Humanexposition in der klinisch empfohlenen Dosis lag, erhöht. Der Mensch besitzt keinen der Pars proventricularis von Nagetieren entsprechenden Magenabschnitt.
• -Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat an männliche Ratten in Dosen von 75, 250 und 375 mg/kg/Tag vor und während der Paarung hatte bis zur höchsten geprüften Dosis (mindestens das 2-fache der empfohlenen Dosis bezogen auf die AUC) keinen Einfluss auf die männliche Fertilität.
• +Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat an männliche Ratten in Dosen von 75, 250 und 375 mg/kg/Tag vor und während der Paarung hatte bis zur höchsten geprüften Dosis (mindestens das 2-Fache der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis) keinen Einfluss auf die männliche Fertilität.
• -Mai 2017.
• +Juli 2017.