• -Wirkstoff: Canagliflozin (als Canagliflozin-Hemihydrat).
• -Hilfsstoffe:
• +Wirkstoffe
• +Canagliflozin (als Canagliflozin-Hemihydrat).
• +Hilfsstoffe
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Filmtablette zu 100 mg enthält: 100 mg Canagliflozin (als 102 mg Canagliflozin-Hemihydrat).
• -(100 mg Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, gelb, kapselförmig mit Beschriftung «CFZ» auf einer Seite und «100» auf der anderen Seite).
• -1 Filmtablette zu 300 mg enthält: 300 mg Canagliflozin (als 306 mg Canagliflozin-Hemihydrat).
• -(300 mg Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, weiss, kapselförmig mit Beschriftung «CFZ» auf einer Seite und «300» auf der anderen Seite).
• -·Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln.
• -Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen.
• -Invokana ist indiziert zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +·Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (siehe «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen).
• +Invokana ist indiziert zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe «Klinische Wirksamkeit»: Kardiovaskuläre Ergebnisse im CANVAS-Programm).
• +Invokana ist indiziert zur Senkung des Risikos der Progression einer diabetischen Nierenerkrankung bei erwachsenen Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und Albuminurie [ACR>300 mg/g] (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die empfohlene Dosis von Invokana beträgt 100 mg einmal täglich. Die Dosis kann bei Patienten, die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen und die ein geringes Risiko für unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einem reduzierten intravaskulären Volumen unter der Behandlung mit Invokana aufweisen und eine eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 haben, auf 300 mg erhöht werden (siehe unten und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit Anzeichen einer Volumendepletion wird vor Beginn einer Behandlung mit Invokana eine Korrektur dieses Zustands empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Invokana sollte vor der ersten Mahlzeit des Tages eingenommen werden. Die Filmtabletten müssen als Ganzes geschluckt werden.
• +Die empfohlene Dosis von Invokana beträgt 100 mg einmal täglich. Sollte eine stärkere glykämische Kontrolle erforderlich sein, kann die Dosis auf 300 mg erhöht werden, jedoch nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) oder einem Risiko für unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einem reduzierten intravaskulären Volumen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit Anzeichen einer Volumendepletion wird vor Beginn einer Behandlung mit Invokana grundsätzlich eine Korrektur dieses Zustands empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
• +Die blutzuckersenkende Wirkung von Invokana nimmt mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ab. Daher sollte rechtzeitig (insbesondere bei Patienten mit einer eGFR <45) die Kombination mit weiteren antihyperglykämischen Wirkstoffen erwogen werden.
• +eGFR (ml/min/1,73 m2) oder CrCl (ml/min) Gesamttagesdosis von Canagliflozin
• +≥60 Start der Behandlung mit 100 mg einmal täglich vor der ersten Mahlzeit. Bei unzureichender Senkung der Plasmaglucose und gleichzeitig guter Verträglichkeit, kann die Dosis auf 300 mg erhöht werden.
• +45 - <60 begrenzt auf 100 mg einmal täglich vor der ersten Mahlzeit.
• +30 - <45 *
• +<30 Die Behandlung von Patienten mit Albuminurie (ACR >300 mg/g) kann mit 100 mg einmal täglich vor der ersten Mahlzeit fortgeführt werden (es liegen keine Daten zur Initiierung einer Behandlung bei dieser Population vor). Vor Beginn einer Dialyse oder einer Nierentransplantation soll Invokana abgesetzt werden
• +
• +* Behandlungsstart nur bei Patienten mit Albuminurie (ACR >300 mg/g).
• -Ausgelassene Dosis
• -Wenn eine Dosis ausgelassen oder vergessen wird, sollte sie eingenommen werden, sobald es dem Patienten einfällt. Es sollte keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen werden.
• -Ältere Patienten
• -Die Nierenfunktion und das Risiko für eine Volumendepletion sollten berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit einer eGFR von 60 bis <90 ml/min/1,73 m2 ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Bei Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl von 45 bis <60 ml/min ist die Dosis von Invokana limitiert auf 100 mg einmal täglich. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die eGFR dauerhaft <45 ml/min/1,73 m2 oder die CrCl dauerhaft <45 ml/min beträgt, da Invokana bei diesen Patienten voraussichtlich nicht wirksam ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Eine Behandlung mit Invokana sollte bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <45 ml/min nicht begonnen werden, da Invokana bei diesen Patienten voraussichtlich nicht wirksam ist. Bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) oder bei Patienten unter Dialyse sollte Invokana ebenfalls nicht angewendet werden, da es bei diesen Patientengruppen voraussichtlich nicht wirksam ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Pädiatrische Patienten (<18 Jahren)
• +Ältere Patienten
• +Die Nierenfunktion und das Risiko für eine Volumendepletion sollten berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wenn eine Dosis ausgelassen oder vergessen wird, sollte sie am selben Tag eingenommen werden, sobald es dem Patienten einfällt. Es sollte keine doppelte Dosis am selben oder an einem anderen Tag eingenommen werden.
• +Art der Anwendung
• +Invokana sollte vor der ersten Mahlzeit des Tages eingenommen werden. Die Filmtabletten müssen als Ganzes geschluckt werden.
• -In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden für 0,2% (17/11'078) der Invokana-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA als Ereignisse mit Hospitalisierung berichtet. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Invokana, berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden für 0,2% (17/11'078) der Invokana-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA als Ereignisse mit Hospitalisierung berichtet. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Invokana, berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13,9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In klinischen Langzeitstudien mit Invokana bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) oder mindestens zwei Risikofaktoren für CVD wurde unter Behandlung mit Invokana ein ungefähr um das 2-Fache erhöhtes Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen (in erster Linie der Zehen und am Mittelfuss) festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da kein zugrundeliegender Mechanismus identifiziert worden ist, sind Risikofaktoren für eine Amputation, abgesehen von allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt.
• +In klinischen Langzeitstudien mit Invokana bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) oder mindestens zwei Risikofaktoren für CVD war Invokana im Vergleich zum Placebo mit einem erhöhten Risiko für Amputationen der unteren Gliedmassen assoziiert (6,3 gegenüber 3,4 Ereignissen pro 1'000 Patientenjahre), diese Erhöhung betraf in erster Linie die Zehen und den Mittelfussbereich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In einer klinischen Langzeitstudie mit Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung wurde bei Patienten, die mit 100 mg Canagliflozin behandelt wurden, im Hinblick auf das Risiko für Amputationen an den unteren Gliedmassen kein Unterschied zum Placebo beobachtet. Da kein zugrundeliegender Mechanismus identifiziert worden ist, sind Risikofaktoren für eine Amputation, abgesehen von allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt.
• -Fällt die eGRF während der Behandlung dauerhaft <45 ml/min/1,73 m2 oder die CrCl dauerhaft <45 ml/min, sollte die Behandlung abgebrochen werden, da Invokana bei diesen Patienten voraussichtlich nicht wirksam ist.
• -Eine Behandlung mit Invokana sollte bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <45 ml/min nicht begonnen werden, da Invokana bei diesen Patienten voraussichtlich nicht wirksam ist und da in diesem Kollektiv unerwünschte Wirkungen häufiger auftreten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) oder bei Patienten unter Dialyse wird eine Behandlung mit Invokana nicht empfohlen, da es bei diesen Patienten voraussichtlich nicht wirksam ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die glukose-senkende Wirksamkeit von Canagliflozin nimmt mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ab und ist bei mit milder bis schwerer Einschränkung (eGFR <45 ml/min/1,73 m2) unzureichend. Patienten mit milder bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion können aber von der nephroprotektiven Wirkung von Canagliflozin in einer Dosis 100 mg einmal täglich profitieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:
• +Deswegen sollte bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <60 ml/min die Canagliflozin-Dosis auf 100 mg pro Tag begrenzt werden.
• +Diabetische Nierenerkrankung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
• +Siehe Tabelle 1 für Dosierungsempfehlungen auf der Grundlage der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR).
• +Unabhängig von der eGFR vor der Behandlung trat bei Patienten, die Canagliflozin erhielten, eine initiale Verringerung der eGFR auf, die sich danach mit der Zeit abschwächte (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• +Bei allen Patienten, die Canagliflozin einnehmen, wird die Überwachung der Nierenfunktion wie folgt empfohlen:
• -·mindestens zweimal jährlich bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <60 ml/min; bei Patienten mit niedrigeren eGFR-Werten auch häufiger. Wenn die eGFR dauerhaft <45 ml/min/1,73 m2 oder die CrCl dauerhaft <45 ml/min beträgt, sollte die Behandlung mit Invokana abgebrochen werden.
• +·mindestens 2 Mal bis 4 Mal pro Jahr, wenn die Nierenfunktion sich soweit verringert, dass eine mittelstarke bis starke Beeinträchtigung vorliegt.
• -In vitro Beurteilung von Interaktionen
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +In-vitro-Studien
• +
• -In vivo Beurteilung von Interaktionen
• -Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin
• +In-vivo-Daten
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Canagliflozin
• -Tabelle 1: Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die systemische Verfügbarkeit von Canagliflozin
• +Tabelle 2: Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die systemische Verfügbarkeit von Canagliflozin
• -Auswirkungen von Canagliflozin auf andere Arzneimittel
• +Wirkung von Canagliflozin auf andere Arzneimittel
• -Tabelle 2: Auswirkung von Canagliflozin auf die systemische Verfügbarkeit gegenüber gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
• +Tabelle 3: Auswirkung von Canagliflozin auf die systemische Verfügbarkeit gegenüber gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
• -Interferenzen des Arzneimittels mit Laboruntersuchungen
• -1,5-AG-Assay
• -Die Steigerung der Glukoseausscheidung im Urin durch Canagliflozin kann die renale 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG) Rückresorption vermindern und zu einer Unzuverlässigkeit der 1,5-AG-Messungen bei der Beurteilung der glykämischen Kontrolle führen. Daher sollten 1,5-AG-Assays bei Patienten unter Canagliflozin nicht zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle verwendet werden. Es kann ratsam sein, sich für genauere Informationen an den Hersteller des 1,5-AG-Assays zu wenden.
• -Harnglukosetest
• -Aufgrund des Wirkungsmechanismus fällt bei Patienten, die Invokana einnehmen, der Harnglukosetest positiv aus.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Invokana als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulärem Volumen, wie z.B. lageabhängiger Schwindel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Sicherheitsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») aufmerksam gemacht werden.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Invokana als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulärem Volumen, wie z.B. lageabhängiger Schwindel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Sicherheitsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») aufmerksam gemacht werden.
• -Die Sicherheit von Invokana wurde an 18'248 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in 14 doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3 und Phase-4 Studien untersucht. Diese beinhalteten 11'078 Patienten, die mit Invokana, und 7'170 Patienten, die mit einem Vergleichspräparat behandelt wurden. In zwei gezielten kardiovaskulären Studien wurden insgesamt 10'134 Patienten über eine mittlere Dauer von 149 Wochen behandelt (die mittlere Behandlungsdauer in der CANVAS betrug 223 Wochen und in der CANVAS-R 94 Wochen), und in 12 doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien der Phasen 3 und 4 wurden 8'114 Patienten behandelt und im Mittel 49 Wochen lang nachbeobachtet.
• +Die Sicherheit von Canagliflozin wurde an 22'645 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in 15 doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3 und Phase-4 Studien untersucht. Diese beinhalteten 13'278 Patienten, die mit Canagliflozin, und 9'367 Patienten, die mit einem Vergleichspräparat behandelt wurden. In zwei gezielten kardiovaskulären Studien wurden insgesamt 10'134 Patienten über eine mittlere Behandlungsdauer von 149 Wochen behandelt (in CANVAS 223 Wochen und in CANVAS-R 94 Wochen), und in 12 doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien der Phasen 3 und 4 wurden 8'114 Patienten über eine mittlere Behandlungsdauer von 49 Wochen behandelt. In einer Studie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse untersucht wurden, betrug die mittlere Dauer der Exposition von insgesamt 4'397 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung 115 Wochen.
• -a Die Sicherheitsdatenprofile aus den individuellen pivotalen Studien (einschliesslich Studien an Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion, älteren Patienten und Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko) stimmten im Allgemeinen mit den oben aufgelisteten unerwünschten Wirkungen überein.
• +a Die Sicherheitsdatenprofile aus den individuellen pivotalen Studien (einschliesslich Studien an Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion, älteren Patienten und Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem und renalem Risiko) stimmten im Allgemeinen mit den oben aufgelisteten unerwünschten Wirkungen überein.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden Fälle von diabetischer Ketoazidose bei Patienten beobachtet, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Invokana behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung untersucht wurden, betrug die Rate der Inzidenz adjudizierter Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) 2,1 (0,5%, 12/2'200) pro 1'000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Patienten, die mit Canagliflozin 100 mg behandelt wurden, und 0,3 (0,1%, 2/2'197) pro 1'000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Patienten, die ein Placebo erhielten; von den 14 Patienten mit DKA wiesen 8 (7 in der Canagliflozin 100 mg und 1 in der Placebogruppe) vor der Behandlung eine eGFR von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wie im integrierten CANVAS-Programm festgestellt wurde, das aus den beiden randomisierten placebokontrollierten Langzeitstudien CANVAS und CANVAS-R mit insgesamt 10'134 Patienten bestand, war die Anwendung von Invokana bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit einem ungefähr um das 2-Fache erhöhten Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen verbunden. Unter Invokana waren 2,4% der Patienten betroffen vs. 1,1% der Patienten unter Placebo; pro 100 Patientenjahre betrugen die entsprechenden Inzidenzraten 0,63 und 0,34 (Hazard Ratio HR=1,97 (95%-KI 1,41–2,75). Das Ungleichgewicht begann sich bereits in den ersten 26 Therapiewochen zu zeigen. Die Patienten in der CANVAS- und in der CANVAS-R-Studie wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Invokana oder dem Placebo war das Amputationsrisiko bei Patienten mit vorgängiger Amputation, peripherer Gefässkrankheit und Neuropathie in der Krankengeschichte zum Studienbeginn am höchsten. Das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen war nicht dosisabhängig. In anderen Studien mit Invokana bei Diabetes mellitus Typ 2, in die eine allgemeine Population von insgesamt 8'114 diabetischen Patienten aufgenommen worden war, wurde kein Unterschied bezüglich des Risikos einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zu den Kontrollgruppen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wie im integrierten CANVAS-Programm festgestellt wurde, das aus den beiden randomisierten placebokontrollierten Langzeitstudien CANVAS und CANVAS-R mit insgesamt 10'134 Patienten bestand, war die Anwendung von Invokana bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit einem ungefähr um das 2-Fache erhöhten Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen verbunden. Unter Invokana waren 2,4% der Patienten betroffen vs. 1,1% der Patienten unter Placebo; pro 100 Patientenjahre betrugen die entsprechenden Inzidenzraten 0,63 und 0,34 (Hazard Ratio HR=1,97 (95%-KI 1,41–2,75). Das Ungleichgewicht begann sich bereits in den ersten 26 Therapiewochen zu zeigen. Die Patienten in der CANVAS- und in der CANVAS-R-Studie wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Invokana oder dem Placebo war das Amputationsrisiko bei Patienten mit vorgängiger Amputation, peripherer Gefässkrankheit und Neuropathie in der Krankengeschichte zum Studienbeginn am höchsten. Das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen war nicht dosisabhängig. In der CREDENCE-Studie, einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei 4'397 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung untersucht wurden, wurde kein unterschiedliches Risiko für Amputationen an den unteren Gliedmassen im Zusammenhang mit der Anwendung von Canagliflozin 100 mg im Vergleich zum Placebo festgestellt (12 gegenüber 11 Ereignissen pro 1'000 Patientenjahre [HR: 1,11; 95%-KI 0,79, 1,56]) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In anderen Studien mit Invokana bei Diabetes mellitus Typ 2, in die eine allgemeine Population von insgesamt 8'114 diabetischen Patienten aufgenommen worden war, wurde kein Unterschied bezüglich des Risikos einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zu den Kontrollgruppen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der Analyse der gepoolten Daten der vier 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien betrug die Inzidenz aller unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% für Invokana 100 mg, 1,3% für Invokana 300 mg und 1,1% für Placebo. Die Inzidenzen in den zwei aktiv kontrollierten Studien unter Invokana ähnelten denjenigen der Vergleichssubstanzen.
• +In der Analyse der gepoolten Daten der vier 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien betrug die Inzidenz aller unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% für Invokana 100 mg, 1,3% für Invokana 300 mg und 1,1% für Placebo. Die Inzidenzen in den zwei aktiv kontrollierten Studien unter Invokana ähnelten denjenigen der Vergleichssubstanzen.
• +In der zugehörigen kardiovaskulären Studie und der grösseren gepoolten Analyse, wie auch in einer Studie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse untersucht wurden, waren Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen und schwerwiegenden, mit einem Volumenmangel assoziierten Nebenwirkungen unter Canagliflozin nicht erhöht.
• +
• -In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4327 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen 15,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Invokana 100 mg, bei Invokana 300 mg 17,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre sowie 10,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Placebogabe. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1,45 [1,10; 1,92]95%CI resp. HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,64 [1,25; 2,15] 95%CI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R) mit 5'807 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen bei Invokana-Gabe 11,4 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und unter Placebogabe 13,2 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre.
• +In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4327 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen 15,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Invokana 100 mg, bei Invokana 300 mg 17,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre sowie 10,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Placebogabe. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1,45 [1,10; 1,92] 95%CI resp. HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,64 [1,25; 2,15] 95%CI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In zwei weiteren Langzeitstudien und in Studien mit einer allgemeinen Diabetespopulation wurde kein Unterschied zwischen Canagliflozin und der Kontrollsubstanz im Hinblick auf das Frakturrisiko beobachtet.
• +In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R) mit 5'807 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen bei Invokana-Gabe 11,4 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und unter Placebogabe 13,2 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre.
• +In einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei 4'397 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung untersucht wurden, betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen sowohl bei Gabe von Canagliflozin 100 mg als auch in der Placebogruppe 12,1 Ereignisse pro 1'000 Patientennachbeobachtungsjahre.
• +
• -Invokana ist mit einem dosisabhängigen Anstieg des Serumkreatinins und einem begleitenden Abfall der geschätzten GFR verbunden (Tabelle 3). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) waren die mittleren Veränderungen ausgeprägter.
• -Tabelle 3: Veränderungen des Serum-Kreatinins und des eGFR-Werts in Zusammenhang mit Invokana in insgesamt vier placebokontrollierten Studien und einer Studie mit Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• +Aufgrund unzureichend eingestelltem Diabetes mellitus Typ 2 behandelte Patienten
• +Invokana ist mit einem dosisabhängigen Anstieg des Serumkreatinins und einem begleitenden Abfall der geschätzten GFR verbunden (Tabelle 4). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) waren die mittleren Veränderungen ausgeprägter.
• +Tabelle 4: Veränderungen des Serum-Kreatinins und des eGFR-Werts in Zusammenhang mit Invokana in insgesamt vier placebokontrollierten Studien und einer Studie mit Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• -In einer Studie mit Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und einer Baseline-eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 39 ml/min/1,73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als um 30% niedrigere eGFR verglichen mit dem Baseline-Wert) in der Placebogruppe 6,9%, unter Invokana 100 mg 18% und unter Invokana 300 mg 22,5%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 4,6% und unter Invokana 100 mg oder 300 mg jeweils 3,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.
• +In einer Studie mit Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und einer Baseline-eGFR von 30 bis
• +<50 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 39 ml/min/1,73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als um 30% niedrigere eGFR verglichen mit dem Baseline-Wert) in der Placebogruppe 6,9%, unter Invokana 100 mg 18% und unter Invokana 300 mg 22,5%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 4,6% und unter Invokana 100 mg oder 300 mg jeweils 3,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.
• +Aufgrund einer diabetischen Nierenerkrankung mit Albuminurie (ACR>300 mg/g) behandelte Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
• +In einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung untersucht wurden, waren die Inzidenzraten unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit Volumendepletion in der Subgruppe der Patienten mit einer eGFR vor der Behandlung von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2 [CrCl 45 bis <60 ml/min] ähnlich: 23 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre bei Canagliflozin 100 mg Gabe und 26 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre bei Placebo-Gabe. In derselben Studie war die Inzidenzrate bei Patienten mit einer eGFR vor der Behandlung von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 [CrCl 30 bis <45 ml/min] bei Gabe von Canagliflozin 100 mg (49 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre) höher als bei Placebo-Gabe (26 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre).
• +In der Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse untersucht wurden, wurde bei Gabe von Canagliflozin 100 mg im Vergleich zum Placebo kein Unterschied im Hinblick auf die Kaliumwerte im Serum, keine Erhöhung der unerwünschten Hyperkaliämie-Ereignisse und keine absoluten (>6,5 mEq/l) oder relativen (> obere Grenze des Normbereichs und >15% Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert) Erhöhungen des Serumkaliums beobachtet.
• +Im Allgemeinen wurde kein Ungleichgewicht zwischen den Behandlungsgruppen im Hinblick auf abnorme Phosphat-Werte beobachtet, und zwar insgesamt und in den einzelnen eGFR-Kategorien (45 bis <60 oder 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 [CrCl 45 bis <60 oder 30 bis <45 ml/min]).
• +Bei Patienten, die das Placebo erhielten, trat eine progressive Abnahme der eGFR auf, während bei Patienten, die mit Canagliflozin 100 mg behandelt wurden, zunächst eine Verringerung der mittleren eGFR auftrat, die sich danach allmählich abschwächte (bis zu 3,5 Jahre). Am Ende der Behandlung war die mittlere eGFR in der Placebogruppe um 1,6 ml/min/1,73 m2 geringer als in der Canagliflozin-100 mg-Gruppe.
• +
• -Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten für Serumkalium betrugen 0,5% unter Invokana 100 mg bzw. 1,0% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 0,6% unter Placebo. Episoden mit erhöhten Kaliumwerten im Serum (>5,4 mmol/l und 15% oberhalb des Ausgangswertes) wurden bei 4,4% der Patienten unter Invokana 100 mg, bei 7,0% der Patienten unter Invokana 300 mg und bei 4,8% der Patienten unter Placebo beobachtet. Im Allgemeinen waren die Erhöhungen leicht ausgeprägt (<6.5 mmol/l), vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Therapie.
• +Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten für Serumkalium betrugen 0,5% unter Invokana 100 mg bzw. 1,0% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 0,6% unter Placebo. Episoden mit erhöhten Kaliumwerten im Serum (>5,4 mmol/l und 15% oberhalb des Ausgangswertes) wurden bei 4,4% der Patienten unter Invokana 100 mg, bei 7,0% der Patienten unter Invokana 300 mg und bei 4,8% der Patienten unter Placebo beobachtet. Im Allgemeinen waren die Erhöhungen leicht ausgeprägt (<6,5 mmol/l), vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Therapie.
• -Zu Beginn der Behandlung mit Canagliflozin in Langzeitstudien zum kardiovaskulären Ergebnis kam es zu einem Abfall der eGFR. Dieser war nach Absetzen der Canagliflozin Behandlung reversibel. Bei fortgesetzter Canagliflozin-Behandlung stieg die eGFR im weiteren Studienverlauf (bis zu 6,5 Jahre) allmählich wieder an und erreichte einen mittleren eGFR-Wert von >70 ml/min/1.73m2 am Ende der Studie. Demgegenüber wurde bei Patienten der Placebo-Kontrolle eine progrediente Abnahme der eGFR beobachtet.
• -Ausserdem zeigte sich unter Canagliflozin-Behandlung ein geringeres Risiko des Fortschreitens zur Albuminurie, einem Marker für Nierenschädigung, als in der Placebo-Kontrolle (Hazard Ratio 0.73 [95% KI: 0.67, 0.79]).
• -
• +Zu Beginn der Behandlung mit Canagliflozin in Langzeitstudien zum kardiovaskulären Ergebnis kam es zu einem Abfall der eGFR. Dieser war nach Absetzen der Canagliflozin Behandlung reversibel. Bei fortgesetzter Canagliflozin-Behandlung stieg die eGFR im weiteren Studienverlauf (bis zu 6,5 Jahre) allmählich wieder an und erreichte einen mittleren eGFR-Wert von >70 ml/min/1,73 m2 am Ende der Studie. Demgegenüber wurde bei Patienten der Placebo-Kontrolle eine progrediente Abnahme der eGFR beobachtet.
• -Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entsprach grundsätzlich demjenigen jüngerer Patienten. Patienten im Alter von ≥75 Jahre wiesen jedoch eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (wie z.B. lageabhängiger Schwindel, arterielle Hypotonie, orthostatische Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 52,7 bzw. 60,8 bzw. 24,1 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bzw. Placebo. Eine Abnahme der eGFR wurde unter Invokana 100 mg um -3,41 ml/min/1.73 m2, unter Invokana 300 mg um -4,67 ml/min/1.73 m2 und unter Placebo um -4,15 ml/min/1.73 m2 festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entsprach grundsätzlich demjenigen jüngerer Patienten. Patienten im Alter von ≥75 Jahre wiesen jedoch eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (wie z.B. lageabhängiger Schwindel, arterielle Hypotonie, orthostatische Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 52,7 bzw. 60,8 bzw. 24,1 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bzw. Placebo. Eine Abnahme der eGFR wurde unter Invokana 100 mg um -3,41 ml/min/1,73 m2, unter Invokana 300 mg um -4,67 ml/min/1,73 m2 und unter Placebo um -4,15 ml/min/1,73 m2 festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Symptome und klinische Zeichen
• +Anzeichen und Symptome
• -ATC-Code: A10BK02
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, andere blutzuckersenkende Arzneimittel, ausschliesslich Insuline.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -
• +ATC-Code
• +A10BK02
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• +Canagliflozin erhöht die Zufuhr von Natrium in den distalen Tubulus durch Blockade der SGLT2-abhängigen Glukose- und Natrium-Reabsorption, wodurch das tubuloglomeruläre Feedback steigt; dies ist in präklinischen Diabetes-Modellen und klinischen Studien mit einer Verringerung des intraglomerulären Drucks sowie der Hyperfiltration und potenziell mit einer nierenprotektiven Wirkung assoziiert.
• +Pharmakodynamik
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +Klinische Wirksamkeit
• -Invokana wurde als Monotherapie, als duale Therapie mit Metformin, als duale Therapie mit Sulfonylharnstoff, als dreifache Therapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff, sowie als zusätzliche Therapie zu Insulin untersucht (Tabelle 4). Zusammenfassend führte die Behandlung mit Invokana im Vergleich zu Placebo zu klinisch und statistisch signifikanten (p<0,001) Ergebnissen bei der glykämischen Kontrolle, einschliesslich HbA1c, Anteil der Patienten mit einem HbA1c <7%, Veränderungen der Nüchternglukose (FPG) gegenüber dem Ausgangswert sowie postprandiale Glukosewerte (PPG) (nach 2 Stunden). Zusätzlich wurden relativ zu Placebo auch Abnahmen des Körpergewichts und des systolischen Blutdrucks beobachtet.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsresultate aus Placebo-kontrollierten klinischen Studiena
• +Invokana wurde als Monotherapie, als duale Therapie mit Metformin, als duale Therapie mit Sulfonylharnstoff, als dreifache Therapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff, sowie als zusätzliche Therapie zu Insulin untersucht (Tabelle 5). Zusammenfassend führte die Behandlung mit Invokana im Vergleich zu Placebo zu klinisch und statistisch signifikanten (p<0,001) Ergebnissen bei der glykämischen Kontrolle, einschliesslich HbA1c, Anteil der Patienten mit einem HbA1c <7%, Veränderungen der Nüchternglukose (FPG) gegenüber dem Ausgangswert sowie postprandiale Glukosewerte (PPG) (nach 2 Stunden). Zusätzlich wurden relativ zu Placebo auch Abnahmen des Körpergewichts und des systolischen Blutdrucks beobachtet.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsresultate aus Placebo-kontrollierten klinischen Studiena
• -Canagliflozin wurde als Add-on bei Patienten, die unter vorheriger Behandlung mit Metformin und Sitagliptin keine adäquate glykämische Kontrolle erzielten, untersucht und dabei gemäss Titrationsplan (Anfangsdosis 100 mg; Erhöhung auf 300 mg nach 6 Wochen bei Patienten mit unzureichender glyämischer Kontrolle, angemessener eGFR und guter Vertäglichkeit für 100 mg Canagliflozin) dosiert.
• -Bei diesen Patienten verbesserte sich die glykämische Kontrolle (siehe Tabelle 5) nach Gabe von Canagliflozin im Vergleich zu Placebo. Zusätzlich reduzierte Canagliflozin gegenüber Placebo das Körpergewicht und den systolischen Blutdruck.
• -Tabelle 5: Ergebnisse aus der 26-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin*
• +Canagliflozin wurde als Add-on bei Patienten, die unter vorheriger Behandlung mit Metformin und Sitagliptin keine adäquate glykämische Kontrolle erzielten, untersucht und dabei gemäss Titrationsplan (Anfangsdosis 100 mg; Erhöhung auf 300 mg nach 6 Wochen bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle, angemessener eGFR und guter Verträglichkeit für 100 mg Canagliflozin) dosiert.
• +Bei diesen Patienten verbesserte sich die glykämische Kontrolle (siehe Tabelle 6) nach Gabe von Canagliflozin im Vergleich zu Placebo. Zusätzlich reduzierte Canagliflozin gegenüber Placebo das Körpergewicht und den systolischen Blutdruck.
• +Tabelle 6: Ergebnisse aus der 26-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin*
• -Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -0.01 -0,91
• +Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -0,01 -0,91
• -Invokana wurde als duale Therapie (zusammen mit Metformin) mit Glimepirid sowie als dreifache Therapie (zusammen mit Metformin und Sulfonylharnstoff) mit Sitagliptin verglichen (Tabelle 6).
• -Tabelle 6: Wirksamkeitsresultate aus den aktiv-kontrollierten Studiena
• +Invokana wurde als duale Therapie (zusammen mit Metformin) mit Glimepirid sowie als dreifache Therapie (zusammen mit Metformin und Sulfonylharnstoff) mit Sitagliptin verglichen (Tabelle 7).
• +Tabelle 7: Wirksamkeitsresultate aus den aktiv-kontrollierten Studiena
• + 
• +
• - Invokana 300 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=377) Sitagliptin 100 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=378)
• + Invokana 300 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=377) Sitagliptin 100 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=378)
• -Die Kombination von Canagliflozin und Meformin wurde bei nicht vorbehandelten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, welche mit Ernährungsmassnahmen und Bewegung allein keine adäquate glykämische Kontrolle erzielen konnten. Die initiale Kombinationstherapie (Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg mit Metformin XR) war der jeweiligen Monotherapien mit Canagliflozin (100 mg oder 300 mg) und der Metformin-Monotherapie hinsichtlich der Verbesserung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Ergebnisse aus der 26-wöchigen aktiv-kontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin als Initialtherapie*
• +Die Kombination von Canagliflozin und Metformin wurde bei nicht vorbehandelten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, welche mit Ernährungsmassnahmen und Bewegung allein keine adäquate glykämische Kontrolle erzielen konnten. Die initiale Kombinationstherapie (Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg mit Metformin XR) war der jeweiligen Monotherapien mit Canagliflozin (100 mg oder 300 mg) und der Metformin-Monotherapie hinsichtlich der Verbesserung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 8).
• +Tabelle 8: Ergebnisse aus der 26-wöchigen aktiv-kontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin als Initialtherapie*
• -Unterschied zu Metformin XR (angepasster Mittelwert) (95% KI) † -0,06‡ (-0.26, 0.13) -0,11‡ (-0,31, 0,08) -0,46‡ (-0,66, -0,27) -0,48‡ (-0,67, -0,28)
• +Unterschied zu Metformin XR (angepasster Mittelwert) (95% KI) † -0,06‡ (-0,26, 0,13) -0,11‡ (-0,31, 0,08) -0,46‡ (-0,66, -0,27) -0,48‡ (-0,67, -0,28)
• -In drei Studien an spezifischen Populationen (ältere Patienten, Patienten mit eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m2 und Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung oder einem erhöhten Risiko für eine solche) wurde Invokana der aktuellen Diabetesbehandlung der Patienten (Diät, Monotherapie, Kombinationstherapie) hinzugefügt.
• +In drei Studien an spezifischen Populationen (ältere Patienten, Patienten mit eGFR von 30 bis
• +<50 ml/min/1,73 m2 und Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung oder einem erhöhten Risiko für eine solche) wurde Invokana der aktuellen Diabetesbehandlung der Patienten (Diät, Monotherapie, Kombinationstherapie) hinzugefügt.
• -In einer gepoolten Analyse der Daten von Patienten (n=721) mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 bewirkte Canagliflozin verglichen mit dem Placebo eine Reduzierung des HbA1c um -0,47% unter Canagliflozin 100 mg. Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 zeigten unter Canagliflozin 100 mg eine mittlere Abnahme des Körpergewichts um -1,8% verglichen mit Placebo.
• +In einer gepoolten Analyse der Daten von Patienten (n=721) mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 bewirkte Canagliflozin verglichen mit dem Placebo eine Reduzierung des HbA1c um -0,47% unter Canagliflozin 100 mg. Patienten mit einer AusgangseGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 zeigten unter Canagliflozin 100 mg eine mittlere Abnahme des Körpergewichts um -1,8% verglichen mit Placebo.
• -Kardiovaskuläre Ergebnisse
• +Kardiovaskuläre Ergebnisse im CANVAS-Programm
• -Tabelle 8: Effekt der Behandlung für den primären kombinierten Endpunkt und seinen Komponenten.
• +Tabelle 9: Effekt der Behandlung für den primären kombinierten Endpunkt und seinen Komponenten
• -Kombination aus Tod infolge eines kardiovaskulären Ereignisses, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, oder nicht-tödlicher Schlaganfall (Dauer des Zeitraums bis zum ersten Auftreten; Intent-to-Treat-Analysegruppe)1 31.48 26.93 0.86 (0.75-0.97)
• -Tod infolge eines kardiovaskulären Ereignisses 12.84 11.60 0.87 (0.72-1.06)
• -nicht-tödlicher Myokardinfarkt 11.61 9.74 0.85 (0.69-1.05)
• -nicht-tödlicher Schlaganfall 8.39 7.12 0.90 (0.71-1.15)
• +Kombination aus Tod infolge eines kardiovaskulären Ereignisses, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, oder nicht-tödlicher Schlaganfall (Dauer des Zeitraums bis zum ersten Auftreten; Intent-to-Treat-Analysegruppe)1 31,48 26,93 0,86 (0,75-0,97)
• +Tod infolge eines kardiovaskulären Ereignisses 12,84 11,60 0,87 (0,72-1,06)
• +nicht-tödlicher Myokardinfarkt 11,61 9,74 0,85 (0,69-1,05)
• +nicht-tödlicher Schlaganfall 8,39 7,12 0,90 (0,71-1,15)
• -1 P Wert für die Überlegenheit (zweiseitig) = 0.0158
• +1 P Wert für die Überlegenheit (zweiseitig) = 0,0158
• +Renale Endpunkte im CANVAS Programm
• +Im CANVAS-Programm lag die HR für die Zeit bis zur ersten bestätigten Nephropathie (Verdoppelung des Serum-Kreatinins, Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie, Nierentod) bei 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) für Canagliflozin (1,5 Ereignisse pro 1000 Patientenjahre) im Vergleich zu Placebo (2,8 Ereignisse pro 1000 Patientenjahre). Zusätzlich reduzierte Canagliflozin das Fortschreiten der Albuminurie bei Patienten mit einer Normo- oder Mikroalbuminurie vor Behandlungsbeginn um 25,8% gegenüber 29,2% unter Placebo (HR: 0,73; 95% KI: 0,67, 0,79). Obwohl die Behandlung mit ACEi und/oder ARB im CANVAS-Programm kein Einschlusskriterium darstellte, nahmen 80% der Teilnehmer zum Zeitpunkt der Randomisierung einen ACEi und/oder ARB ein.
• +Nierenbezogene Therapieergebnisse in der CREDENCE-Studie
• +Die Wirkung von Canagliflozin 100 mg auf die renalen Ereignisse bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung (DKD) mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 30 bis <90 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl von 30 bis <90 ml/min und Albuminurie (>300 bis 5'000 mg/g Kreatinin) wurde in der Studie «Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation Trial» (CREDENCE) bewertet. Dabei handelte es sich um eine multizentrische, internationale, randomisierte (1:1), doppelblinde, ereignisgesteuerte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie. Insgesamt 4'401 Probanden wurden randomisiert, um den ITT (Intent-To-Treat) Analysedatensatz zu bilden, welcher für die wichtigsten Wirksamkeitsanalysen verwendet wurde, während 4'397 behandelte Probanden für die Bewertung der Sicherheit zur Verfügung standen. In der CREDENCE-Studie wurde das Risiko des Auftretens einer DKD (definiert als zusammengesetzter Endpunkt aus terminaler Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serumkreatinins und Tod durch renale oder kardiovaskuläre Ursachen) bei Gabe von Canagliflozin 100 mg bzw. eines Placebos vor dem Hintergrund einer Standardbehandlung gegen DKD (einschliesslich Angiotensinkonversionsenzym-Hemmer [ACE-Hemmer] und Angiotensin-Rezeptorblocker [ARB]) untersucht und verglichen.
• +In der CREDENCE-Studie wurden die Probanden entweder mit Canagliflozin 100 mg oder Placebo, stratifiziert nach der Screening-eGFR (30 bis <45, 45 bis <60, 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) oder der CrCl (30 bis <45, 45<60, 60<90 ml/min) bis zum Beginn einer Dialyse oder bis zur Nierentransplantation behandelt.
• +Insgesamt wurden 4'397 Probanden behandelt, die mittlere Expositionsdauer betrug 115 Wochen. Der Vitalstatus wurde während der Studie von 99,9% der Probanden erhoben. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre, 66% waren Männer.
• +Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,3%, der mediane Ausgangswert des Albumin-Kreatinin-Quotienten im Urin lag bei 927 mg/g. Die zu Studienbeginn am häufigsten verwendeten antihyperglykämischen Wirkstoffe waren Insulin (65,5%), Biguanid-Derivate (57,8%) und Sulfonylharnstoffe (28,8%). Beinahe alle Probanden (99,9%) erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung ACE-Hemmer oder ARB. Rund 92% der Probanden erhielten zu Studienbeginn eine kardiovaskuläre Therapie (abgesehen von ACE-Hemmern und ARB), etwa 60% wurden mit einem antithrombotischen Wirkstoff (einschliesslich Acetylsalicylsäure) und 69% mit Statinen behandelt.
• +Zu Studienbeginn betrug die mittlere eGFR 56,2 ml/min/1,73 m2 (rund 60% der Studienpopulation hatten eine eGFR von <60 ml/min/1,73 m2 ). Die Probanden litten durchschnittlich seit rund 16 Jahren an Diabetes. Der Anteil der Probanden mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Vergangenheit betrug 50,4%; bei 14,8% war in der Vergangenheit Herzinsuffizienz aufgetreten. Zusätzlich zur diabetischen Nierenerkrankung wiesen etwa 64% der Population mindestens eine weitere mikrovaskuläre Komplikation auf.
• +HRs und zugehörige 95%-KI für den primären und die sekundären Endpunkte wurden mittels eines stratifizierten Proportional-Hazards-Regressionsmodell nach Cox geschätzt (mit der Therapie als der erklärenden Variable und stratifiziert nach der Screening-eGFR [30 bis <45, 45 bis <60, 60 bis <90 ml/min/1,73 m2] oder CrCl [30 bis <45, 45 bis <60, 60 bis <90 ml/min].
• +Der zusammengesetzte primäre Endpunkt der CREDENCE-Studie bestand aus dem Zeitraum bis zum/zur a) ersten Auftreten einer terminalen Niereninsuffizienz (ESKD; definiert durch einen Abfall der eGFR unter 15 ml/min/1,73 m2 bzw. der CrCl unter 15 ml/min) oder Beginn einer chronischen Dialyse oder einer Nierentransplantation, b) Verdopplung des Serumkreatinins, c) Tod durch renale Ursachen, oder d) Tod durch kardiovaskuläre Ursachen.
• +Canagliflozin 100 mg verringerte das Risiko des ersten Auftretens des zusammengesetzten primären Endpunkts (ESKD, Verdopplung des Serumkreatinins und Tod durch renale oder kardiovaskuläre Ursachen) signifikant [p <0,0001; HR: 0,70; 95%-KI: 0,59, 0,82] (siehe Abbildung 1). Der Behandlungseffekt war in allen Subgruppen vergleichbar, darunter in den drei aufgrund der eGFR definierten Subgruppen und bei Probanden mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese oder ohne diese.
• +Basierend auf dem Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum ersten Auftreten des primären zusammengesetzten Endpunkts war die Wirkung auf die Behandlung von 100 mg Canagliflozin ab Woche 52 erkennbar und blieb bis zum Ende der Studie erhalten.
• +Die Effekte von Canagliflozin 100 mg auf sekundäre Endpunkte sind in Abbildung 1 zusammengefasst.
• +Abbildung 1: Behandlungseffekt im Hinblick auf die zusammengesetzten primären und sekundären Endpunkte und ihre Bestandteile
• +(image)
• +Wie in Abbildung 2 dargestellt, sank die eGFR bei placebobehandelten Patienten allmählich auf progressive und lineare Weise; in der Canagliflozin-Gruppe dagegen war eine abrupte Verringerung in Woche 3 zu beobachten, die sich danach mit der Zeit abschwächte; die nach der Methode der kleinsten Quadrate errechnete mittlere Verringerung der eGFR war nach Woche 52 in der Canagliflozin-Gruppe geringer als in der Placebogruppe, der Behandlungseffekt blieb bis zum Behandlungsende erhalten.
• +Abbildung 2: Nach der Methode der kleinsten Quadrate berechnete mittlere Veränderung des eGFR-Ausgangswerts im zeitlichen Verlauf (Analyseset der weiterhin behandelten Patienten)
• +(image)
• +In der CREDENCE-Studie war die Inzidenzrate nierenbezogener unerwünschter Ereignisse in der Canagliflozin-100-mg-Gruppe geringer als in der Placebogruppe (57 pro 1'000 Patientenjahre in der Canagliflozin- bzw. 79 pro 1'000 Patientenjahre in der Placebogruppe).
• -Das mittlere Verteilungsvolumen von Canagliflozin im Steady State nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei gesunden Probanden betrug 83.5 L, was auf eine extensive Gewebeverteilung hinweist. Canagliflozin wird extensiv an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Proteinbindung ist unabhängig von den Plasmakonzentrationen von Canagliflozin. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht relevant verändert. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war schwach ausgeprägt.
• +Das mittlere Verteilungsvolumen von Canagliflozin im Steady State nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei gesunden Probanden betrug 83,5 L, was auf eine extensive Gewebeverteilung hinweist. Canagliflozin wird extensiv an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Proteinbindung ist unabhängig von den Plasmakonzentrationen von Canagliflozin. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht relevant verändert. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war schwach ausgeprägt.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Canagliflozin betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC∞ von Canagliflozin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu den Werten bei Probanden mit normaler Leberfunktion 107% bzw. 110% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 96% bzw. 111%.
• +Diese Unterschiede werden als klinisch nicht bedeutsam beurteilt. Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung nötig. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bezüglich der Anwendung bei Patienten mit Child-Pugh Klasse C (schwer eingeschränkte Leberfunktion) vor, und aus diesem Grund wird Invokana für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Canagliflozin betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC∞ von Canagliflozin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu den Werten bei Probanden mit normaler Leberfunktion 107% bzw. 110% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 96% bzw. 111%.
• -Diese Unterschiede werden als klinisch nicht bedeutsam beurteilt. Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung nötig. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bezüglich der Anwendung bei Patienten mit Child-Pugh Klasse C (schwer eingeschränkte Leberfunktion) vor, und aus diesem Grund wird Invokana für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Ältere Patienten
• -Präklinische Daten ergaben keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität von wiederholten Dosen, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität. In Studien zur Entwicklungstoxizität konnten minimale Störungen in der Entwicklung der Nieren und der Reifung der Foeten (Knochenbildung) nicht ausgeschlossen werden. Eine Studie bei juvenilen Ratten, an welche Canagliflozin von Tag 21 postnatal bis Tag 90 verabreicht wurde, ergab keine erhöhte Empfindlichkeit im Vergleich zu den Wirkungen, die bei adulten Ratten beobachtet wurden.
• -Karzinogenität und Mutagenität
• +Präklinische Daten ergaben keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität von wiederholten Dosen, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität. In Studien zur Entwicklungstoxizität konnten minimale Störungen in der Entwicklung der Nieren und der Reifung der Föten (Knochenbildung) nicht ausgeschlossen werden. Eine Studie bei juvenilen Ratten, an welche Canagliflozin von Tag 21 postnatal bis Tag 90 verabreicht wurde, ergab keine erhöhte Empfindlichkeit im Vergleich zu den Wirkungen, die bei adulten Ratten beobachtet wurden.
• +Karzinogenität
• +Mutagenität
• -Reproduktionstoxikologie
• -In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie führte Canagliflozin, welches von Tag 6 der Gestation bis Tag 20 der Laktation an weibliche Ratten verabreicht wurde, in maternal toxischen Dosen >30 mg/kg/Tag (entsprechend dem ≥5.9-Fachen der menschlichen Exposition gegenüber Canagliflozin unter der maximalen empfohlenen Humandosis [MRHD]) zu vermindertem Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Nachkommen. Die maternale Toxizität war auf verminderte Körpergewichtszunahme beschränkt.
• +Reproduktionstoxizität
• +In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie führte Canagliflozin, welches von Tag 6 der Gestation bis Tag 20 der Laktation an weibliche Ratten verabreicht wurde, in maternal toxischen Dosen >30 mg/kg/Tag (entsprechend dem ≥5,9-Fachen der menschlichen Exposition gegenüber Canagliflozin unter der maximalen empfohlenen Humandosis [MRHD]) zu vermindertem Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Nachkommen. Die maternale Toxizität war auf verminderte Körpergewichtszunahme beschränkt.
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +Interferenzen des Arzneimittels mit Laboruntersuchungen
• +1,5-AG-Assay
• +Die Steigerung der Glukoseausscheidung im Urin durch Canagliflozin kann die renale 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG) Rückresorption vermindern und zu einer Unzuverlässigkeit der 1,5-AG-Messungen bei der Beurteilung der glykämischen Kontrolle führen. Daher sollten 1,5-AG-Assays bei Patienten unter Canagliflozin nicht zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle verwendet werden. Es kann ratsam sein, sich für genauere Informationen an den Hersteller des 1,5-AG-Assays zu wenden.
• +Harnglukosetest
• +Aufgrund des Wirkungsmechanismus fällt bei Patienten, die Invokana einnehmen, der Harnglukosetest positiv aus.
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Bei 15-30°C lagern.
• +In der Originalverpackung aufbewahren.
• +
• -In der Originalverpackung bei 15-30 °C lagern.
• -Oktober 2019.
• +Juni 2020.