• -Capecitabin Helvepharm Filmtabletten sind als Ganzes mit Wasser innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen.
• -Capecitabin Helvepharm Filmtabletten sollen nicht zerdrückt oder zerschnitten werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls Patienten Capecitabin Helvepharm Filmtabletten nicht schlucken können und die Filmtabletten zerdrückt oder zerschnitten werden müssen, sollte dies durch eine Fachperson erfolgen, die in der sicheren Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln geschult ist (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise zur Entsorgung»).
• +Capecitabin Zentiva Filmtabletten sind als Ganzes mit Wasser innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen.
• +Capecitabin Zentiva Filmtabletten sollen nicht zerdrückt oder zerschnitten werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls Patienten Capecitabin Zentiva Filmtabletten nicht schlucken können und die Filmtabletten zerdrückt oder zerschnitten werden müssen, sollte dies durch eine Fachperson erfolgen, die in der sicheren Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln geschult ist (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise zur Entsorgung»).
• -Die empfohlene Dosis von Capecitabin Helvepharm in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.
• +Die empfohlene Dosis von Capecitabin Zentiva in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.
• -Im Anschluss an Oxaliplatin, verabreicht als intravenöse Infusion zu 130 mg/m² während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Capecitabin Helvepharm 1000 mg/m² zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Oxaliplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Oxaliplatin zu entnehmen.
• +Im Anschluss an Oxaliplatin, verabreicht als intravenöse Infusion zu 130 mg/m² während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Capecitabin Zentiva 1000 mg/m² zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Oxaliplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Oxaliplatin zu entnehmen.
• -Die empfohlene Dosis von Capecitabin Helvepharm in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.
• +Die empfohlene Dosis von Capecitabin Zentiva in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.
• -Im Anschluss an Oxaliplatin, verabreicht als intravenöse Infusion zu 130 mg/m² während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Capecitabin Helvepharm 1000 mg/m² zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Oxaliplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Oxaliplatin zu entnehmen.
• +Im Anschluss an Oxaliplatin, verabreicht als intravenöse Infusion zu 130 mg/m² während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Capecitabin Zentiva 1000 mg/m² zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Oxaliplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Oxaliplatin zu entnehmen.
• -Bevacizumab wird als intravenöse Infusion zu 7,5 mg/kg am Tag 1 des dreiwöchentlichen Regimes während 30 bis 90 Minuten gegeben, gefolgt von Oxaliplatin und Capecitabin Helvepharm gemäss Beschrieb in Sektion «in Kombination mit Oxaliplatin». Für detaillierte Angaben siehe Fachinformation von Avastin.
• +Bevacizumab wird als intravenöse Infusion zu 7,5 mg/kg am Tag 1 des dreiwöchentlichen Regimes während 30 bis 90 Minuten gegeben, gefolgt von Oxaliplatin und Capecitabin Zentiva gemäss Beschrieb in Sektion «in Kombination mit Oxaliplatin». Für detaillierte Angaben siehe Fachinformation von Avastin.
• -Die empfohlene Dosis von Capecitabin Helvepharm in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.
• +Die empfohlene Dosis von Capecitabin Zentiva in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.
• -In der Kombinationstherapie mit Docetaxel beträgt die empfohlene Dosis von Capecitabin Helvepharm 1250 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause, kombiniert mit Docetaxel 75 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen. Dieser 3-Wochenzyklus wird solange weitergeführt, bis eine Progredienz der Krebserkrankung dokumentiert wird oder nicht mehr tolerierbare Nebenwirkungen einen Abbruch der Behandlung erfordern. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Docetaxel wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Docetaxel zu entnehmen.
• +In der Kombinationstherapie mit Docetaxel beträgt die empfohlene Dosis von Capecitabin Zentiva 1250 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause, kombiniert mit Docetaxel 75 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen. Dieser 3-Wochenzyklus wird solange weitergeführt, bis eine Progredienz der Krebserkrankung dokumentiert wird oder nicht mehr tolerierbare Nebenwirkungen einen Abbruch der Behandlung erfordern. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Docetaxel wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Docetaxel zu entnehmen.
• -Die empfohlene Dosis Capecitabin Helvepharm beträgt 1000 mg/m² zweimal täglich während 14 Tagen, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Vinorelbin sind der Fachinformation von Vinorelbin zu entnehmen.
• -Dosisberechnung/Dosisanpassung
• -Die folgenden Tabellen zeigen die Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis von Capecitabin Helvepharm (siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen») für eine Capecitabin Helvepharm-Anfangsdosis von 1250 mg/m² oder 1000 mg/m².
• -Tabelle 1: Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis in Abhängigkeit von der Körperoberfläche für eine Capecitabin Helvepharm-Anfangsdosis von 1250 mg/m²
• +Die empfohlene Dosis Capecitabin Zentiva beträgt 1000 mg/m² zweimal täglich während 14 Tagen, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Vinorelbin sind der Fachinformation von Vinorelbin zu entnehmen.
• +Kombinationstherapie
• +Therapie beim fortgeschrittenen oder metastatischen Magenkarzinom, Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs
• +In Kombination mit Oxaliplatin und Epirubicin
• +Die empfohlene Dosis von Capecitabin Zentiva beträgt zweimal täglich 625 mg/m2 ohne Einnahmepause über 24 Wochen in Kombination mit Oxaliplatin 130 mg/m2 (alle 3 Wochen) und Epirubicin 50 mg/m2 (alle 3 Wochen). Für detaillierte Angaben zur Prämedikation für die Aufrechterhaltung einer adäquaten Hydratation und Antiemese vor Gabe von Oxaliplatin siehe Fachinformation von Oxaliplatin.
• +Therapie beim HER2-positiven metastasierenden Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs
• +In Kombination mit Herceptin und Cisplatin
• +Im Anschluss an Herceptin und Cisplatin (80 mg/m2) Gabe als intravenöse Infusion während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Capecitabin Zentiva 1000 mg/m2 zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause; dies während 6 Zyklen. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Herceptin und Cisplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.
• +Dosisberechnung/Disisanpassung
• +Die folgenden Tabellen zeigen die Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis von Capecitabin Zentiva (siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen») für eine Capecitabin Zentiva-Anfangsdosis von 1250 mg/m² oder 1000 mg/m².
• +Tabelle 1: Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis in Abhängigkeit von der Körperoberfläche für eine Capecitabin Zentiva-Anfangsdosis von 1250 mg/m²
• -Tabelle 2: Berechnung der Standarddosis und reduzierten Dosis in Abhängigkeit von der Körperoberfläche für eine Capecitabin Helvepharm-Anfangsdosis von 1000 mg/m²
• +Tabelle 2: Berechnung der Standarddosis und reduzierten Dosis in Abhängigkeit von der Körperoberfläche für eine Capecitabin Zentiva-Anfangsdosis von 1000 mg/m²
• -Mögliche Nebenwirkungen von Capecitabin Helvepharm können durch symptomatische Behandlung und/oder Veränderung der Dosis von Capecitabin Helvepharm beherrscht werden (Unterbrechung der Behandlung und/oder Dosisreduktion). Nachdem die Dosis angepasst wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden.
• -Patienten, die Capecitabin Helvepharm einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie die Behandlung unverzüglich unterbrechen müssen, falls mittelschwere oder schwere Nebenwirkungen auftreten. Wenn eine Einnahme von Capecitabin Helvepharm aufgrund von Nebenwirkungen ausgelassen wurde, sollte sie nicht nachgeholt werden, sondern der Patient sollte den ursprünglich geplanten Behandlungszyklus wieder aufnehmen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen werden folgende Dosisanpassungen empfohlen:
• -Tabelle 3: Übersicht zur Dosisanpassung von Capecitabin Helvepharm
• +Mögliche Nebenwirkungen von Capecitabin Zentiva können durch symptomatische Behandlung und/oder Veränderung der Dosis von Capecitabin Zentiva beherrscht werden (Unterbrechung der Behandlung und/oder Dosisreduktion). Nachdem die Dosis angepasst wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden.
• +Patienten, die Capecitabin Zentiva einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie die Behandlung unverzüglich unterbrechen müssen, falls mittelschwere oder schwere Nebenwirkungen auftreten. Wenn eine Einnahme von Capecitabin Zentiva aufgrund von Nebenwirkungen ausgelassen wurde, sollte sie nicht nachgeholt werden, sondern der Patient sollte den ursprünglich geplanten Behandlungszyklus wieder aufnehmen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen werden folgende Dosisanpassungen empfohlen:
• +Tabelle 3: Übersicht zur Dosisanpassung von Capecitabin Zentiva
• -Erstmaliges Auftreten Behandlung endgültig abbrechen oder falls der Arzt eine Weiterführung der Behandlung für den Patienten für sinnvoll erachtet, Behandlung unterbrechen, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht wurde -/50%
• +Erstmaliges Auftreten Behandlung endgültig abbrechen oder falls der Arzt eine Weiterführung der Behandlung für den Patienten für sinnvoll erachtet, Behandlung unterbrechen, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht wurde --/50%
• -Hämatologie: Patienten mit Ausgangswerten einer Neutrophilenzahl von <1,5× 109/l und/oder einer Thrombozytenzahl von <100× 109/l sollten nicht mit Capecitabin Helvepharm behandelt werden. Wenn Laboruntersuchungen während eines Behandlungszyklus eine hämatologische Toxizität von Grad 3 oder 4 zeigen, so sollte die Behandlung mit Capecitabin Helvepharm unterbrochen werden bis eine Rückbildung der Toxizität auf Grad 0-1 erreicht wird.
• -Kombinationstherapie
• -Therapie beim fortgeschrittenen oder metastatischen Magenkarzinom, Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs
• -In Kombination mit Oxaliplatin und Epirubicin
• -Die empfohlene Dosis von Capecitabin Helvepharm beträgt zweimal täglich 625 mg/m2 ohne Einnahmepause über 24 Wochen in Kombination mit Oxaliplatin 130 mg/m2 (alle 3 Wochen) und Epirubicin 50 mg/m2 (alle 3 Wochen). Für detaillierte Angaben zur Prämedikation für die Aufrechterhaltung einer adäquaten Hydratation und Antiemese vor Gabe von Oxaliplatin siehe Fachinformation von Oxaliplatin.
• -Therapie beim HER2-positiven metastasierenden Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs
• -In Kombination mit Herceptin und Cisplatin
• -Im Anschluss an Herceptin und Cisplatin (80 mg/m2) Gabe als intravenöse Infusion während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Capecitabin Helvepharm 1000 mg/m2 zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause; dies während 6 Zyklen. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Herceptin und Cisplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.
• -
• +Hämatologie: Patienten mit Ausgangswerten einer Neutrophilenzahl von <1,5× 109/l und/oder einer Thrombozytenzahl von <100× 109/l sollten nicht mit Capecitabin Zentiva behandelt werden. Wenn Laboruntersuchungen während eines Behandlungszyklus eine hämatologische Toxizität von Grad 3 oder 4 zeigen, so sollte die Behandlung mit Capecitabin Zentiva unterbrochen werden bis eine Rückbildung der Toxizität auf Grad 0-1 erreicht wird.
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger durch Metastasen bedingter Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Startdosis notwendig (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»). Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht. Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) ist Capecitabin Helvepharm kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Gabe von Capecitabin Helvepharm sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes auf mehr als das 3,0-fache der oberen Grenze des Normalbereiches oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf mehr als das 2,5-fache der oberen Grenze des Normalbereiches auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin Helvepharm kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf unterhalb des 3,0-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches oder die hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf unterhalb des 2,5-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches absinken.
• -Die Auswirkung einer Verabreichung von Capecitabin Helvepharm bei nicht durch Metastasen verursachter oder schwerer Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger durch Metastasen bedingter Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Startdosis notwendig (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»). Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht. Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) ist Capecitabin Zentiva kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Gabe von Capecitabin Zentiva sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes auf mehr als das 3,0-fache der oberen Grenze des Normalbereiches oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf mehr als das 2,5-fache der oberen Grenze des Normalbereiches auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin Zentiva kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf unterhalb des 3,0-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches oder die hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf unterhalb des 2,5-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches absinken.
• +Die Auswirkung einer Verabreichung von Capecitabin Zentiva bei nicht durch Metastasen verursachter oder schwerer Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.
• -Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 51-80 ml/min) ist eine Anpassung der Anfangsdosis nicht notwendig. Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung eine mässige Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) aufweisen, sollte Capecitabin Helvepharm auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) ist Capecitabin Helvepharm kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Falls die errechnete Kreatininclearance während der Behandlung auf einen Wert <30 ml/min absinkt, sollte Capecitabin Helvepharm abgesetzt werden.
• +Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 51-80 ml/min) ist eine Anpassung der Anfangsdosis nicht notwendig. Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung eine mässige Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) aufweisen, sollte Capecitabin Zentiva auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) ist Capecitabin Zentiva kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Falls die errechnete Kreatininclearance während der Behandlung auf einen Wert <30 ml/min absinkt, sollte Capecitabin Zentiva abgesetzt werden.
• -Bei Capecitabin Helvepharm Monotherapie und in Kombination mit Oxaliplatin sind keine Anpassungen der Anfangsdosis vorgesehen; eine sorgfältige Überwachung ist aber empfohlen.
• -In Kombination mit Docetaxel wird eine Reduktion der Anfangsdosis von Capecitabin Helvepharm auf 75% empfohlen.
• +Bei Capecitabin Zentiva Monotherapie und in Kombination mit Oxaliplatin sind keine Anpassungen der Anfangsdosis vorgesehen; eine sorgfältige Überwachung ist aber empfohlen.
• +In Kombination mit Docetaxel wird eine Reduktion der Anfangsdosis von Capecitabin Zentiva auf 75% empfohlen.
• -Zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von Capecitabin Helvepharm bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) liegen keine Untersuchungen vor.
• +Zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von Capecitabin Zentiva bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) liegen keine Untersuchungen vor.
• -Bekannter schwerer Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bekannter vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Capecitabin Helvepharm sollte ausschliesslich von einem entsprechend qualifizierten Arzt verordnet werden, der Erfahrung mit der Anwendung antineoplastischer Wirkstoffe besitzt. Da Capecitabin Helvepharm meist zu Hause eingenommen wird, müssen die Patienten vor Beginn der Therapie über mögliche Nebenwirkungen informiert und speziell über das Vorgehen beim Auftreten dieser Nebenwirkungen instruiert werden. Patienten, die Capecitabin Helvepharm erhalten, sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.
• +Capecitabin Zentiva sollte ausschliesslich von einem entsprechend qualifizierten Arzt verordnet werden, der Erfahrung mit der Anwendung antineoplastischer Wirkstoffe besitzt. Da Capecitabin Zentiva meist zu Hause eingenommen wird, müssen die Patienten vor Beginn der Therapie über mögliche Nebenwirkungen informiert und speziell über das Vorgehen beim Auftreten dieser Nebenwirkungen instruiert werden. Patienten, die Capecitabin Zentiva erhalten, sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.
• -Dehydrierung ist vorbeugend oder schon im Frühstadium zu behandeln. Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhöe können rasch zu Dehydrierung führen. Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder bei Komedikation mit bekannten nephrotoxischen Wirkstoffen wurde über Nierenversagen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Dehydrierung des Grades 2 oder höher ist die Behandlung mit Capecitabin Helvepharm sofort zu unterbrechen und die Dehydrierung zu korrigieren. Die Behandlung soll erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert und auslösende Faktoren korrigiert oder unter Kontrolle sind. Bezüglich der auslösenden unerwünschten Wirkung ist nötigenfalls eine Dosisänderung vorzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Dehydrierung ist vorbeugend oder schon im Frühstadium zu behandeln. Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhöe können rasch zu Dehydrierung führen. Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder bei Komedikation mit bekannten nephrotoxischen Wirkstoffen wurde über Nierenversagen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Dehydrierung des Grades 2 oder höher ist die Behandlung mit Capecitabin Zentiva sofort zu unterbrechen und die Dehydrierung zu korrigieren. Die Behandlung soll erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert und auslösende Faktoren korrigiert oder unter Kontrolle sind. Bezüglich der auslösenden unerwünschten Wirkung ist nötigenfalls eine Dosisänderung vorzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Seltene Fälle einer unerwarteten schweren Toxizität im Zusammenhang mit 5-FU (z.B. Stomatitis, Diarrhöe, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität) wurden auf einen Mangel an DPD-Aktivität zurückgeführt. Patienten mit niedriger oder fehlender Aktivität von DPD, einem am Abbau von Fluorouracil beteiligten Enzym, tragen ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende, durch Fluorouracil verursachte unerwünschte Wirkungen und bei ihnen ist die Anwendung von Capecitabin Helvepharm kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Solche Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten gemischt-heterozygoten Mutationen am DPYD-Genlocus, die ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der DPD-Aktivität verursachen, tragen das höchste Risiko für eine lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Toxizität und sollten nicht mit Capecitabin Helvepharm behandelt werden. Bei Patienten mit vollständigem Fehlen der DPD-Aktivität wurde für keine Dosis die Sicherheit bestätigt.
• -Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (z.B. DPYD*2A-Variante), die einen partiellen DPD-Mangel verursachen können, bei der Behandlung mit Capecitabine ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizität haben.
• -Patienten mit partiellem DPD-Mangel, bei welchen der Nutzen von Capecitabin Helvepharm höher eingestuft wird als die Risiken (unter Berücksichtigung der möglichen Eignung eines alternativen nicht-fluoropyrimidinhaltigen Chemotherapieregimes), müssen mit äusserster Vorsicht behandelt werden, anfänglich mit einer erheblichen Dosisreduktion und nachfolgender engmaschiger Überwachung und Dosisanpassung entsprechend der Toxizität.
• -Eine Untersuchung zur Feststellung des DPD-Mangels sollte basierend auf der lokalen Verfügbarkeit und den geltenden Leitlinien erwogen werden.
• -Bei Patienten mit unerkanntem DPD-Mangel, die mit Capecitabine, sowie bei Patienten, die negativ auf spezifische DPYD-Varianten getestet wurden, können lebensbedrohliche, sich als Überdosierung manifestierende Toxizitäten auftreten. Im Falle einer akuten Toxizität von Grad 2-4 muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Eine dauerhafte Beendigung der Behandlung sollte auf der Basis der klinischen Beurteilung des Einsetzens, der Dauer und des Schweregrades der beobachteten Toxizitäten erwogen werden (siehe «Überdosierung»).
• +Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie z.B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität.
• +Eine durch DPD-Mangel bedingte Toxizität tritt gewöhnlich während des ersten Behandlungszyklus oder nach einer Dosiserhöhung auf.
• +Vollständiger DPD-Mangel
• +Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01-0,5% der Kaukasier). Patienten mit vollständigem DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Capecitabin Zentiva behandelt werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Partieller DPD-Mangel
• +Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3-9% der kaukasischen Bevölkerung. Patienten mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, um diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung mit anderen Routinemassnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.
• +Untersuchungen auf DPD-Mangel
• +Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Capecitabin Zentiva eine Phänotyp- und/oder Genotyp-Untersuchung durchzuführen, auch wenn Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen Testmethoden vor der Behandlung bestehen. Geltende klinischen Leitlinien sind zu berücksichtigen.
• +Genotypische Charakterisierung des DPD-Mangels
• +Durch vor der Behandlung durchgeführte Untersuchungen auf seltene Mutationen des DPYD-Gens können Patienten mit DPD-Mangel identifiziert werden.
• +Die vier DPYD-Varianten c.1905+1 G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 können zu vollständig fehlender oder verringerter enzymatischer DPD-Aktivität führen. Auch andere seltene Varianten können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für schwere oder lebensbedrohliche Toxizität verbunden sein.
• +Es ist bekannt, dass bestimmte homozygote und komplex heterozygote Mutationen im DPYD-Genort (z.B. Kombinationen der vier Varianten mit mindestens einem Allel von c.1905+1G>A oder c.1679T>G) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben können.
• +Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschliesslich der Varianten c.1905+1 G>A, c.1679T>G, c.2846A> T und c.1236G>A/HapB3) haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.
• +Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1 G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen Patienten beträgt etwa 1%, 1,1% für c.2846A>T, 2,6-6,3% für c.1236G>A/HapB3-Varianten und 0,07-0,1% für c.1679T>G.
• +Informationen zur Häufigkeit dieser vier DPYD-Varianten in anderen Populationen als Kaukasiern sind begrenzt. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die vier DPYD-Varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) praktisch nicht in Populationen afrikanischen (afroamerikanischen) oder asiatischen Ursprungs vorkommen.
• +Phänotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels
• +Zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird die Messung der Konzentrationen des endogenen DPD-Substrats Uracil (U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen. Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥16 ng/ml und <150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen werden und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden.
• +Capecitabin
• -Capecitabine kann das sogenannte Hand-Fuss-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie oder Chemotherapie-induziertes akrales Erythem) mit Schweregrad zwischen 1 und 3 auslösen. Ein persistierendes oder schweres Hand-Fuss-Syndrom (Grad 2 und höher) kann letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen, was die Identifizierung des betreffenden Patienten erschweren kann. Unter einer Monotherapie mit Capecitabine betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 79 Tage (11–360 Tage). Das Hand-Fuss-Syndrom Grad 1 ist gekennzeichnet durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, Erythem oder schmerzlose Schwellung an Händen und/oder Füssen. Die Beschwerden beeinflussen die Alltagsaktivitäten nicht. Grad 2 ist definiert als schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und/oder Füsse und/oder Beschwerden, welche die Patienten bei ihren Alltagsaktivitäten behindern. Bei Grad 3 kommt es definitionsgemäss zu nässenden Abschuppungen, Geschwür- und Blasenbildung sowie starken Schmerzen an Händen und/oder Füssen und/oder Beschwerden, die es den Patienten unmöglich machen, zu arbeiten oder ihren Alltagsaktivitäten nachzugehen. Kommt es zum Hand-Fuss-Syndrom 2. oder 3. Grades, sollte eine Dosisanpassung von Capecitabin Helvepharm erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung, aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• -Capecitabin Helvepharm kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, welche während der Behandlung von einer schweren Hautreaktion betroffen sind, sollte Capecitabin Helvepharm endgültig abgesetzt werden.
• -Da Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberschäden fehlen, sollte die Anwendung von Capecitabine bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden, unabhängig vom Vorhandensein von Lebermetastasen. Die Anwendung bei Patienten mit Lebermetastasen und erhöhten Bilirubinwerten oder anderen erhöhten Leberenzymwerten sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Die Anwendung von Capecitabin Helvepharm bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) wurde – wie auch unter 5-FU – eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen mit Grad 3 oder 4 beobachtet. Bei diesen Patienten sollte Capecitabin Helvepharm auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden.
• +Capecitabin kann das sogenannte Hand-Fuss-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie oder Chemotherapie-induziertes akrales Erythem) mit Schweregrad zwischen 1 und 3 auslösen. Ein persistierendes oder schweres Hand-Fuss-Syndrom (Grad 2 und höher) kann letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen, was die Identifizierung des betreffenden Patienten erschweren kann. Unter einer Monotherapie mit Capecitabin betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 79 Tage (11–360 Tage). Das Hand-Fuss-Syndrom Grad 1 ist gekennzeichnet durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, Erythem oder schmerzlose Schwellung an Händen und/oder Füssen. Die Beschwerden beeinflussen die Alltagsaktivitäten nicht. Grad 2 ist definiert als schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und/oder Füsse und/oder Beschwerden, welche die Patienten bei ihren Alltagsaktivitäten behindern. Bei Grad 3 kommt es definitionsgemäss zu nässenden Abschuppungen, Geschwür- und Blasenbildung sowie starken Schmerzen an Händen und/oder Füssen und/oder Beschwerden, die es den Patienten unmöglich machen, zu arbeiten oder ihren Alltagsaktivitäten nachzugehen. Kommt es zum Hand-Fuss-Syndrom 2. oder 3. Grades, sollte eine Dosisanpassung von Capecitabin Zentiva erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• +Capecitabin Zentiva kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, welche während der Behandlung von einer schweren Hautreaktion betroffen sind, sollte Capecitabin Zentiva endgültig abgesetzt werden.
• +Da Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberschäden fehlen, sollte die Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden, unabhängig vom Vorhandensein von Lebermetastasen. Die Anwendung bei Patienten mit Lebermetastasen und erhöhten Bilirubinwerten oder anderen erhöhten Leberenzymwerten sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Die Anwendung von Capecitabin Zentiva bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) wurde – wie auch unter 5-FU – eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen mit Grad 3 oder 4 beobachtet. Bei diesen Patienten sollte Capecitabin Zentiva auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden.
• -Capecitabin Helvepharm kann Hyperbilirubinämie auslösen. Die Gabe von Capecitabin Helvepharm sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes auf mehr als das 3,0-fache der oberen Grenze des Normalbereiches oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf mehr als das 2,5-fache der oberen Grenze des Normalbereiches auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin Helvepharm kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf unterhalb des 3,0-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches oder die hepatischen Aminotransferasen auf unterhalb des 2,5-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches absinken.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin Helvepharm mit Arzneimitteln, die durch das Cytochrom P450 2C9 metabolisiert werden, zum Beispiel Warfarin oder Phenytoin, sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin Helvepharm und eine gerinnungshemmende Behandlung mit oralen Cumarin-Derivaten erhalten, sollte die Blutgerinnung (INR oder Prothrombinzeit) engmaschig überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechend angepasst werden. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Capecitabin Helvepharm einnehmen, sollten regelmässig auf erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
• -Bei älteren Patienten im Alter zwischen 60 und 79 Jahren mit metastasierenden kolorektalen Tumoren, die eine Monotherapie mit Capecitabine erhielten, war die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen ähnlich wie bei der gesamten Patientenpopulation. Bei sehr alten Patienten (80 Jahre und darüber) wies ein höherer Prozentsatz reversible gastrointestinale Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 wie Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen auf (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Die Auswertung der Sicherheitsdaten von 60-jährigen und älteren Patienten, die mit der Kombination Capecitabine und Docetaxel behandelt wurden, zeigte im Vergleich zu Patienten unter 60 Jahren eine Zunahme der Inzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen. Ein frühzeitiger Therapieabbruch kann notwendig sein.
• +Capecitabin Zentiva kann Hyperbilirubinämie auslösen. Die Gabe von Capecitabin Zentiva sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes auf mehr als das 3,0-fache der oberen Grenze des Normalbereiches oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf mehr als das 2,5-fache der oberen Grenze des Normalbereiches auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin Zentiva kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf unterhalb des 3,0-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches oder die hepatischen Aminotransferasen auf unterhalb des 2,5-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches absinken.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin Zentiva mit Arzneimitteln, die durch das Cytochrom P450 2C9 metabolisiert werden, zum Beispiel Warfarin oder Phenytoin, sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin Zentiva und eine gerinnungshemmende Behandlung mit oralen Cumarin-Derivaten erhalten, sollte die Blutgerinnung (INR oder Prothrombinzeit) engmaschig überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechend angepasst werden. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Capecitabin Zentiva einnehmen, sollten regelmässig auf erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
• +Bei älteren Patienten im Alter zwischen 60 und 79 Jahren mit metastasierenden kolorektalen Tumoren, die eine Monotherapie mit Capecitabin erhielten, war die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen ähnlich wie bei der gesamten Patientenpopulation. Bei sehr alten Patienten (80 Jahre und darüber) wies ein höherer Prozentsatz reversible gastrointestinale Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 wie Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen auf (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Die Auswertung der Sicherheitsdaten von 60-jährigen und älteren Patienten, die mit der Kombination Capecitabin und Docetaxel behandelt wurden, zeigte im Vergleich zu Patienten unter 60 Jahren eine Zunahme der Inzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen. Ein frühzeitiger Therapieabbruch kann notwendig sein.
• -Die Plasmaeiweissbindung von Capecitabine ist gering (54%). Eine Wechselwirkung durch Verdrängung von Substanzen mit hoher Eiweissbindung ist daher nicht zu erwarten.
• +Die Plasmaeiweissbindung von Capecitabin ist gering (54%). Eine Wechselwirkung durch Verdrängung von Substanzen mit hoher Eiweissbindung ist daher nicht zu erwarten.
• -Erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin (CYP2C9-Substrat) sind bei der gleichzeitigen Anwendung von Capecitabin mit Phenytoin beobachtet worden. Patienten, die gleichzeitig Phenytoin und Capecitabin Helvepharm einnehmen, sollten regelmässig auf erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin und damit verbundene klinische Symptome hin überwacht werden.
• +Erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin (CYP2C9-Substrat) sind bei der gleichzeitigen Anwendung von Capecitabin mit Phenytoin beobachtet worden. Patienten, die gleichzeitig Phenytoin und Capecitabin Zentiva einnehmen, sollten regelmässig auf erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin und damit verbundene klinische Symptome hin überwacht werden.
• -Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen wurden bei Patienten beobachtet, die Capecitabine zusammen mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin und Phenprocoumon (CYP2C9-Substrate) einnahmen. Diese unerwünschten Wirkungen traten innerhalb mehrerer Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Capecitabine auf und in wenigen Fällen bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabine. In einer klinischen Interaktionsstudie wurde nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin durch die Behandlung mit Capecitabine um 57% erhöht, und es wurde ein Anstieg des INR-Wertes um 91% beobachtet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Interaktion, wahrscheinlich aufgrund einer Inhibition des Cytochrom-P450-2C9-Isoenzym-Systems durch Capecitabine, vorliegt. Patienten, die gleichzeitig mit Capecitabine Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (inkl. Acenocoumarol) einnehmen, müssen regelmässig auf Veränderungen der Gerinnungsparameter hin beobachtet werden (Thromboplastinzeit oder INR) und die Antikoagulanzien-Dosis muss entsprechend angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen wurden bei Patienten beobachtet, die Capecitabin zusammen mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin und Phenprocoumon (CYP2C9-Substrate) einnahmen. Diese unerwünschten Wirkungen traten innerhalb mehrerer Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Capecitabin auf und in wenigen Fällen bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabin. In einer klinischen Interaktionsstudie wurde nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin durch die Behandlung mit Capecitabin um 57% erhöht, und es wurde ein Anstieg des INR-Wertes um 91% beobachtet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Interaktion, wahrscheinlich aufgrund einer Inhibition des Cytochrom-P450-2C9-Isoenzym-Systems durch Capecitabin, vorliegt. Patienten, die gleichzeitig mit Capecitabin Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (inkl. Acenocoumarol) einnehmen, müssen regelmässig auf Veränderungen der Gerinnungsparameter hin beobachtet werden (Thromboplastinzeit oder INR) und die Antikoagulanzien-Dosis muss entsprechend angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Interaktionsstudien mit anderen CYP2C9-Substraten wurden nicht durchgeführt. Bei Verabreichung dieser Arzneimittel zusammen mit Capecitabin Helvepharm ist Vorsicht geboten.
• +Interaktionsstudien mit anderen CYP2C9-Substraten wurden nicht durchgeführt. Bei Verabreichung dieser Arzneimittel zusammen mit Capecitabin Zentiva ist Vorsicht geboten.
• -In allen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Capecitabin Helvepharm innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die aktuellen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten auf der Gabe mit Nahrungsmitteln basieren, wird empfohlen, dass Capecitabin Helvepharm mit einer Mahlzeit eingenommen wird.
• +In allen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Capecitabin Zentiva innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die aktuellen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten auf der Gabe mit Nahrungsmitteln basieren, wird empfohlen, dass Capecitabin Zentiva mit einer Mahlzeit eingenommen wird.
• -Interaktionen mit Allopurinol wurden für 5-FU beobachtet; die gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol mit Capecitabine sollte vermieden werden.
• +Interaktionen mit Allopurinol wurden für 5-FU beobachtet; die gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol mit Capecitabin sollte vermieden werden.
• -Bei kombinierter Gabe von Capecitabine und Oxaliplatin mit oder ohne Bevacizumab zeigten sich keine klinisch signifikanten Unterschiede der Exposition gegenüber Capecitabine oder seinen Metaboliten, freiem Platin oder Gesamt-Platin.
• -Wirkung von Capecitabin Helvepharm auf andere Arzneimittel
• +Bei kombinierter Gabe von Capecitabin und Oxaliplatin mit oder ohne Bevacizumab zeigten sich keine klinisch signifikanten Unterschiede der Exposition gegenüber Capecitabin oder seinen Metaboliten, freiem Platin oder Gesamt-Platin.
• +Wirkung von Capecitabin Zentiva auf andere Arzneimittel
• -Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten weder einen Effekt von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (Cmax und AUC) noch einen Effekt von Docetaxel oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, einem Hauptmetaboliten von Capecitabine.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Capecitabin Helvepharm
• +Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten weder einen Effekt von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (Cmax und AUC) noch einen Effekt von Docetaxel oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, einem Hauptmetaboliten von Capecitabin.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Capecitabin Zentiva
• -Die Einnahme von Capecitabine zusammen mit einem Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidum (Maaloxan) ergab eine geringfügige Erhöhung der Plasmakonzentration von Capecitabine und eines Metaboliten (5'-DFCR); es gab keine Auswirkungen auf die drei Hauptmetaboliten 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.
• +Die Einnahme von Capecitabin zusammen mit einem Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidum (Maaloxan) ergab eine geringfügige Erhöhung der Plasmakonzentration von Capecitabin und eines Metaboliten (5'-DFCR); es gab keine Auswirkungen auf die drei Hauptmetaboliten 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.
• -Leucovorin beeinflusst die Pharmakokinetik von Capecitabine und seiner Metaboliten nicht. Leucovorin hat jedoch einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Capecitabine und dessen Toxizität kann durch Leucovorin verstärkt werden.
• +Leucovorin beeinflusst die Pharmakokinetik von Capecitabin und seiner Metaboliten nicht. Leucovorin hat jedoch einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Capecitabin und dessen Toxizität kann durch Leucovorin verstärkt werden.
• -Capecitabine darf nicht zusammen mit Brivudin, einem irreversiblen Hemmer der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) oder chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer verstärkten Toxizität von Capecitabine führen kann, welche potentiell letal sein kann. Ferner muss zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin und dem Beginn einer Therapie mit Capecitabine ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
• +Capecitabin darf nicht zusammen mit Brivudin, einem irreversiblen Hemmer der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) oder chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer verstärkten Toxizität von Capecitabin führen kann, welche potentiell letal sein kann. Ferner muss zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin und dem Beginn einer Therapie mit Capecitabin ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (Embryoletalität und Teratogenität, siehe «Präklinische Daten»). Diese Resultate sind bei Fluoropyrimidin-Derivaten zu erwarten. Es ist davon auszugehen, dass die Verabreichung von Capecitabin Helvepharm während der Schwangerschaft zur Schädigung des Fetus führen kann. Die Substanz sollte als teratogen für den Menschen angesehen werden. Daher soll Capecitabin Helvepharm während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Gebärfähigen Frauen ist von einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Capecitabin Helvepharm abzuraten. Eine wirksame Verhütungsmethode sollte während der Behandlung und während der 6 Monate nach der letzten Dosis Capecitabin Helvepharm angewendet werden. Falls die Patientin während der Behandlung mit Capecitabin Helvepharm schwanger wird, muss sie über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Basierend auf Erkenntnissen zur Genotoxizität sollten männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen während der Behandlung und während der 3 Monate nach der letzten Dosis Capecitabin Helvepharm ein wirksames Verhütungsmittel verwenden.
• +Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (Embryoletalität und Teratogenität, siehe «Präklinische Daten»). Diese Resultate sind bei Fluoropyrimidin-Derivaten zu erwarten. Es ist davon auszugehen, dass die Verabreichung von Capecitabin Zentiva während der Schwangerschaft zur Schädigung des Fetus führen kann. Die Substanz sollte als teratogen für den Menschen angesehen werden. Daher soll Capecitabin Zentiva während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Gebärfähigen Frauen ist von einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Capecitabin Zentiva abzuraten. Eine wirksame Verhütungsmethode sollte während der Behandlung und während der 6 Monate nach der letzten Dosis Capecitabin Zentiva angewendet werden. Falls die Patientin während der Behandlung mit Capecitabin Zentiva schwanger wird, muss sie über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Basierend auf Erkenntnissen zur Genotoxizität sollten männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen während der Behandlung und während der 3 Monate nach der letzten Dosis Capecitabin Zentiva ein wirksames Verhütungsmittel verwenden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Capecitabine in die Muttermilch übertritt. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Capecitabine auf die Milchproduktion oder seiner Anwesenheit in der Muttermilch durchgeführt. In einer Studie, in der säugende Mäuse eine orale Einmaldosis Capecitabine erhielten, wurde eine signifikante Menge von Capecitabine-Metaboliten in der Milch nachgewiesen. Da nicht bekannt ist, ob ein potenzielles Risiko für gestillte Kinder besteht, sollte während der Behandlung mit Capecitabin Helvepharm und während der 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Capecitabin in die Muttermilch übertritt. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Capecitabin auf die Milchproduktion oder seiner Anwesenheit in der Muttermilch durchgeführt. In einer Studie, in der säugende Mäuse eine orale Einmaldosis Capecitabin erhielten, wurde eine signifikante Menge von Capecitabin-Metaboliten in der Milch nachgewiesen. Da nicht bekannt ist, ob ein potenzielles Risiko für gestillte Kinder besteht, sollte während der Behandlung mit Capecitabin Zentiva und während der 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Capecitabine auf die Fertilität vor. In die pivotalen Studien zu Capecitabine wurden Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter nur dann eingeschlossen, wenn sie zustimmten, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden, um während der Studie und über eine angemessene Zeitspanne danach, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Capecitabin auf die Fertilität vor. In die pivotalen Studien zu Capecitabin wurden Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter nur dann eingeschlossen, wenn sie zustimmten, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden, um während der Studie und über eine angemessene Zeitspanne danach, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Capecitabin Helvepharm hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patienten sollen angewiesen werden, beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen, falls bei ihnen unter der Behandlung mit Capecitabin Helvepharm unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Müdigkeit und/oder Übelkeit auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Capecitabin Zentiva hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patienten sollen angewiesen werden, beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen, falls bei ihnen unter der Behandlung mit Capecitabin Zentiva unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Müdigkeit und/oder Übelkeit auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die unerwünschten Wirkungen bei der Kombination von Capecitabine mit Oxaliplatin und/oder Bevacizumab stimmen mit den unerwünschten Wirkungen überein, die bei Capecitabine – oder Oxaliplatin-Monotherapie oder Bevacizumab-Kombinationstherapie mitgeteilt wurden (siehe Fachinformation für Oxaliplatin und Bevacizumab).
• +Die unerwünschten Wirkungen bei der Kombination von Capecitabin mit Oxaliplatin und/oder Bevacizumab stimmen mit den unerwünschten Wirkungen überein, die bei Capecitabin – oder Oxaliplatin-Monotherapie oder Bevacizumab-Kombinationstherapie mitgeteilt wurden (siehe Fachinformation für Oxaliplatin und Bevacizumab).
• -Exposition gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen Capecitabin Helvepharm Tabletten
• -Bei Exposition gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen Capecitabin Helvepharm Tabletten wurden die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet: Augenreizung, Augenschwellung, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Parästhesie, Diarrhöe, Übelkeit, Magenreizung und Erbrechen.
• +Exposition gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen Capecitabin Zentiva Tabletten
• +Bei Exposition gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen Capecitabin Zentiva Tabletten wurden die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet: Augenreizung, Augenschwellung, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Parästhesie, Diarrhöe, Übelkeit, Magenreizung und Erbrechen.
• -Capecitabine ist ein Fluoropyrimidincarbamat zur oralen Anwendung und gehört zur Gruppe der tumoraktivierten und tumorselektiven Zytostatika. Es wirkt selbst nicht zytotoxisch, wird jedoch durch 3 enzymatische Schritte, zuletzt vorzugsweise im Tumor, zum aktiven zytotoxischen Wirkstoff 5-FU umgewandelt.
• +Capecitabin ist ein Fluoropyrimidincarbamat zur oralen Anwendung und gehört zur Gruppe der tumoraktivierten und tumorselektiven Zytostatika. Es wirkt selbst nicht zytotoxisch, wird jedoch durch 3 enzymatische Schritte, zuletzt vorzugsweise im Tumor, zum aktiven zytotoxischen Wirkstoff 5-FU umgewandelt.
• -Die Bildung von 5-FU aus Capecitabine wird vorzugsweise im Tumor durch den tumorassoziierten angiogenen Faktor Thymidinphosphorylase katalysiert. Hierdurch wird die Belastung von gesundem Gewebe durch systemisches 5-FU auf ein Minimum beschränkt. Die schrittweise enzymatische Biotransformation von Capecitabine in 5-FU führt im Tumorgewebe zu höheren Konzentrationen als im Normalgewebe.
• -Nach oraler Verabreichung von Capecitabine an Patienten mit kolorektalem Karzinom (n= 8) betrug das Verhältnis der 5-FU Konzentration zwischen Tumor und angrenzendem Gewebe 3,2 (zwischen 0,9 und 8,0). Das Verhältnis der 5-FU Konzentration zwischen Tumor und Plasma lag bei 21,4 (zwischen 3,9 und 59,9), während das Verhältnis zwischen gesundem Gewebe und Plasma 8,9 betrug (zwischen 3,0 und 25,8). Die Konzentration der Thymidinphosphorylase wurde bestimmt und war im primären Kolontumor um das 4-fache erhöht gegenüber dem umliegenden normalen Gewebe.
• +Die Bildung von 5-FU aus Capecitabin wird vorzugsweise im Tumor durch den tumorassoziierten angiogenen Faktor Thymidinphosphorylase katalysiert. Hierdurch wird die Belastung von gesundem Gewebe durch systemisches 5-FU auf ein Minimum beschränkt. Die schrittweise enzymatische Biotransformation von Capecitabin in 5-FU führt im Tumorgewebe zu höheren Konzentrationen als im Normalgewebe.
• +Nach oraler Verabreichung von Capecitabin an Patienten mit kolorektalem Karzinom (n= 8) betrug das Verhältnis der 5-FU Konzentration zwischen Tumor und angrenzendem Gewebe 3,2 (zwischen 0,9 und 8,0). Das Verhältnis der 5-FU Konzentration zwischen Tumor und Plasma lag bei 21,4 (zwischen 3,9 und 59,9), während das Verhältnis zwischen gesundem Gewebe und Plasma 8,9 betrug (zwischen 3,0 und 25,8). Die Konzentration der Thymidinphosphorylase wurde bestimmt und war im primären Kolontumor um das 4-fache erhöht gegenüber dem umliegenden normalen Gewebe.
• -In einer Studie wurden 1004 Patienten mit Capecitabine (3-Wochen-Zyklus über 24 Wochen mit zweimal täglich 1250 mg/m² während 14 Tagen, gefolgt von einer Ruhepause von 7 Tagen) und 983 Patienten mit 5-FU und Leucovorin (5-FU/LV, Mayo-Schema während 24 Wochen) behandelt. Im primären Studienendpunkt krankheitsfreies Überleben war Capecitabine in der Intent to treat Population (ITT) mit 5-FU/LV äquivalent, HR (PP) 0,87 (0,76–1,00). Im Gesamtüberleben fand sich kein signifikanter Unterschied, HR (PP) 0,88 (0,74–1,05). Die Nachbeobachtungsdauer (Median) betrug zum Zeitpunkt der Analyse 4,4 Jahre. Bei einer weiteren Analyse nach median 6,9 Jahren fanden sich gleiche Resultate.
• +In einer Studie wurden 1004 Patienten mit Capecitabin (3-Wochen-Zyklus über 24 Wochen mit zweimal täglich 1250 mg/m² während 14 Tagen, gefolgt von einer Ruhepause von 7 Tagen) und 983 Patienten mit 5-FU und Leucovorin (5-FU/LV, Mayo-Schema während 24 Wochen) behandelt. Im primären Studienendpunkt krankheitsfreies Überleben war Capecitabin in der Intent to treat Population (ITT) mit 5-FU/LV äquivalent, HR (PP) 0,87 (0,76–1,00). Im Gesamtüberleben fand sich kein signifikanter Unterschied, HR (PP) 0,88 (0,74–1,05). Die Nachbeobachtungsdauer (Median) betrug zum Zeitpunkt der Analyse 4,4 Jahre. Bei einer weiteren Analyse nach median 6,9 Jahren fanden sich gleiche Resultate.
• -Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase 3 Studie bei Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) sprechen für die Anwendung von Capecitabine in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) als adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom (Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten auf 3-wöchige Zyklen für 24 Wochen mit Capecitabine (1000 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhepause) in Kombination mit Oxaliplatin (intravenöse Infusion von 130 mg/m² über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen/XELOX) und 942 Patienten auf eine Behandlung mit 5-FU als Bolus und Leucovorin (5-FU/LV) randomisiert.
• +Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase 3 Studie bei Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) sprechen für die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) als adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom (Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten auf 3-wöchige Zyklen für 24 Wochen mit Capecitabin (1000 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhepause) in Kombination mit Oxaliplatin (intravenöse Infusion von 130 mg/m² über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen/XELOX) und 942 Patienten auf eine Behandlung mit 5-FU als Bolus und Leucovorin (5-FU/LV) randomisiert.
• -Monotherapie – Firstline-Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms mit Capecitabine
• -In zwei Studien wurden insgesamt 603 Patienten mit Capecitabine (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen) und 604 Patienten mit 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema) behandelt. Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population betrug 25,7% (Capecitabine) gegenüber 16,7% (Mayo-Schema), p <0,0002. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 140 Tage (Capecitabine) gegenüber 144 Tagen (Mayo-Schema). Die mittlere Überlebensrate betrug 392 Tage (Capecitabine) gegenüber 391 Tagen (Mayo-Schema).
• +Monotherapie – Firstline-Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms mit Capecitabin
• +In zwei Studien wurden insgesamt 603 Patienten mit Capecitabin (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen) und 604 Patienten mit 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema) behandelt. Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population betrug 25,7% (Capecitabin) gegenüber 16,7% (Mayo-Schema), p <0,0002. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 140 Tage (Capecitabin) gegenüber 144 Tagen (Mayo-Schema). Die mittlere Überlebensrate betrug 392 Tage (Capecitabin) gegenüber 391 Tagen (Mayo-Schema).
• -Kombinationstherapie – Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Capecitabine und Docetaxel
• -In einer Phase-III-Studie wurden 255 Patientinnen nach Versagen einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie mit Capecitabine (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt. 256 Patientinnen erhielten Docetaxel als Monotherapie (100 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen). Die Überlebensrate unter der Kombinationstherapie mit Capecitabine und Docetaxel war signifikant höher (442 Tage mit Capecitabine plus Docetaxel gegenüber 352 Tagen mit Docetaxel, p= 0,0126). Die Gesamtansprechrate (Abschätzung des Prüfarztes) in der gesamten randomisierten Population betrug 41,6% (Capecitabine plus Docetaxel) gegenüber 29,7% (Docetaxel), p= 0,0058. Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod war unter Capecitabine plus Docetaxel mit 186 Tagen signifikant länger (p <0,0001) als mit Docetaxel Monotherapie (128 Tage).
• -Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Capecitabine und Vinorelbin
• -Die Kombination wurde in insgesamt vier Phase II Studien mit 262 Patientinnen untersucht. In allen Studien erhielten die Patientinnen 1000 mg/m2 zweimal täglich Capecitabine während 14 Tagen, gefolgt von einer 7-tägigen Pause. Vinorelbin wurde 92 Patientinnen oral mit einer Dosis von 60 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15, 115 Patientinnen oral mit einer Dosis von 60 mg/m2 an den Tagen 1 und 8, rsp. 55 Patientinnen 60 mg/m2 oral an den Tagen 1 und 8 des 1. Zyklus und 80 mg/m2 oral an den Tagen 1 und 8 aller folgenden Zyklen verabreicht.
• +Kombinationstherapie – Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Capecitabin und Docetaxel
• +In einer Phase-III-Studie wurden 255 Patientinnen nach Versagen einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie mit Capecitabin (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt. 256 Patientinnen erhielten Docetaxel als Monotherapie (100 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen). Die Überlebensrate unter der Kombinationstherapie mit Capecitabin und Docetaxel war signifikant höher (442 Tage mit Capecitabin plus Docetaxel gegenüber 352 Tagen mit Docetaxel, p= 0,0126). Die Gesamtansprechrate (Abschätzung des Prüfarztes) in der gesamten randomisierten Population betrug 41,6% (Capecitabin plus Docetaxel) gegenüber 29,7% (Docetaxel), p= 0,0058. Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod war unter Capecitabin plus Docetaxel mit 186 Tagen signifikant länger (p <0,0001) als mit Docetaxel Monotherapie (128 Tage).
• +Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Capecitabin und Vinorelbin
• +Die Kombination wurde in insgesamt vier Phase II Studien mit 262 Patientinnen untersucht. In allen Studien erhielten die Patientinnen 1000 mg/m2 zweimal täglich Capecitabin während 14 Tagen, gefolgt von einer 7-tägigen Pause. Vinorelbin wurde 92 Patientinnen oral mit einer Dosis von 60 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15, 115 Patientinnen oral mit einer Dosis von 60 mg/m2 an den Tagen 1 und 8, rsp. 55 Patientinnen 60 mg/m2 oral an den Tagen 1 und 8 des 1. Zyklus und 80 mg/m2 oral an den Tagen 1 und 8 aller folgenden Zyklen verabreicht.
• -Monotherapie – Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Capecitabine (nach Vorbehandlung mit Taxanen und Anthracyclinen oder bei Kontraindikation gegen Anthracycline)
• -In zwei Phase-II-Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit Capecitabine behandelt (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Die Ansprechraten betrugen 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug 93 bzw. 98 Tage und die mittlere Überlebensrate 384 bzw. 373 Tage.
• +Monotherapie – Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Capecitabin (nach Vorbehandlung mit Taxanen und Anthracyclinen oder bei Kontraindikation gegen Anthracycline)
• +In zwei Phase-II-Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit Capecitabin behandelt (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Die Ansprechraten betrugen 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug 93 bzw. 98 Tage und die mittlere Überlebensrate 384 bzw. 373 Tage.
• -In einer randomisierten 4-armigen Phase III Studie (REAL-2 Studie) wurden 1002 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastatischem Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sowie Magenkarzinom aufgenommen und mit einer der 4 folgenden Dreifachkombinationen behandelt: EOX = Epirubicin (50 mg/m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m²) als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen und Capecitabine (625 mg/m² zweimal täglich ohne Einnahmepause) oder EOF = Epirubicin und Oxaliplatin mit 5-FU (200 mg/m² täglich als kontinuierliche Infusion) oder ECX = Epirubicin, Cisplatin (60 mg/m²) als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen und Capecitabine 625 mg/m² zweimal täglich ohne Einnahmepause) oder ECF = Epirubicin, Cisplatin mit 5-FU (200 mg/m² täglich als kontinuierliche Infusion).
• -In Bezug auf das Gesamtüberleben, dem primären Studienendpunkt, zeigte die primäre Wirksamkeitsanalyse in der per-Protokoll Population die Nicht-Unterlegenheit für Capecitabine vs. 5-FU basierte Arme (Hazard Ratio 0,86, 95% CI 0,80-0,99) und für Oxaliplatin vs. Cisplatin-basierte Arme (Hazard Ratio 0,92, 95% CI 0,80-1,05). Das mediane Gesamtüberleben der per-Protokoll Population war 10,9 Monate in den Capecitabine-enthaltenden Armen und 9,6 Monate in den 5-FU-enthaltenden Armen sowie 10,0 Monate in Cisplatin-enthaltenden Armen und 10,4 Monate in den Oxaliplatin-enthaltenden Armen.
• +In einer randomisierten 4-armigen Phase III Studie (REAL-2 Studie) wurden 1002 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastatischem Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sowie Magenkarzinom aufgenommen und mit einer der 4 folgenden Dreifachkombinationen behandelt: EOX = Epirubicin (50 mg/m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m²) als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen und Capecitabin (625 mg/m² zweimal täglich ohne Einnahmepause) oder EOF = Epirubicin und Oxaliplatin mit 5-FU (200 mg/m² täglich als kontinuierliche Infusion) oder ECX = Epirubicin, Cisplatin (60 mg/m²) als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen und Capecitabin 625 mg/m² zweimal täglich ohne Einnahmepause) oder ECF = Epirubicin, Cisplatin mit 5-FU (200 mg/m² täglich als kontinuierliche Infusion).
• +In Bezug auf das Gesamtüberleben, dem primären Studienendpunkt, zeigte die primäre Wirksamkeitsanalyse in der per-Protokoll Population die Nicht-Unterlegenheit für Capecitabin vs. 5-FU basierte Arme (Hazard Ratio 0,86, 95% CI 0,80-0,99) und für Oxaliplatin vs. Cisplatin-basierte Arme (Hazard Ratio 0,92, 95% CI 0,80-1,05). Das mediane Gesamtüberleben der per-Protokoll Population war 10,9 Monate in den Capecitabin-enthaltenden Armen und 9,6 Monate in den 5-FU-enthaltenden Armen sowie 10,0 Monate in Cisplatinenthaltenden Armen und 10,4 Monate in den Oxaliplatin-enthaltenden Armen.
• -Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabine wurden in einem Dosisbereich von 502 bis 3514 mg/m²/Tag untersucht. Die an Tag 1 und Tag 14 bestimmten Parameter für Capecitabine und die Metaboliten 5'-Desoxy-5-Fluorocytidin (5'-DFCR) und 5'-Desoxy-5-Fluorouridin (5'-DFUR) waren vergleichbar. Die AUC von 5-FU war am Tag 14 um 30% bis 35% höher, stieg aber nachfolgend nicht noch weiter an (Tag 22). Im therapeutischen Dosisbereich erwies sich die Pharmakokinetik von Capecitabine und seinen Metaboliten mit Ausnahme von 5-FU als proportional zur Dosis.
• +Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabin wurden in einem Dosisbereich von 502 bis 3514 mg/m²/Tag untersucht. Die an Tag 1 und Tag 14 bestimmten Parameter für Capecitabin und die Metaboliten 5'-Desoxy-5-Fluorocytidin (5'-DFCR) und 5'-Desoxy-5-Fluorouridin (5'-DFUR) waren vergleichbar. Die AUC von 5-FU war am Tag 14 um 30% bis 35% höher, stieg aber nachfolgend nicht noch weiter an (Tag 22). Im therapeutischen Dosisbereich erwies sich die Pharmakokinetik von Capecitabin und seinen Metaboliten mit Ausnahme von 5-FU als proportional zur Dosis.
• -Nach oraler Gabe wird Capecitabine von der Darmschleimhaut als intaktes Molekül schnell und umfassend absorbiert. Anschliessend erfolgt eine rasche Metabolisierung. Eine Einnahme mit der Nahrung verringert zwar die Geschwindigkeit der Capecitabine-Absorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluss auf die Fläche unter der Kurve (AUC) für 5'-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU.
• -Bei einer am Tag 14 mit der Nahrung aufgenommenen Dosis von 1250 mg/m² betrug die Spitzenkonzentration im Plasma (Cmax in µg/ml) für Capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL, Metabolit von 5-FU) 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 bzw. 5,46. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma (Tmax in Stunden) betrug 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 bzw. 3,34. Die AUC0–∞-Werte in µg•h/ml lagen bei 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 bzw. 36,3. Die Plasma-AUC ist für 5-FU nach Gabe von Capecitabine 6-22-mal niedriger als nach Gabe eines intravenösen Bolus 5-FU (Dosis 600 mg/m²).
• +Nach oraler Gabe wird Capecitabin von der Darmschleimhaut als intaktes Molekül schnell und umfassend absorbiert. Anschliessend erfolgt eine rasche Metabolisierung. Eine Einnahme mit der Nahrung verringert zwar die Geschwindigkeit der Capecitabin-Absorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluss auf die Fläche unter der Kurve (AUC) für 5'-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU.
• +Bei einer am Tag 14 mit der Nahrung aufgenommenen Dosis von 1250 mg/m² betrug die Spitzenkonzentration im Plasma (Cmax in µg/ml) für Capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL, Metabolit von 5-FU) 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 bzw. 5,46. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma (Tmax in Stunden) betrug 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 bzw. 3,34. Die AUC0–∞-Werte in µg•h/ml lagen bei 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 bzw. 36,3. Die Plasma-AUC ist für 5-FU nach Gabe von Capecitabin 6-22-mal niedriger als nach Gabe eines intravenösen Bolus 5-FU (Dosis 600 mg/m²).
• -In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass Capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU zu 54%, 10%, 62% bzw. 10% an Plasmaproteine, vornehmlich an Albumin, gebunden werden.
• +In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass Capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU zu 54%, 10%, 62% bzw. 10% an Plasmaproteine, vornehmlich an Albumin, gebunden werden.
• -Capecitabine wird zunächst durch hepatische Carboxylesterasen zu 5'-Desoxy-5-Fluorocytidin (5'-DFCR) metabolisiert, das wiederum durch die Cytidin-Desaminase, die sich hauptsächlich in der Leber und in Tumorgeweben befindet, in 5'-Desoxy-5-Fluorouridin (5'-DFUR) umgewandelt wird. In der Folge wird 5'-DFUR durch die Thymidinphosphorylase vorwiegend im Tumorgewebe und in der Leber katalytisch zu 5-FU aktiviert.
• -Mit Ausnahme von 5-FU wurde für die Metaboliten von Capecitabine in vitro keine Zytotoxizität nachgewiesen.
• -5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schliesslich spaltet die β-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-β-Alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabine führen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Capecitabin wird zunächst durch hepatische Carboxylesterasen zu 5'-Desoxy-5-Fluorocytidin (5'-DFCR) metabolisiert, das wiederum durch die Cytidin-Desaminase, die sich hauptsächlich in der Leber und in Tumorgeweben befindet, in 5'-Desoxy-5-Fluorouridin (5'-DFUR) umgewandelt wird. In der Folge wird 5'-DFUR durch die Thymidinphosphorylase vorwiegend im Tumorgewebe und in der Leber katalytisch zu 5-FU aktiviert.
• +Mit Ausnahme von 5-FU wurde für die Metaboliten von Capecitabin in vitro keine Zytotoxizität nachgewiesen.
• +5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schliesslich spaltet die β-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-β-Alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Capecitabine und den Metaboliten 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL beträgt 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 bzw. 3,23 Stunden. Die Capecitabine-Metaboliten werden vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden (95,5% der verabreichten Dosis): Capecitabine (2,9%), 5'-DFCR (7,2%), 5'-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) und FBAL (57%). Die Ausscheidung mit den Fäzes ist minimal (2,6%).
• +Die Eliminationshalbwertszeit von Capecitabin und den Metaboliten 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL beträgt 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 bzw. 3,23 Stunden. Die Capecitabin-Metaboliten werden vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden (95,5% der verabreichten Dosis): Capecitabin (2,9%), 5'-DFCR (7,2%), 5'-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) und FBAL (57%). Die Ausscheidung mit den Fäzes ist minimal (2,6%).
• -Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die biologische Aktivierung und die Pharmakokinetik von Capecitabine bei Krebspatienten beobachtet, die aufgrund von Lebermetastasen eine leichte bis mässige Beeinträchtigung der Leberfunktion aufwiesen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die biologische Aktivierung und die Pharmakokinetik von Capecitabin bei Krebspatienten beobachtet, die aufgrund von Lebermetastasen eine leichte bis mässige Beeinträchtigung der Leberfunktion aufwiesen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach der Behandlung von 505 Patienten mit kolorektalem Karzinom mit Capecitabine (1250 mg/m² zweimal täglich) wurde eine populations-pharmakokinetische Analyse durchgeführt. Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen zu Behandlungsbeginn, Karnofsky-Index, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.
• +Nach der Behandlung von 505 Patienten mit kolorektalem Karzinom mit Capecitabin (1250 mg/m² zweimal täglich) wurde eine populations-pharmakokinetische Analyse durchgeführt. Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen zu Behandlungsbeginn, Karnofsky-Index, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.
• -In Toxizitätsstudien mit täglicher Verabreichung kam es bei wiederholter Gabe von Capecitabine beim Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu für Fluoropyrimidin typischen Toxizitätszeichen im Magen-Darm-Trakt sowie dem Lymphsystem und dem Blutbildungssystem. Diese Befunde waren reversibel.
• -Unter Capecitabine wurde eine toxische Wirkung auf die Haut beobachtet, die durch degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet war. Capecitabine induzierte keine toxischen Leber- oder ZNS-Veränderungen.
• +In Toxizitätsstudien mit täglicher Verabreichung kam es bei wiederholter Gabe von Capecitabin beim Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu für Fluoropyrimidin typischen Toxizitätszeichen im Magen-Darm-Trakt sowie dem Lymphsystem und dem Blutbildungssystem. Diese Befunde waren reversibel.
• +Unter Capecitabin wurde eine toxische Wirkung auf die Haut beobachtet, die durch degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet war. Capecitabin induzierte keine toxischen Leber- oder ZNS-Veränderungen.
• -Capecitabine wirkte in vitro bei Bakterien (Ames Test) oder Säugerzellen (HPRT Genmutationstest an V79-Zellen des chinesischen Zwerghamsters) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d.h. 5-FU) erwies sich Capecitabine jedoch bei humanen Lymphozyten (in-vitro) als klastogen und ein positiver Trend zeigte sich bei Maus-Knochenmark-Mikronukleustests (in vivo).
• +Capecitabin wirkte in vitro bei Bakterien (Ames Test) oder Säugerzellen (HPRT Genmutationstest an V79-Zellen des chinesischen Zwerghamsters) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d.h. 5-FU) erwies sich Capecitabin jedoch bei humanen Lymphozyten (in-vitro) als klastogen und ein positiver Trend zeigte sich bei Maus-Knochenmark-Mikronukleustests (in vivo).
• -Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab keine Hinweise auf Karzinogenität von Capecitabine.
• +Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab keine Hinweise auf Karzinogenität von Capecitabin.
• -Die orale Gabe von Capecitabine in einer Dosis von 198 mg/kg/Tag an trächtige Mäuse führte zu teratogenen Veränderungen und zur embryonalen Letalität. In separaten pharmakokinetischen Studien führte diese Dosis bei Mäusen zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,2-fachen der AUC-Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen. Die orale Gabe von Capecitabine in einer Dosis von 90 mg/kg/Tag an trächtige Affen führte zur fetalen Letalität. Diese Dosis führte zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,6-fachen der AUC-Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen.
• +Die orale Gabe von Capecitabin in einer Dosis von 198 mg/kg/Tag an trächtige Mäuse führte zu teratogenen Veränderungen und zur embryonalen Letalität. In separaten pharmakokinetischen Studien führte diese Dosis bei Mäusen zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,2-fachen der AUC-Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen. Die orale Gabe von Capecitabin in einer Dosis von 90 mg/kg/Tag an trächtige Affen führte zur fetalen Letalität. Diese Dosis führte zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,6-fachen der AUC-Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen.
• -In einer Studie zur Fertilität und allgemeinen Reproduktionsfähigkeit bei Mäusen führte orales Capecitabine in Dosen von 760 mg/kg/Tag zu einer Störung des Östrus und somit zu einer Verminderung der Fertilität der Weibchen. Bei Mäusen, die trächtig wurden, hat keiner der Föten diese Dosis überlebt. Die Störung des Östrus war reversibel. Bei Männchen führte diese Dosis zu degenerativen Veränderungen in den Hoden, einschliesslich der Verminderung der Anzahl der Spermatozyten und der Spermatiden. In separaten pharmakokinetischen Studien führte diese Dosis bei Mäusen zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,7-fachen der entsprechenden Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen.
• +In einer Studie zur Fertilität und allgemeinen Reproduktionsfähigkeit bei Mäusen führte orales Capecitabin in Dosen von 760 mg/kg/Tag zu einer Störung des Östrus und somit zu einer Verminderung der Fertilität der Weibchen. Bei Mäusen, die trächtig wurden, hat keiner der Föten diese Dosis überlebt. Die Störung des Östrus war reversibel. Bei Männchen führte diese Dosis zu degenerativen Veränderungen in den Hoden, einschliesslich der Verminderung der Anzahl der Spermatozyten und der Spermatiden. In separaten pharmakokinetischen Studien führte diese Dosis bei Mäusen zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,7-fachen der entsprechenden Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen.
• -Da Capecitabin Helvepharm ein zytotoxisches Arzneimittel ist, sollte bei der Handhabung angemessene Ausrüstung verwendet werden und die Entsorgung sollte gemäss speziellen Verfahren erfolgen. Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfall von Arzneimitteln ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.
• +Da Capecitabin Zentiva ein zytotoxisches Arzneimittel ist, sollte bei der Handhabung angemessene Ausrüstung verwendet werden und die Entsorgung sollte gemäss speziellen Verfahren erfolgen. Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfall von Arzneimitteln ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.
• -Capecitabin Helvepharm 150 mg: Packungen zu 60 Filmtabletten. (A)
• -Capecitabin Helvepharm 500 mg: Packungen zu 120 Filmtabletten. (A)
• +Capecitabin Zentiva 150 mg: Packungen zu 60 Filmtabletten. (A)
• +Capecitabin Zentiva 500 mg: Packungen zu 120 Filmtabletten. (A)
• -März 2020.
• +August 2020.